結(jié)直腸癌的folfox化療方案

1、結(jié)直腸癌FOLFOX 方案的形成與發(fā)展武警醫(yī)院內(nèi)三科張蕊結(jié)直腸 結(jié)直腸癌是我國最為常見的消化道惡性腫瘤之一，據(jù)2016年最新發(fā)布的中國腫瘤統(tǒng)計(jì)（Cancer Statistics in China，2015）顯示，我國結(jié)直腸癌在過去的十年發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，其發(fā)病率和死亡率均已躍居第三位?；熢诮Y(jié)直腸癌的治療中占有重要的地位:u早期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療可以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn);u新輔助化療則可以提高手術(shù)切除率，延長生存期;u對于無法手術(shù)切除的晚期結(jié)腸癌患者，姑息化療可以延長生存期，改善病人的生存質(zhì)量。因此，如何提高化療療效一直成為腫瘤學(xué)研究的熱點(diǎn)。結(jié)直腸癌的化療 1942年，氮芥在惡性淋巴瘤治療上首次

2、取得療效，揭開了腫瘤治療新的篇章。20世紀(jì)50年代,最早的結(jié)直腸癌化療臨床試驗(yàn)開始出現(xiàn)，醫(yī)生們嘗試在術(shù)中、術(shù)后使用氮芥、噻替哌等藥物，但未取得任何療效。 直到1957年Charles Heidelberger合成5-氟尿嘧啶（5-Fu），為結(jié)直腸癌治療突破提供了藥物基礎(chǔ)。20世紀(jì)7080年代針對結(jié)直腸癌輔助治療進(jìn)行了大量的臨床研究，但未能得出統(tǒng)一的結(jié)論。 1978年Waxmans首次報(bào)道CF（亞葉酸鈣）作為dUMP（磷酸脫氧尿嘧啶核苷酸）摻入的抑制增強(qiáng)劑可增強(qiáng)5-Fu的活性。 20世紀(jì)8090年代INT0089、NCCTG894651等多項(xiàng)研究支持5-Fu/CF方案輔助治療6個(gè)月成為當(dāng)時(shí)期結(jié)腸

3、癌輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。結(jié)直腸癌 FOLFOX 方案的形成與發(fā)展 結(jié)直腸癌 FOLFOX 方案經(jīng)典藥物: 1.氟尿嘧啶（5-Fu） 2.亞葉酸鈣（甲酰四氫葉酸鈣、CF、LV ） 3.奧沙利鉑（Oxaliplatin、L-OHP、OXA、樂沙定）結(jié)直腸癌 FOLFOX 方案的形成與發(fā)展 氟尿嘧啶類抗腫瘤藥(5-Fu)自1957年由Duschinsky等合成以來，是臨床應(yīng)用最廣泛的藥物之一。 氟尿嘧啶（5-Fu）為嘧啶類的氟化物，屬于抗代謝抗腫瘤藥，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷脫氧嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)換成胸腺嘧啶核苷核，干擾DNA合成。對RNA的合成也有一定的抑制作用。 5-Fu可在一定程度上提高結(jié)直腸

4、癌根治手術(shù)的療效，也有越來越多臨床研究結(jié)果證明：與單純手術(shù)相比，5-FU為基礎(chǔ)的輔助化療明顯延長了結(jié)直腸癌患者的無病生存期（DFS）及總生存（OS）。5氟尿嘧啶（5-Fu） 亞葉酸鈣(CF、LV )是核酸合成的重要輔酶，本身對腫瘤沒有作用。自1978年Waxmans首次報(bào)道它作為dUMP（磷酸脫氧尿嘧啶核苷酸）摻入的抑制增強(qiáng)劑而增強(qiáng)5-Fu的活性，被認(rèn)為是近20年來發(fā)現(xiàn)的最有效的生物調(diào)節(jié)劑。甲酰四氫葉酸鈣與氟尿嘧啶并用提高氟尿嘧啶的療效。 LV主要通過與5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸(5-FdUMP)和TS（脫氧胸腺嘧啶核苷合成酶）形成穩(wěn)定的三重復(fù)合物，從而抑制DNA的合成，增強(qiáng)5-Fu對結(jié)直腸癌和其

