微波催化藥物合成分析研究進(jìn)展

1、微波催化藥物合成研究進(jìn)展huazi 發(fā)表于 2007-5-31 19:46:00關(guān)鍵詞：微波藥物合成化學(xué)；微波催化；微波笳標(biāo)記法；微波組合化學(xué)；催化方法組合學(xué)摘要綜述了微波輻照技術(shù)在藥物合成方面的應(yīng)用和研究進(jìn)展，以及微波在藥物笳標(biāo)記、組合化 學(xué)上的應(yīng)用，并初步展示了微波化學(xué)的發(fā)展前景.微波化學(xué)作為化學(xué)領(lǐng)域中一門(mén)新興的邊緣學(xué)科，在即將來(lái)臨的21世紀(jì)中將方興未艾、蓬勃發(fā)展.從1986年Gedye RN及其合作者發(fā)現(xiàn)微波照射可以促進(jìn)有機(jī)反應(yīng)以來(lái)，化學(xué)家們對(duì)微波的催化機(jī)制及其應(yīng) 用研究正趨于成熟與完善。其催化機(jī)制在于微波的能級(jí)恰好與極性分子的轉(zhuǎn)動(dòng)能級(jí)相匹配，這就使得微 波能可以被極性分子迅速吸收，從而

2、與平動(dòng)能發(fā)生自由交換，使反應(yīng)活化能降低，進(jìn)而使反應(yīng)活性大為 提高.現(xiàn)已有敞開(kāi)式、密閉式、回流式、管道流動(dòng)式四種不同類(lèi)型的微波催化反應(yīng)裝置已進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室， 并逐步進(jìn)入藥廠、化工廠和其他有關(guān)企業(yè).微波藥物合成化學(xué)是一門(mén)頗具特色的藥物化學(xué)分支.微波有機(jī)合成化學(xué)與微波藥物合成化學(xué)沒(méi)有本質(zhì)的區(qū)別，只是后者對(duì)象限制在藥物和生物活性分子及其中間體等 范圍內(nèi)，當(dāng)然會(huì)有些特殊的研究方法，如微波組合化學(xué)及微波笳標(biāo)記方法等.本文對(duì)此領(lǐng)域近幾年的研究進(jìn)展作一綜述.1微波催化在藥物合成中的應(yīng)用眾所周知，一些傳統(tǒng)的藥物合成方法有的反應(yīng)復(fù)雜、難度大、費(fèi)時(shí)費(fèi)力，還有的反應(yīng)進(jìn)行得很慢甚 至難以發(fā)生，選用微波催化方法則可大大優(yōu)化反

3、應(yīng)條件，加快反應(yīng)速度，提高反應(yīng)選擇性和反應(yīng)收率， 使過(guò)去難以發(fā)生或速度很慢的反應(yīng)得以高速完成，同時(shí)還能大大簡(jiǎn)化后處理過(guò)程.這方面研究越來(lái)越多，下面按有機(jī)藥物化學(xué)反應(yīng)主要類(lèi)型分類(lèi)敘述.1.1 ?；磻?yīng)Dayal B ”等利用微波爐由膽汁酸與牛黃酸合成膽汁酸共軻物，整個(gè)過(guò)程只用了10 min ,而傳統(tǒng)的方法則需3040 h ,且產(chǎn)率低.在庚醛與苯甲醛的縮合反應(yīng)中，Ayoubi SA等發(fā)現(xiàn)，用微波技術(shù)僅用1 min就可得到82%勺主產(chǎn)物和18%勺自縮合副產(chǎn)物，且反應(yīng)裝置簡(jiǎn)單，后處理過(guò)程容易操作醇的?；磻?yīng)是藥物合成的重要反應(yīng)，也是微波催化研究得最多、最成熟的反應(yīng)類(lèi)型之一,3，這方面的例子很多.例如：

