乙肝抗病毒治療進展

1、乙肝抗病毒治療進展乙肝抗病毒治療進展慢性乙肝需要長期治療，治療目標是長期抑慢性乙肝需要長期治療，治療目標是長期抑制病毒復制，阻止疾病進展制病毒復制，阻止疾病進展l首要目標：清除或永久性抑制乙肝病毒首要目標：清除或永久性抑制乙肝病毒l近期臨床治療目的近期臨床治療目的l終止或減少肝臟的壞死炎癥。減輕肝臟的炎終止或減少肝臟的壞死炎癥。減輕肝臟的炎癥，預防肝臟纖維化和癥，預防肝臟纖維化和/或肝臟失代償的發(fā)生或肝臟失代償的發(fā)生，能持續(xù)保持，能持續(xù)保持 陰性和的正常陰性和的正常l遠期臨床治療目的遠期臨床治療目的l避免的活動及導致的肝臟失代償，以及預防避免的活動及導致的肝臟失代償，以及預防肝硬化和肝硬化和/

2、或肝細胞肝癌或肝細胞肝癌()的發(fā)生，最終延長生的發(fā)生，最終延長生存期。存期。 參考文獻：慢性乙肝處理亞太共識：更新 (2003) 18,239245 慢性乙型肝炎治療的展望慢性乙型肝炎治療的展望1. 核苷類似物核苷類似物- 拉米夫定拉米夫定- 阿德福韋阿德福韋- (, ) - 恩替卡韋恩替卡韋- ()- ()- 582563 ( )2. 病毒包裝抑制劑病毒包裝抑制劑- 61; 130 (作用于包裹過程作用于包裹過程 )- 41- 4109 (加速核心蛋白降解加速核心蛋白降解)3. 基因治療基因治療 -小分子干擾小分子干擾()- 反義寡核苷酸反義寡核苷酸l干擾素干擾素 - 常規(guī)干擾素常規(guī)干擾素

3、- 復合干擾素復合干擾素l - 聚乙二醇干擾聚乙二醇干擾素素A. 直接抗病毒藥物直接抗病毒藥物B. 抗病毒抗病毒/免疫調節(jié)劑免疫調節(jié)劑C.免疫調節(jié)劑免疫調節(jié)劑1. 非特異性免疫治療非特異性免疫治療- 白介素白介素-12、 白介素白介素-18- 胸腺肽胸腺肽2. 特異性免疫治療特異性免疫治療- 抗抗體抗抗體- 蛋白疫苗蛋白疫苗 (表面抗原、核心抗表面抗原、核心抗原原)- 疫苗疫苗- T細胞體外擴增細胞體外擴增- 樹突狀細胞免疫治療樹突狀細胞免疫治療NNNNOPOON H2OOOOOl單磷酸腺苷的核苷酸類似物單磷酸腺苷的核苷酸類似物l 鏈合成的終止物鏈合成的終止物l有效抑制野生株和拉米夫定耐藥株有

4、效抑制野生株和拉米夫定耐藥株l10，一天一次，一天一次l48周安全性與安慰劑相似周安全性與安慰劑相似l持續(xù)抑制持續(xù)抑制 ，耐藥發(fā)生的閾值高，耐藥發(fā)生的閾值高阿德福韋治療 (-)慢性乙肝96周對病毒學，生化學及組織學的改善研究設計研究設計* 10 a 2:1 48* 10 48 0 48 96 10 * (n = 62) 10 (n = 60) (n = 62) 10 (n = 80) (n = 40) () 10 (n = 125) 3 *97% 92% 10 * = 1000 平均血清平均血清 PLB - ADV ADV - ADVADV - PLB345678 0 12 24 36 48

5、60 72 84 96WeeksLog 10 copies/mLLLQ*248040608010012001224364860728496 () - - - 平均血清平均血清 () 1 = 43 , = 34 14 8保持保持 正常的病人比例正常的病人比例01020304050607080901000 4 8 1224364860728496 (%)80%76%32%PLB - ADV ADV - ADVADV - PLB1 = 43 , = 34 病人病人96周時肝活檢周時肝活檢 評分從基線變化情況評分從基線變化情況 n = 20n = 19n = 9-5-4-3-2-10+1+20%n =

6、 20n = 19n = 9 - - - 489696964848惡化惡化改善改善 - - - 489696964848 40 2002040608035%74%38%30%63%50%改善改善惡化惡化n = 19n = 19n = 20n = 20n = 8n = 8 (%)40%25%0%0%0%13%48 / 96周時肝纖維化評估情況周時肝纖維化評估情況 , 48 96 升高 10 x 10 x 13% 5% 35% 10 x : 膽紅素 2.5 或 5 0% 3 1 高于基線值 白蛋白 3 2 0% 0% 延長 1.5 秒 2 0% 0% a b - 60 - 79 - 40耐藥評估耐

