膿毒癥的免疫調(diào)理治療：主要針對CARS

1、膿毒癥的免疫調(diào)整治療- -主要應(yīng)針對主要應(yīng)針對CARSCARS上海長征醫(yī)院急救科上海長征醫(yī)院急救科 瞿金龍瞿金龍膿毒癥 2121世紀(jì)對人類健康和經(jīng)濟(jì)發(fā)展的重大挑戰(zhàn)全球性的威脅和挑戰(zhàn)：全球性的威脅和挑戰(zhàn)：全球總病例數(shù)約全球總病例數(shù)約18001800萬萬/ /年，相當(dāng)于丹麥、芬蘭、年，相當(dāng)于丹麥、芬蘭、愛爾蘭和挪威人口的總和；美國患病人數(shù)為愛爾蘭和挪威人口的總和；美國患病人數(shù)為7575萬萬/ /年；歐洲為年；歐洲為13.513.5萬萬/ /年。年。 全世界死亡人數(shù)超過全世界死亡人數(shù)超過1.41.4萬萬/ /天；美國天；美國21.521.5萬萬/ /年，并成為美國非心臟年，并成為美國非心臟 ICU

2、ICU 死亡的主因。尚有相當(dāng)?shù)乃劳霾±龥]有計算在內(nèi)，而歸咎于原發(fā)病。死亡的主因。尚有相當(dāng)?shù)乃劳霾±龥]有計算在內(nèi)，而歸咎于原發(fā)病。在美國平均治療費用約在美國平均治療費用約$2.2$2.2萬萬/ /例，年耗資近例，年耗資近$200$200億；歐洲年耗資近億；歐洲年耗資近$100$100億；截至億；截至19951995年，總研發(fā)費用已經(jīng)超過年，總研發(fā)費用已經(jīng)超過$10$10億。億。發(fā)病人數(shù)正以年發(fā)病人數(shù)正以年1.5%81.5%8的比例增長；過去的比例增長；過去1010年間，增加病例年間，增加病例139%139%，且，且有繼續(xù)增加的趨勢。有繼續(xù)增加的趨勢。Martin GS, Crit Care Me

3、d. 2006; 34:1521. Angus,D.C.et al. Crit Care Med.2001;29(7): 1303-1310.Journal of the American College of Surgeons，2015：221(4):42Epidemiology and microbiology of sepsis in mainland China in the first decade of the 21st century International Journal of Infectious Diseases.2015,31:914 膿毒癥是膿毒癥是ICUICU常見

4、病癥，是嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、常見病癥，是嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、感染、手術(shù)后常見的并發(fā)癥，發(fā)病率呈逐感染、手術(shù)后常見的并發(fā)癥，發(fā)病率呈逐年增長的趨勢。年增長的趨勢。膿毒癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及感染、炎癥反膿毒癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及感染、炎癥反應(yīng)、免疫等一系列問題，并與機(jī)體多系統(tǒng)應(yīng)、免疫等一系列問題，并與機(jī)體多系統(tǒng)多器官的病理生理改變密切相關(guān)。多器官的病理生理改變密切相關(guān)。膿毒癥的發(fā)病機(jī)制l 炎癥細(xì)胞激活、炎癥介質(zhì)異常釋放l 微循環(huán)障礙、組織缺血再灌注損傷、自由基l 腸屏障破壞、細(xì)菌與毒素移位l 炎癥反應(yīng)失衡（SIRS和CARS）幾個重要的概念全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）。代償性抗炎反應(yīng)綜合征（CARS）。失代

5、償性炎癥反應(yīng)綜合征（MARS） 持續(xù)性炎癥免疫抑制及高分解代謝綜合癥（PICS）全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）1992年Bone針對感染創(chuàng)傷導(dǎo)致機(jī)體早期出現(xiàn)爆發(fā)性的炎癥反應(yīng)，并且導(dǎo)致MOF的主要原因，提出全身炎癥反應(yīng)綜合征（ Systemic inflammatory response syndrome ，SIRS）概念。指感染、創(chuàng)傷等因素作用于機(jī)體，引起機(jī)體早期出現(xiàn)的一種難以控制的全身瀑布式炎癥反應(yīng)綜合征。主要炎癥介質(zhì)：TNF、IFN、IL-1、IL-6、IL-8、PAF、 ADP、 LTB4、TXA2、PF3-4、P選擇素、L選擇素等。SIRS的臨床意義 SIRS的提出是對感染、創(chuàng)傷和MO