4、6, 11-二氫-11-氟基二苯并b,e氧雜（H>/（卓，經(jīng)多聚磷酸甲酯（PPEC H3>水解后，可以得到三環(huán)類(lèi)高效抗膽堿能藥物的重要中間體.傳統(tǒng)的加熱需較長(zhǎng)時(shí)間，而在微波照射下，幾分鐘內(nèi)就可順利完成反應(yīng)，不但縮短了反應(yīng)時(shí)間，而且優(yōu)化了反應(yīng)條件"）.二苯羥乙酸酯也是合成藥物的重要中間體.傳統(tǒng)方法需要對(duì)二苯羥乙酸與低碳脂肪醇回流4 h,方可得到一定產(chǎn)率的酯.胡文祥等用微波照射技術(shù)，僅用了 10 min就完成了反應(yīng).(R» CHj,C|Hf kCf H u)尼泊金酯類(lèi)防腐劑由于毒性低、無(wú)刺激性及適用于較寬pH范圍等特點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于食品、化妝I 6)2030 m品、醫(yī)

5、藥工業(yè).但其傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝需反應(yīng) 3h ,且后處理過(guò)程較麻煩，而微波照射則可避免這些問(wèn)題 此外，氟乙酸酯類(lèi)化合物的合成，通常的加熱酯化法需810 h ,改用微波照射后，可縮短到.7in被保護(hù)的果糖和取代羥乙酸活化酯在正庚烷中進(jìn)行酯交換反應(yīng)，采用微波催化改進(jìn)后，10 min即得到了 50%90%勺新型抗膽堿能化合物，而傳統(tǒng)方法則需要6 h也難以完成.鄰苯二甲酰亞胺已過(guò)氧酸是一種優(yōu)良的漂白劑，它在消毒及衛(wèi)生保健方面有許多獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，但其 合成（N-酰化反應(yīng) 需在160c下，加壓160 kPa，反應(yīng)5 h.胡文祥等 用微波催化，伴以少量水引發(fā), 僅用了 5 min就得到了 60%勺產(chǎn)率.1.2消除反應(yīng)

6、Bose AK研究發(fā)現(xiàn)利用微波技術(shù)，可以很容易地將6, 6-二漠青霉烷酸轉(zhuǎn)化為主產(chǎn)物 cis-6-漠青霉烷酸.不飽和叱喃糖普的合成為大量天然產(chǎn)物的合成及Diels-Alder 反應(yīng)提供了重要中間體.傳統(tǒng)方法需加熱4 h ,產(chǎn)率為44%而用微波改進(jìn)后反應(yīng)僅需 14 min ,產(chǎn)率為88%.Jones和Chapman2）將微波技術(shù)應(yīng)用于含竣基的口引噪進(jìn)行脫竣反應(yīng)中，反應(yīng)幾乎定量完成.該法很容易得到2-取代的口引噪，它是一種極有用的藥物中間體.在藥物的合成中常常會(huì)遇到官能團(tuán)的保護(hù)與脫保護(hù)問(wèn)題，微波可用于加速這類(lèi)反應(yīng) 將該技術(shù)應(yīng)用于三甲基乙酰的脫保護(hù)反應(yīng)中.Abenhaim D 等OH1.3 重排反應(yīng)

7、Abramovitch研究小組對(duì)Fischer成環(huán)過(guò)程中發(fā)生的3.3-b -重排反應(yīng)使用了微波技術(shù)，結(jié)果得到了非常高的產(chǎn)率，反應(yīng)幾乎定量完成.Ipaktschi等對(duì) l重排反應(yīng)進(jìn)行了微波催化，發(fā)現(xiàn)僅用5min就得到了 95%勺高產(chǎn)率.粘土用來(lái)催化有機(jī)反應(yīng)，已有不少報(bào)道.Villemin 等采用這種方法并以微波輔助進(jìn)行了Fischer口引噪的合成，用5 min得到了 85%勺產(chǎn)率.HNNHf1.4 立體選擇性反應(yīng)Banik研究小組利用微波技術(shù)，以甘露糖醇二丙酮化合物為原料，僅用數(shù)分鐘即得到了具有光學(xué) 活性的抗菌素類(lèi)的重要中間體0-內(nèi)酰胺，而且兩步產(chǎn)率都很高，分別為 75噴口 90%.Villem