5、他腫瘤的細(xì)胞毒作用，臨床有效率18.8%48%，比5-Fu單劑(7%16.9%)有明顯提高，中位生存期也有所延長。 Lv給藥2小時(shí)血中濃度可達(dá)到峰值，此時(shí)采用5-Fu靜脈滴注，使其不斷的作用于癌細(xì)胞的S期，可增加抑制作用。兩者聯(lián)合用藥己成為結(jié)直腸癌化療的基礎(chǔ)用藥。甲酰四氫葉酸鈣（亞葉酸鈣、CF、LV ） Oxaliplatin（奧沙利鉑，L-OHP）屬于第三代鉑化合物，它與DNA單鏈的特定位點(diǎn)結(jié)合，實(shí)現(xiàn)鏈間和鏈內(nèi)交聯(lián)而阻止DNA復(fù)制，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。II期臨床顯示對5-Fu耐藥大腸癌患者單藥有效率10，毒性輕微，與5-Fu有高度協(xié)同作用。法國GERCOD中心于1993年開始進(jìn)行奧沙利鉑與5-F

6、U/LV組成的針對結(jié)腸癌的時(shí)辰給藥化療方案的臨床試驗(yàn)研究，即FOLFOX方案。OXA分別與FOLFUHD 聯(lián)合組成FOLFOX1、2、3；與LV5FU2聯(lián)合組成FOLFOX4、5。奧沙利鉑（Oxaliplatin、L-OHP、 OXA、樂沙定） 20世紀(jì)90年代之前，盡管氟尿嘧啶靜脈推注療效較低，但一直占據(jù)著結(jié)直腸癌化療的主流。自從meta-分析得出LV可以增強(qiáng)5-FU療效后，LV與5-FU的聯(lián)合方案得到不斷發(fā)展和完善。 在亞葉酸鈣和 5-FU（氟尿嘧啶）聯(lián)用的基礎(chǔ)上加用不同劑量的 OXA 所組成的一系列用于治療結(jié)直腸癌的化療方案稱為FOLFOX方案。 下面簡單介紹一下FOLFOX方案的前身及

7、發(fā)展歷程。結(jié)直腸癌 FOLFOX 方案的形成與發(fā)展 Mayo Mayo方案方案(MayoClinicRegimen)(MayoClinicRegimen)，包括，包括CF200mg/m2dCF200mg/m2d、5- 5-FU425mg/m2d,ivd1FU425mg/m2d,ivd15 5，每四周重復(fù)，用，每四周重復(fù)，用6 6次。次。 梅奧診所 (Mayo Clinic)是世界著名私立非營利性醫(yī)療機(jī)構(gòu)，于1864年由梅奧醫(yī)生在明尼蘇達(dá)州羅切斯特市創(chuàng)建，是世界最具影響力和代表世界最高醫(yī)療水平的醫(yī)療機(jī)構(gòu)之一，在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域處于領(lǐng)跑者地位。美國梅奧診所雖被稱為“診所”，但實(shí)際上是一所擁有悠久歷史的

8、綜合醫(yī)學(xué)中心。Mayo Clinic方案 DeGramontDeGramont方案方案(5-Fu/LV(5-Fu/LV雙周療法雙周療法 ) )：LV200 mg/m2.dLV200 mg/m2.d，iv2hiv2h，dld2;5-Fudld2;5-Fu 400 mg/m2400 mg/m2.d.d，先推注，接著，先推注，接著5-Fu5-Fu 600 mg/m2.d600 mg/m2.d，持續(xù)靜脈滴注持續(xù)靜脈滴注22h22h，d1d2d1d2，q2wq2w。 1997年法國的de Gramont組織協(xié)作組GERCOD提出LV與5-Fu推注和連續(xù)灌注合用的48小時(shí)方案。經(jīng)隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)表明:

9、 De Gramont方案比Mayo方案更有效，毒性更小，但無延長總生存期的證據(jù)。在 2010 年，NCCN 指南里刪除了推注的 Mayo Clinic 方案。而 DeGramont 方案中添加奧沙利鉑即就是后面介紹的 FOLFOX4 方案。DeGramont方案 Mayo Clinic 方案和 DeGramont 方案是以 5-FU +LV（亞葉酸鈣）為基礎(chǔ)的 FOLFOX 方案的基礎(chǔ)。 這兩種方案的不同之處是：Mayo Clinic 方案中的 5-FU 和 LV 都是靜脈推注，而 DeGramont 方案中的 5-FU、LV 則以靜脈滴注為主。FOLFOX FOLFOX 方案的前身方案的前