6、DS認(rèn)識的重大突破；SIRS概念指出了機(jī)體炎癥免疫機(jī)制,即“內(nèi)因”,是決定感染的臨床表現(xiàn)和結(jié)局重要或主要因素。代償性抗炎反應(yīng)綜合癥（CARS）n1996年Bone針對感染或創(chuàng)傷時導(dǎo)致機(jī)體免疫功能降低的內(nèi)源性抗炎反應(yīng)，提出代償性抗炎反應(yīng)綜合征的概念(compensatory anti-inflammatory response syndrome, CARS)。n抑炎介質(zhì)：IL-4、IL-10、IL-11、可溶性TNF- 受體、TGF-、NO等。代償性抗炎反應(yīng)綜合征(CARS)指創(chuàng)傷、感染等因素作用于機(jī)體時，體內(nèi)釋放抗炎介質(zhì)過量而引起的免疫功能降低及對感染的易感性增高的內(nèi)源性抗炎反應(yīng)綜合征。代償性

7、抗炎癥反應(yīng)綜合征假說, 指出膿毒癥的發(fā)生和發(fā)展是機(jī)體促炎與抗炎機(jī)制失衡所致, 在兩者交替制衡后, 抗炎機(jī)制往往占優(yōu)勢, 并導(dǎo)致免疫抑制。失代償性炎癥反應(yīng)綜合征(MARS) 當(dāng)SIRS與CARS同時并存又相互加強(qiáng)，則會導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和免疫功能更為嚴(yán)重的紊亂，對機(jī)體產(chǎn)生更強(qiáng)的損傷，稱為混合性拮抗反應(yīng)綜合征（Mixed antagonism response syndrome，MARS），也稱為失代償性炎癥反應(yīng)綜合征 。本質(zhì)：免疫失衡；進(jìn)一步導(dǎo)致和加重MODS。SIRS和CARS平衡失控理論Bone等人認(rèn)為感染與非感染因子作用局部細(xì)胞可產(chǎn)生促炎介質(zhì)和抗炎介質(zhì)，當(dāng)這兩種介質(zhì)泛濫入血可導(dǎo)致SIRS與CAR

8、S。出現(xiàn)休克、細(xì)胞凋亡和多器官功能障礙出現(xiàn)休克、細(xì)胞凋亡和多器官功能障礙SIRSCARS免疫功能全面抑制免疫功能全面抑制 CARSSIRS10天；CRP：150kg/dL；淋巴細(xì)胞總數(shù)：10%;或者BMI18;肌酐身高指數(shù):80%;白蛋白水平：3.0g/dL；前白蛋白：10mg/dL;視黃醇結(jié)合蛋白: 10ug/dL持續(xù)性炎癥免疫抑制及高分解代謝綜合癥（PICS）Gentile LF, et al. Persistent inflammation and immunosuppression: a common syndrome and new horizon for surgical inte

9、nsive care. J Trauma Acute Care Surg. 2012:14911501促炎機(jī)制 抗炎機(jī)制正常狀態(tài)正常狀態(tài)SIRS狀態(tài)狀態(tài)CARS狀態(tài)狀態(tài)MARS狀態(tài)狀態(tài)Compensated anti-inflammatory Response syndromemixed anti-inflammatory Response syndromeSystemic inflammatory Response syndrome炎癥與免疫失衡persistent inflammation-immunosuppression catabolism syndromePICS狀態(tài)狀態(tài)Bone

10、假說未來免疫調(diào)理治療的方向？患者免疫狀態(tài)患者免疫狀態(tài)尋找免疫治療時機(jī)尋找免疫治療時機(jī)合適的藥物進(jìn)行合適的藥物進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)的免疫調(diào)節(jié)的治療治療早期？早期？后期？后期？抗抗炎反應(yīng)為主？炎反應(yīng)為主？抑抑炎反應(yīng)為主？炎反應(yīng)為主？增強(qiáng)增強(qiáng)免疫？免疫？抑制抑制免疫？免疫？患者時機(jī)藥物劑量療程膿毒癥患者存在持續(xù)的過度炎癥反應(yīng)2012年SSC膿毒癥Guidelines不使用皮質(zhì)內(nèi)固醇治療沒有休克的膿毒癥（等級：1D）。如果充分的液體復(fù)蘇和血管加壓治療不能夠恢復(fù)和維持血液動力學(xué)穩(wěn)定（參見初始復(fù)蘇的目標(biāo)），我們建議每天單獨靜脈注射200mg 劑量的氫化可的松（等級：2C）我們不建議對嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克成人患者