8、in D "利用三氧化二鋁-氟化鉀載體催化與微波照射結(jié)合使用，在苯基異口惡座啾-5-酮與曝吩甲醛反應(yīng)中，僅用 15 min便得到了 92%勺E式構(gòu)型產(chǎn)物.硫月尿衍生物是一類(lèi)具有多種生物活性的化合物，劉福安等采用微波常壓反應(yīng)裝置較好地完成了L-焦谷氨酰-4-苯甲?；蛟履虻娜铣?COMeCOMeBram G應(yīng)用微波技術(shù)合成重要的工業(yè)原料意釀，使其產(chǎn)率較傳統(tǒng)方法（50%大為提高.取代叱咤并色滿(mǎn)酮是藥物合成的重要中間體，它一般由取代苯氧煙酸分子內(nèi)縮合生成，但傳統(tǒng)的方法反應(yīng)時(shí)間1.5成環(huán)反應(yīng)Petit A 2）等在由叱咯與苯甲醛反應(yīng)合成具有人體生化意義的四苯基嚇啾的實(shí)驗(yàn)中，采用微波干反應(yīng)技

9、術(shù)，在10 min內(nèi)完成，產(chǎn)率為9.5%.雖產(chǎn)率沒(méi)有明顯提高，但簡(jiǎn)化了產(chǎn)物的分離與提純過(guò)程.胡文祥等"2）采用微波濕反應(yīng)技術(shù)也同樣取得了成功，且速度和產(chǎn)率均有所提高，加熱5 min就得到了 40%的產(chǎn)率.而傳統(tǒng)的加熱回流需 4 h ,且產(chǎn)率低于10%.由于這一反應(yīng)由8個(gè)分子碰撞在一起形成目標(biāo)產(chǎn) 物，負(fù)婿效應(yīng)大，超聲催化反應(yīng)效果并不理想.CHO.FHpheHiKiHr Nd s MWL三氮座化合物與4-二甲氨基苯甲醛在微波照射下3 min ,即可制得產(chǎn)率為90%勺取代曝二座化合物.而傳統(tǒng)方法則需9 h ,收率為77%13Fallis 等3在長(zhǎng)葉烯的關(guān)鍵合成步驟中，采用微波輔助進(jìn)行了分子

10、內(nèi)Diels-Alder 反應(yīng)，反應(yīng)2h得到了 92%勺產(chǎn)率.含二茂鐵取代基的丙烯醛與酯生成雜環(huán)的反應(yīng)中, 達(dá)到85噴口 35%.Puciovia,等使用了微波技術(shù)，結(jié)果產(chǎn)率分別RLinders和Kokje及其合作者在蒂巴因衍生物與甲乙烯基酮的環(huán)加成過(guò)程中應(yīng)用了微波技術(shù)，在 h內(nèi)得到了 24%）勺產(chǎn)率，還簡(jiǎn)化了后處理過(guò)程這是合成某些高效鎮(zhèn)痛藥的途徑之一.24X=S ,31 - HcxnAtN'- N* 人甲蒙，MVI OMe長(zhǎng)，且后處理麻煩.經(jīng)改進(jìn)后，僅用微波催化 5 min就完成了反應(yīng)，產(chǎn)率可達(dá) 94%").1.6 差向異構(gòu)化反應(yīng)Takano等在一個(gè)因環(huán)反轉(zhuǎn)而引發(fā)的外消旋反

11、應(yīng)中發(fā)現(xiàn)，使用微波照射僅需20 min就可完成這個(gè)反應(yīng)，而在傳統(tǒng)的加熱條件下則很難進(jìn)行.1.7 煌化反應(yīng)在三氯化鋁催化下的苯和甲苯的Friedel-Crafts甲楮烷基化反應(yīng)中，使用微波技術(shù)可使反應(yīng)時(shí)間由傳統(tǒng)方法的24 h縮短為2 h ,產(chǎn)率由20%g高到了 25%2).Herradon等在一縮醛的苯甲酰化反應(yīng)中采 用微波技術(shù)，經(jīng)30 min產(chǎn)率可達(dá)70%而傳統(tǒng)加熱則需數(shù)小時(shí),.芳香亞甲基丙二酸二乙酯是一類(lèi)重要的合成中間體，它通過(guò)關(guān)環(huán)反應(yīng)可以制備具有抗菌生理活性的 唾琳衍生物.通常它的制備需長(zhǎng)時(shí)間的加熱回流，由黃憲等"3)采用微波技術(shù)僅用9 min就高產(chǎn)率地完成了反應(yīng)，產(chǎn)物的收率在