10、身 1991 年 3 月至 1994 年 4 月，De Gramont 教授對 448 例晚期大腸癌患者進(jìn)行了隨機(jī)分組對照研究，分為 A 組 Mayo Clinic 方案，B 組 DeGramont 方案，兩組治療一直進(jìn)行到疾病出現(xiàn)進(jìn)展，研究結(jié)果如下：A 組組B 組組有效率 (CR+PR)14.4%32.6%疾病進(jìn)展時(shí)間 (TTP)22 周27.6 周總生存期 (OS)56.8 周62周- 度毒性反應(yīng)23.9%11.1% 結(jié)果顯示，DeGramont 方案比 Mayo linic 方案療效高，且骨髓毒性、消化道毒性明顯降低。自此，靜滴靜滴 LV LV 全面取代推注全面取代推注的用法。的用法。代

11、表方案為：代表方案為：LV 5FU 2LV 5FU 2（簡化的LV/5FU雙周方案）FOLFUHDFOLFUHD方案FOLFOX FOLFOX 方案的前身方案的前身 LVLV、5FU 25FU 2兩周兩周方案：方案：CFCF 200200 mg/mmg/m2 2 IVgttIVgtt d1-2 d1-2，5-Fu 5-Fu 400mg/m400mg/m2 2 bolusbolus（推注推注）d1-2d1-2，5-FU 600mg/m5-FU 600mg/m2 2 civciv( (持持續(xù)靜脈滴注續(xù)靜脈滴注) ) d1-2 d1-2；q2wq2w FOLFUHDFOLFUHD方案：方案：CF C

12、F 500500 mg/mmg/m2 2 IVgttIVgtt d1-2 d1-2，5-Fu 1.5-5-Fu 1.5-2g/m2g/m2 2 civ d1-2civ d1-2；q2wq2wLV 5FU 2LV 5FU 2兩周方案及FOLFUHDFOLFUHD方案 在眾多的LV、5FU方案中，LVLV、5FU 25FU 2兩周方案與Mayo Clinic相比提高了有效率和無進(jìn)展生存期，且安全性好于后者。 另一項(xiàng)II期的臨床試驗(yàn)顯示5-FU持續(xù)靜脈滴注替代靜脈推注與LV組成FOLFUHDFOLFUHD方案，不影響療效或增加毒性。LV5FU2和FOLFUHD的低毒性使得其與新的藥物聯(lián)合應(yīng)用成為可能

13、。FOLFOX FOLFOX 方案的前身方案的前身FOLFOX1FOLFOX1方案：方案：OXAOXA 130130 mg/mmg/m2 2 IVgttIVgtt 2h d1 2h d1，CF 500CF 500 mg/mmg/m2 2 IVgttIVgtt d1-2 d1-2，5-Fu 1.5-2g/m5-Fu 1.5-2g/m2 2 civ civ （持續(xù)靜脈滴注）（持續(xù)靜脈滴注）d1-2d1-2；q2wq2wFOLFOX1方案的可行性研究顯示其神經(jīng)毒性神經(jīng)毒性較著較著。以以FOLFUHDFOLFUHD方案為基礎(chǔ)方案為基礎(chǔ)的的FOLFOXFOLFOX方案方案FOLFOX2FOLFOX2方案

14、方案：OXAOXA 1 10 00 0 mg/mmg/m2 2 IVgttIVgtt 2h d1 2h d1，CF 500CF 500 mg/mmg/m2 2 IVgttIVgtt d1-2 d1-2，5-Fu 1.5-2g/m5-Fu 1.5-2g/m2 2 civ civ （持續(xù)靜脈滴注）（持續(xù)靜脈滴注）d1-2d1-2；q2wq2wFOLFOX2方案嘗試OXA減為100mg/m2，該方案療效確切，二線治療有效率46%,中位無進(jìn)展時(shí)間7個(gè)月，中位生存期17個(gè)月，但毒性反應(yīng)仍較重，3-4度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為46%，2-3度外周神經(jīng)毒性發(fā)生率為33%。以以FOLFUHDFOLFUHD方案為