7、藥評估l0，48，96周時進行周時進行 聚合酶序列分析聚合酶序列分析l發(fā)現發(fā)現236T位點變異位點變異l48周發(fā)生率周發(fā)生率0%l96周時發(fā)生率周時發(fā)生率2.5%1l236T變異株對阿德福韋敏感性下降變異株對阿德福韋敏感性下降l但無論體內但無論體內/體外試驗均顯示對仍具敏感性體外試驗均顯示對仍具敏感性1 (2003) # 1141結論結論 l96周阿德福韋的治療使周阿德福韋的治療使 與與 持續(xù)降低持續(xù)降低 l組織學改善組織學改善 l中斷阿德福韋的治療出現中斷阿德福韋的治療出現l 和和 抑制的喪失抑制的喪失 l組織學改善出現反復組織學改善出現反復 l48周安全性與安慰劑相似周安全性與安慰劑相似

8、l 96周安全性與周安全性與48周時相似周時相似l阿德福韋耐藥現象出現的晚且發(fā)生率低阿德福韋耐藥現象出現的晚且發(fā)生率低l a 2004 10 10 9679 14467 : -3.47-3.63% 71%79% ()-59-54 % 73%(47/64)69%(43/62)236181V 3.0%5.9% 435研究目的l評價阿德福韋在肝移植前或后的病人中的療效及評價阿德福韋在肝移植前或后的病人中的療效及安全性安全性l評價阿德福韋對于肝移植前已經出現拉米夫定耐評價阿德福韋對于肝移植前已經出現拉米夫定耐藥病人的療效藥病人的療效 . , 435 l開放，多中心，國際臨床研究開放，多中心，國際臨床研

9、究l需要進行肝移植的病人或肝移植后的病人（均需要進行肝移植的病人或肝移植后的病人（均為拉米夫定治療失?。槔追蚨ㄖ委熓。﹍ 6 10 l 1.2 x l在原有用藥基礎上加用在原有用藥基礎上加用 10 /天天l根據醫(yī)生判斷繼續(xù)使用拉米夫定和根據醫(yī)生判斷繼續(xù)使用拉米夫定和 435研究終點 較基線的變化較基線的變化 (%)病人無法檢測出病人無法檢測出 ( ULN 66% 30%Serum Albumin ULN 53% 16% 435 的平均變化 0 4 8 12 24 36 48 n = 169 161 156 149 116 88 57 n = 103 98 91 84 52 28 1310

10、 0- 1- 2- 3- 4- 4.3 10 - 4.1 10 - 5 48 (p 0.001 ) 43548周時其他研究終點* ( 400 1,000 ) 24 移植前病人回顧性調查結果移植前病人回顧性調查結果 () 435 開始使用阿德福韋治療后病人接受肝移植了嗎?病人的病情是否得到改善從而允許接受移植?從等待移植的名單上去除? 100*43 (43%)57 (57%) 病人在接受阿德福韋治療后接受肝移植了嗎病人在接受阿德福韋治療后接受肝移植了嗎?* 102 128 ; 2 病人使用阿德福韋后病情是否改善病人使用阿德福韋后病情是否改善并允許接受移植手術并允許接受移植手術 43* 3 6 4

11、 *37 (86%)6 (14%)阿德福韋改善病情是否可以使病人從等待移阿德福韋改善病情是否可以使病人從等待移植的名單上去除植的名單上去除?沒有接受沒有接受 57 *21 (37%) *36 (63%)* 仍然在等待移植名單上的病人狀況仍然在等待移植名單上的病人狀況 Patientsn=36(%)Improved1233%Stabilized617%No improvement514%Death11*30%Other 26%* 24 l應用應用 48周無論對于移植前還是移植后病人都有很好周無論對于移植前還是移植后病人都有很好的抗病毒療效及臨床益處的抗病毒療效及臨床益處l等待移植的病人獲得明顯的

12、臨床益處等待移植的病人獲得明顯的臨床益處 l病情改善允許接受病情改善允許接受l病情改善從肝移植名單上去除病情改善從肝移植名單上去除l仍在等待移植的病人病情改善仍在等待移植的病人病情改善l明顯提高生存率明顯提高生存率接受肝移植的拉米夫定耐藥病人使用接受肝移植的拉米夫定耐藥病人使用阿德福韋阿德福韋96周后耐藥情況分析周后耐藥情況分析阿德福韋耐藥情況阿德福韋耐藥情況l阿德福韋耐藥通常出現的晚且發(fā)生率低阿德福韋耐藥通常出現的晚且發(fā)生率低l沒有接受移植的病人耐藥發(fā)生率：沒有接受移植的病人耐藥發(fā)生率：l0% （48周）周） 1.6% （96周）周）l主要是主要是236T變異變異l無論體內體外實驗均顯示變異