12、81%尸90%之間.xCOOEt將微波技術(shù)與相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)結(jié)合運(yùn)用，可以成功地合成“-氨基酸，反應(yīng)只需12 min ,且不需CH-NCHCOOMt溶劑，產(chǎn)率高CH-NClWOOMe 勺 TEBA ,MW1R上空& HiN - LlOOH磺?；宜狨サ亩榛磻?yīng)可用于前列腺素類(lèi)活性化合物和菇類(lèi)化合物的合成，普通加熱條件需16 h ,經(jīng)微波改進(jìn)后只需 2 min '.1.8 金屬有機(jī)反應(yīng)在二茂鐵胎的制備中，Puciova與Toma發(fā)現(xiàn)使用微波催化可以得到熱力學(xué)穩(wěn)定的產(chǎn)物，他們?cè)?2 0 s的時(shí)間內(nèi)就得到了 97%勺產(chǎn)率.止匕外，采用微波反應(yīng)裝置，可以在不到1 min的時(shí)間內(nèi)合成出

13、高產(chǎn)率的錯(cuò)、鉞的二烯類(lèi)絡(luò)合物，而傳統(tǒng)加熱則需幾個(gè)小時(shí) CH合成陽(yáng)離子Rh(r-CH5>2+.16.而且采用這種新技術(shù)可以直接由RhCl3*XHO與1.9 還原反應(yīng)Gordon EM，2)等在苯甲醛的催化氫化生成苯甲醇的過(guò)程中，應(yīng)用了微波技術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅用 7 min 就完成了反應(yīng)，而傳統(tǒng)回流方法則需 3 h.Bose及其合作者對(duì)耙-炭或Raney鎮(zhèn)催化下的0-內(nèi)酰胺的 氧化，使用了微波技術(shù)，使反應(yīng)得以高速完成，產(chǎn)率在80%- 90%之間.CHfOHMWQ但1.10 糖類(lèi)化合物的某些反應(yīng)在半乳糖1, 4-內(nèi)酯的合成過(guò)程中，一般的方法只能得到 22%38%勺產(chǎn)率，而選用微波催化來(lái)進(jìn)行 反應(yīng),

14、則可得到60%- 66%勺產(chǎn)率，反應(yīng)時(shí)間僅需 10 min.Straathof 等人將微波技術(shù)運(yùn)用到淀粉 制備1, 6-脫水葡萄糖的反應(yīng)中，很有推廣應(yīng)用價(jià)值 .Nakanishi等用微波催化對(duì)低聚糖進(jìn)行了甲醇解，發(fā)現(xiàn)適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)可以導(dǎo)致產(chǎn)物的異構(gòu)變換三乙?；?D-葡萄糖同硝基苯酚在微波照射下，僅需 1 min即可得到2, 3-位不飽和糖普的產(chǎn)物, 產(chǎn)率為72%而傳統(tǒng)的方法需 7 h ,產(chǎn)率為75%.微波催化使其速度提高了180倍.長(zhǎng)期以來(lái)，由于人們只發(fā)現(xiàn)微波對(duì)需要加熱的反應(yīng)十分有效，使得更多的人相信微波的熱機(jī)制，然 而Pagnotta等卻發(fā)現(xiàn)一個(gè)例外，a -D-葡萄糖昔的變旋光反應(yīng)在微波的照射下