11、靜脈注射免疫球蛋白（等級：2B）膿毒癥死亡高峰發(fā)生膿毒癥后1-3天。數(shù)周之后（PICS）。7070% %3030% %死亡的發(fā)生率死亡的發(fā)生率1-3天其他Immunosuppression in sepsis: a novel understanding of thedisorder and Immunosuppression in sepsis: a novel understanding of thedisorder and a new therapeutic a new therapeutic approach.Lancet approach.Lancet Infect Dis. 201

12、3 March Infect Dis. 2013 March ;13(3;13(3): ): 260268.260268.針對SIRS還是CARS？抑制早期SIRS是否能減少死亡率？早期感染更加難以控制；延長后期免疫受抑制的時間；增加院內(nèi)二重感染的發(fā)生率；抑制SIRS后，死于免疫抑制發(fā)生率升高；Crit Care Med 2014; 42:771780CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞變化CD4+和和CD8+T淋巴細(xì)胞隨著膿毒癥的發(fā)展，逐漸減少。淋巴細(xì)胞隨著膿毒癥的發(fā)展，逐漸減少。Crit Care Med 2014; 42:771780炎癥介質(zhì)IL-6和IL-10的變化IL-6逐日減少（逐日減少（

13、7.8pg/ml/day）;IL-10逐日增加逐日增加（4pg/ml/day）。Crit Care Med 2014; 42:771780結(jié)論：針對結(jié)論：針對CARS，可能可以減少住院天數(shù)，可能可以減少住院天數(shù)和降低死亡率。和降低死亡率。Crit Care Med 2014; 42:771780CARS可可能能在增加在增加膿膿毒毒癥患癥患者住院天者住院天數(shù)和死亡數(shù)和死亡中中起重要起重要作用作用。Immunosuppression in patients who die Immunosuppression in patients who die of sepsis and multiple or

14、gan failureof sepsis and multiple organ failureJAMAJAMA. 2011 Dec 21;306(23):2594-605. 2011 Dec 21;306(23):2594-605.Immunosuppression Immunosuppression in patients who die of sepsis and multiple organ failure. JAMA. in patients who die of sepsis and multiple organ failure. JAMA. 2011 Dec 21;306(23):

15、2594-605.2011 Dec 21;306(23):2594-605.免疫組化提示：CD4，和CD8+T細(xì)胞明顯減少。Immunosuppression Immunosuppression in patients who die of sepsis and multiple organ failure. JAMA. in patients who die of sepsis and multiple organ failure. JAMA. 2011 Dec 21;306(23):2594-605.2011 Dec 21;306(23):2594-605.提示：CD4，和CD8+T細(xì)胞明

16、顯減少。早期針對CARS增強(qiáng)免疫改善預(yù)后？常用的增強(qiáng)免疫藥物：GM-CSF（粒細(xì)胞集落刺激因子）。Thymosin alpha-1（胸腺肽a-1）。Interleukin 7 (IL-7)。Anti-programmed death-1（Anti-PD-1）。粒細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）Whole-blood ex vivo TNFa response能提示MODS患兒免疫狀態(tài)； TNFa200pg/ml能減少院內(nèi)感染的發(fā)生率；GM-CSF明顯增加TNFa水平。Intensive Care Med (2011) 37:525532GM-CSF無GM-CSF方案：48h后開始GM-CSF，125ug/m2 q12h7dThymosin alpha-1（胸腺肽a-1）一項多中心隨機(jī)、對照臨床研究。實驗方案：劑量及療程入院4h內(nèi)開始治療；1.6mg，皮下注射，Q12H，五天；1.6mg，皮下注射， QD，兩天T1快速恢復(fù)快速恢復(fù)mHLA-DR改善改善膿毒癥患者的免疫功