13、病毒對拉米夫定敏感無論體內體外實驗均顯示變異病毒對拉米夫定敏感l(wèi)不知阿德福韋對已經發(fā)生拉米夫定變異并同時接受不知阿德福韋對已經發(fā)生拉米夫定變異并同時接受免疫抑制劑的病人療效及耐藥狀況？免疫抑制劑的病人療效及耐藥狀況？ . 2003; . 2003研究設計研究設計l 98-435l開放研究開放研究, 10 /天用于拉米夫定治療失敗并進天用于拉米夫定治療失敗并進行肝移植的慢性乙肝病人行肝移植的慢性乙肝病人l98% 的病人基線時有的病人基線時有 變異變異l大部分病人繼續(xù)拉米夫定治療大部分病人繼續(xù)拉米夫定治療l48周時沒有發(fā)現阿德福韋耐藥周時沒有發(fā)現阿德福韋耐藥1l共有共有114名病人隨訪至名病人隨訪

14、至96周周1. . , 2002 * 隨訪96周的病人 n = 11496周時 ( 1000 ) 檢測到 n = 34 96周時 100Week 96rtN236T0.60 (4.4)0.089BBaselinertL180M+rtM204V0.11100Week 96rtN236T0.43 (3.9)0.042 Less susceptible than wild-typel236T 4 l a 7 1 1. . 2003 l236T 1. . , 2001, 107:449IC50 (M)Serum SamplesMutationEntecavirEmtricitabineBaseline

15、 (Pt A)rtL180M+rtM204V0.0076100Week 96 (Pt A)rtN236T0.00028 0.1Lab strain1Wild-type0.00040.24肝移植病人應用阿德福韋長期治療耐藥發(fā)生率低236T 變異率1.8% (2/114) 伴隨 及反跳236T變異株仍對拉米夫定及恩替卡韋敏感對于發(fā)生236T 變異的病人重新使用拉米夫定可以再次抑制 慢乙肝病人的聯合治療慢乙肝病人的聯合治療l核苷酸類似物核苷酸類似物+細胞因子細胞因子 l拉米夫定拉米夫定+干擾素干擾素l拉米夫定拉米夫定+白介素白介素-12 l核苷酸類似物的聯合治療核苷酸類似物的聯合治療l拉米夫定拉米夫

16、定+阿德福韋阿德福韋l ()+拉米夫定拉米夫定(75)+ (76)p 血清轉換血清轉換19%35%0.05持續(xù)持續(xù) 與與 應答應答14330.011改善改善 27460.021變異發(fā)生率變異發(fā)生率1613拉米夫定拉米夫定+ 普通普通 的治療效果的治療效果 , J 2001; 35: 406-4112b + , ., 2003 血清轉換血清轉換 . ( 2000) . (J 2001) . ( 2003) . ( 2003) . ( 2004)2a + , On-treatmentFollow-up (10 ) . 2003; 38 (1): 724A . 2000; 32 (4), . 868

17、 120.11101000456781216LamLam+IL-12/200Lam+IL-12/50010 慢乙肝的聯合治療慢乙肝的聯合治療l核苷酸類似物核苷酸類似物+細胞因子細胞因子 l拉米夫定拉米夫定+干擾素干擾素l拉米夫定拉米夫定+白介素白介素-12 l目前結果目前結果l抗病毒效果有所提高抗病毒效果有所提高l不能持續(xù)控制病毒的復制不能持續(xù)控制病毒的復制慢乙肝病人的聯合治療慢乙肝病人的聯合治療l核苷酸類似物核苷酸類似物+細胞因子細胞因子 l拉米夫定拉米夫定+干擾素干擾素l拉米夫定拉米夫定+白介素白介素-12 l核苷酸類似物的聯合治療核苷酸類似物的聯合治療l拉米夫定拉米夫定+阿德福韋阿德福韋

18、l ()+拉米夫定拉米夫定平均平均 10() 01234567891004812 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52Time (Weeks)Median HBV DNA (Log10 copies/ml)Lamivudine + PlaceboLamivudine + AdefovirdipivoxilJ . 2003 24 : + , % 32%32%35%29%23%41%16%6.21 p=0.01 vs. LAM6.08*p=0.05 vs. LAM4.67-19LAMTreatment6.156.21-6.11-6.0810 20212222nLdT600+ LAMLdT 400+ LAMLdT600LdT400-*-4.67-Lai CL et al. Hepatol 2002; 36 (4), Abstr. 504: 301A + :平均平均 02468100481216202428323640444852Time