15、同樣能有很快的速率， 而且溶劑的不同還會(huì)導(dǎo)致兩者的比例發(fā)生變化，使旋光度發(fā)生改變.同時(shí)，作者成功地用焰效應(yīng)闡明了電磁波和機(jī)械波的熱效應(yīng)，為燧效應(yīng)闡明了它們的非熱效應(yīng)1.11 其它反應(yīng)由于微波催化的快速性，美國(guó)華盛頓大學(xué) Welch M等利用微波爐生產(chǎn)了半衰期短的放射性標(biāo)記藥 物，取得了反應(yīng)時(shí)間短、產(chǎn)率高、雜質(zhì)少的良好效果.此外微波還在藥物的結(jié)晶、提取、制劑和中、西藥的干燥及藥物樣品的溶解、制備等過(guò)程中有許多重要應(yīng)用.它還可以促進(jìn)蛋白質(zhì)的水解及污水中汞的萃取等.2微波組合化學(xué)組合化學(xué)是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種有機(jī)合成與生物評(píng)價(jià)技術(shù)，在新藥研究中占有重要地位，其基本 方法是在高聚物支撐材料上進(jìn)行大規(guī)模

16、多種化合物的合成，以產(chǎn)生大型化合物庫(kù)，并實(shí)施高通量的快速 篩選.組合化學(xué)技術(shù)可大大簡(jiǎn)化新藥篩選的過(guò)程.但是由于組合化學(xué)要求不同組分的反應(yīng)能力要盡量相同，而非肽類(lèi)化合物的合成往往是不能滿(mǎn)足這一條件的，這又限制了它的推廣應(yīng)用.胡文祥和悻榴紅教授曾提出微波組合化學(xué)概念，合理地運(yùn)用微波化學(xué)與組合化學(xué)的優(yōu)點(diǎn)，可望彌補(bǔ)上述缺陷，合成了一系 列重要藥物中間體17181 .這種新穎而又富有創(chuàng)造性的藥物合成技術(shù)，可以實(shí)現(xiàn)小分子藥物的組合合成， 在組合盤(pán)內(nèi)一次即可完成多種實(shí)驗(yàn)條件或正交設(shè)計(jì)和均勻設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)，具有簡(jiǎn)便、快速、高效、易于實(shí) 現(xiàn)自動(dòng)化等特點(diǎn).將兩反應(yīng)物用量（摩爾數(shù)及催化劑種類(lèi)等三種因素按 5個(gè)水平設(shè)置（

17、3因素5水平,， 全面實(shí)驗(yàn)需125（53次，正交設(shè)計(jì)需作實(shí)驗(yàn) 25（52次，而均勻設(shè)計(jì)需 5次.若運(yùn)用微波組合化學(xué)方法，一 次完成正交設(shè)計(jì)25次和均勻設(shè)計(jì)5次實(shí)驗(yàn)，兩者所得結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析處理基本相同.對(duì)于多因素、多水平的實(shí)驗(yàn)，合理組合采用均勻設(shè)計(jì)和微波（或超聲波 組合化學(xué)方法，往往一次就能得到較好的結(jié)果，這是令人歡欣鼓舞的，必將大大提高工作效率、節(jié)省經(jīng)費(fèi)、產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益除了微波技術(shù)、紅外技術(shù)和超聲波技術(shù)可用于組合化學(xué)外，其它物理和化學(xué)及生物催化方法也可用 于組合化學(xué)，這必將對(duì)新藥研究過(guò)程中先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化兩個(gè)環(huán)節(jié)產(chǎn)生重大的影響；同時(shí)對(duì)于開(kāi) 發(fā)超導(dǎo)體和其它新材料、發(fā)展有機(jī)合成和藥