15、基礎(chǔ)的方案為基礎(chǔ)的FOLFOXFOLFOX方案方案 FOLFOX3FOLFOX3方案方案: :OXAOXA 8 85 5 mg/mmg/m2 2 IVgttIVgtt 2h d1 2h d1，CF 500CF 500 mg/mmg/m2 2 IVgttIVgtt d1-2 d1-2，5-Fu 1.5-2g/m5-Fu 1.5-2g/m2 2 civ civ （持續(xù)（持續(xù)靜脈滴注）靜脈滴注）d1-2d1-2；q2wq2w FOLFOX3方案OXA減量至85mg/m2，5-FU/LV用法同F(xiàn)OLFOX2，以期獲得較低的毒性反應(yīng)，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示其客觀有效率20%，中位無進(jìn)展時(shí)間6個(gè)月，中位生存期1

16、0個(gè)月，3-4度中性粒細(xì)胞減少20%，2度周圍神經(jīng)毒性13%。與FOLFOX2方案相比毒性反應(yīng)減少，但有效率降低，分析原因可能與OXA減量或者病例選擇有關(guān)。以以FOLFUHDFOLFUHD方案為基礎(chǔ)的方案為基礎(chǔ)的FOLFOXFOLFOX方案方案 FOLFOX4FOLFOX4方案方案: :OXAOXA 8 85 5 mg/mmg/m2 2 IVgttIVgtt 2h d1 2h d1，CFCF 200200 mg/mmg/m2 2 IVgttIVgtt d1-2 d1-2，5-Fu 400mg/m5-Fu 400mg/m2 2 bolusbolus（推推注注）d1d1，5-FU 600mg/m5

17、-FU 600mg/m2 2 civciv( (持續(xù)靜脈滴注持續(xù)靜脈滴注)22h)22h d1-2d1-2；q2wq2w 在II期二線治療的試驗(yàn)中，F(xiàn)OLFOX4與FOLFOX3方案療效相近，有效率分別為21.6%和20.6%，無進(jìn)展生存期分別為5.1個(gè)月和4.6個(gè)月，總生存期分別為11.1和10.6個(gè)月，兩組病人毒性反應(yīng)方面最主要區(qū)別在于中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率分別為36.9%和15%，分析認(rèn)為與FOLFOX4方案中5-FU的靜脈推注有關(guān)。以以LV5FU2LV5FU2為基礎(chǔ)為基礎(chǔ)的的FOLFOXFOLFOX方案方案 MOSAIC 研究是一項(xiàng)國際多中心隨機(jī)對照期臨床研究，共入組 2246 例、 結(jié)

18、腸癌的術(shù)后患者，隨機(jī)分到 FOLFOX方案組和 DeGramont 方案組，2015 年發(fā)表在 JCO 上的結(jié)果顯示，經(jīng)過 9.46 年的隨訪，兩組的 10 年 OS 為 71.7%、67.1%，III 期患者獲益更顯著，10 年 OS 分別為 67.1%、59.0%。 研究結(jié)果表明 FOLFOX4 顯著改善患者無病生存期（DFS），通過降低輔助化療后前 3 年內(nèi)的復(fù)發(fā)率并轉(zhuǎn)化為長期的 OS 獲益。 FOLFOXFOLFOX5 5方案方案: :OXAOXA 100 100 mg/mmg/m2 2IVgtt 2h IVgtt 2h d1d1，CFCF 200200 mg/mmg/m2 2 IVg

19、ttIVgtt d1-2 d1-2，5-Fu 400mg/m5-Fu 400mg/m2 2 bolusbolus（推注推注）d1d1，5- 5-FU 600mg/mFU 600mg/m2 2 civciv( (持續(xù)靜脈滴注持續(xù)靜脈滴注) ) d1-2 d1-2；q2wq2w 為了探索更大療效，從FOLFOX5方案開始OXA劑量又逐漸加大，F(xiàn)OLFOX5FOLFOX5方案方案在4方案的基礎(chǔ)上OXA加到100mg/m2，5-FU/LV用法不變。 為了獲得更高療效和較低的毒性反應(yīng)，研究者嘗試降低5-FU的劑量以減少血液學(xué)毒性的發(fā)生率，并增加OXA劑量強(qiáng)度，由此形成了隨后的FOLFOX6、7方案。以以