18、物合成化學(xué)及分子生物學(xué)反應(yīng)等方面還將產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響.3微波笳標(biāo)記微波笳標(biāo)記方法在藥物分子與受體結(jié)合機(jī)理研究中有著重要的作用.微波笳標(biāo)記方法是應(yīng)用微波能在低笳氣壓力條件下，使笳活化產(chǎn)生自由原子（基或等離子體，從而發(fā)生 H-T交換反應(yīng)，最終獲得笳標(biāo)記化合物的方法.往往標(biāo)記分子中所有的氫原子都可以被取代，但機(jī)率各不相同，被稱(chēng)為全標(biāo)記（非均勻全標(biāo)記 .其實(shí)驗(yàn)技術(shù)可分為普通微波笳標(biāo)記和流氣式微波全標(biāo)記.其典型反應(yīng)機(jī)理如下：3H： 3H3H*+3H*3H+R HR*+3H： HR*+3HR： 3H+3H*它的特點(diǎn)是反應(yīng)時(shí)間短、標(biāo)記效率高、方法簡(jiǎn)便、耗笳量少，且所得的產(chǎn)品保持原有的生物活性.已有許多不同類(lèi)型

19、的反應(yīng)應(yīng)用微波笳標(biāo)記法.其放射比度為26.7 GBq/mmol,放化純度大于98%'.其放射性比度大于37 GBq/mmol,放化純度大于95%為.微波笳標(biāo)記化合物是在膜上進(jìn)行的 H-T置 換，李德有等,"在研究中發(fā)現(xiàn)膜越薄反應(yīng)效果越好，并實(shí)現(xiàn)了許多新藥的笳標(biāo)記反應(yīng).4催化方法組合學(xué)本世紀(jì)80年代初期胡文祥曾提出：化學(xué)、生物和物理三大類(lèi)催化方法合理相互組合運(yùn)用，可以克 服單一方法的不足之處，充分發(fā)揮有關(guān)方法的長(zhǎng)處.隨后又同悻榴紅教授合作通過(guò)實(shí)驗(yàn)和理論探索，建立了微波催化與化學(xué)催化、超聲波催化與化學(xué)催化、超聲波催化與酶促合成等相結(jié)合的方法，提出了“微波組合化學(xué)”、“超聲組合化學(xué)

20、”及“催化方法組合學(xué)”等概念.例如在二取代羥乙酸與甲醇或乙醇發(fā)生酯化的反應(yīng)中，用濃硫酸作為化學(xué)催化劑，常規(guī)回流攪拌4h方可使反應(yīng)完成，倘若在微波的反應(yīng)器中回流35 min即可達(dá)到同樣收率.研究發(fā)現(xiàn)，脂肪酶在 50c以下超聲波作用1 h ,酶的活力仍然 保持完好狀態(tài)，這就為建立酶（或微生物 促-超聲波催化聯(lián)用方法提供了依據(jù) .例如在用二苯羥乙酸活化 酯與單糖或雙糖進(jìn)行選擇性酶促酯化反應(yīng)時(shí)，要達(dá)到同樣產(chǎn)率，超聲波只需 0.51 h ,而常規(guī)攪拌反 應(yīng)則需6 d.磁場(chǎng)與酶促、磁場(chǎng)與化學(xué)催化（包括相轉(zhuǎn)移催化 、磁場(chǎng)與超聲或微波、電場(chǎng)與超聲、光與超聲催化 等相結(jié)合的方法，以及紅外、微波與其它方法的組合運(yùn)

21、用等將會(huì)有廣泛的應(yīng)用前景，可大大提高科研效 率，節(jié)省經(jīng)費(fèi).顯然這些催化方法的合理運(yùn)用或組合運(yùn)用可以取長(zhǎng)補(bǔ)短，從而達(dá)到更有效地催化有機(jī)、 藥物及生物化學(xué)反應(yīng)的目的.隨著對(duì)微波技術(shù)進(jìn)行廣泛的橫向研究（在不影響通tH的情況下 ,必將會(huì)為人們提供更多的技術(shù)手 段，合理地組合運(yùn)用微波、紅外、磁場(chǎng)、超聲波等物理催化手段及新的化學(xué)催化方法和生物（酵母、脂肪酶、酯酶、蛋白酶及我們首次提出的“糖酶”m等催化方法2225:將極大地改變現(xiàn)有化學(xué)合成反應(yīng)（尤其是藥物合成 的現(xiàn)狀，并在即將來(lái)臨的 21世紀(jì)中得到更加廣泛的應(yīng)用.1通訊聯(lián)系人北京9702信箱15號(hào) Caddick S.Microwave assisted

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