20、LV5FU2LV5FU2為基礎(chǔ)為基礎(chǔ)的的FOLFOXFOLFOX方案方案 FOLFOX6FOLFOX6方案方案：OXAOXA 100 100 mg/mmg/m2 2 IVgttIVgtt 2h d1 2h d1，CFCF 4 40000 mg/mmg/m2 2 IVgttIVgtt d1 d1，5-Fu 400mg/m5-Fu 400mg/m2 2 bolusbolus（推注推注）d1d1，5- 5-FUFU 2.4-32.4-3g/mg/m2 2 civciv( (持續(xù)靜脈滴注持續(xù)靜脈滴注) ) 4646h h；q2wq2w FOLFOX6FOLFOX6方案方案是在FOLFOX4的基礎(chǔ)上將O

21、XA劑量提高到100mg/m2，并將其LV5FU2方案中5-Fu維持給藥簡化為2.4-3g/m2civ46h，把LV兩日的推注量合并到第一日，5-FU推注的次數(shù)從2次減到1次。取消5FU推注可以減少中性粒細(xì)胞降低的發(fā)生，II期研究顯示在二線治療有效率27%，無進(jìn)展生存期5.3個(gè)月，中位生存期10.8個(gè)月，3-4度中性粒細(xì)胞減少24%，3-4度外周神經(jīng)毒性16%。FOLFOX6FOLFOX6、7 7 方案的形成方案的形成 FOLFOX3/4/6方案的有效率與FOLFOX2的46相比仍有較大差距，研究顯示OXA劑量強(qiáng)度對客觀療效和PFS有顯著影響，OXA低于85mg/m2組有效率僅為19%，接受O

22、XA 85mg/m2以上組則為39%（P=0.03），而且FOLFOX系列方案的毒性相似，高劑量OXA并未增加毒性反應(yīng)。FOLFOX6FOLFOX6、7 7 方案的形成方案的形成FOLFOX7FOLFOX7方案方案：OXAOXA 130130 mg/mmg/m2 2 IVgttIVgtt 2h d1 2h d1，CFCF 4 40000 mg/mmg/m2 2 IVgttIVgtt d1 d1，5-FU5-FU 2.42.4g/mg/m2 2 civciv( (持續(xù)持續(xù)靜脈滴注靜脈滴注) ) 4646h h；q2wq2w 基于前述結(jié)論，F(xiàn)OLFOX7方案則在FOLFOX6的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高OX

23、A劑量至130mg/m2，5-FU維持給藥減為2.4g/m2，8個(gè)周期后停止給藥。該方案的設(shè)計(jì)既增加了OXA的劑量強(qiáng)度，又可以降低毒性。II期研究顯示有效率42%，無進(jìn)展生存期6個(gè)月，中位生存期16.1個(gè)月， 3-4度中性粒細(xì)胞減少9%，3-4度外周神經(jīng)毒性15%，療效確切，耐受性好。FOLFOX6FOLFOX6、7 7 方案的形成方案的形成 FOLFOX4、6 和 7 方案的奧沙利鉑劑量不斷增加（85 mg/m2、100 mg/m2、130 mg/m2）（如下圖 ） 圖 1 FOLFOX4、6、7 方案：黃,LV、藍(lán)色,5-FU 桔紅, 奧沙利鉑（單位：mg/m2）FOLFOX6FOLFOX

24、6、7 7 方案的形成方案的形成 mFOLFOX6mFOLFOX6方案方案：OXAOXA 85 85 mg/mmg/m2 2 IVgttIVgtt 2h d1 2h d1，CFCF 4 40000 mg/mmg/m2 2 IVgttIVgtt d1 d1，5-Fu 400mg/m5-Fu 400mg/m2 2 bolusbolus（推注推注）d1d1，5-FU 5-FU 1.21.2g/mg/m2 2 civciv( (持續(xù)靜脈滴持續(xù)靜脈滴注注)23-24h)23-24h d1-2 d1-2；q2wq2w mFOLFOX6（改良的 FOLFOX6），現(xiàn)在臨床上 mFOLFOX6 就是 FOLF

25、OX4 跟 FOLFOX6 結(jié)合體，所以有人把它稱作FOLFOX4 to 6。mFOLFOX6 mFOLFOX6 方案的形成方案的形成 眾所周知，奧沙利鉑的毒性主要是骨髓抑制及外周神經(jīng)毒性。晚期腸癌病人都是長期用藥（至少 12 個(gè)周期），大劑量用奧沙利鉑的毒副作用較大，很多病人不能耐受。因而 mFOLFOX6 中把奧沙利鉑的劑量從標(biāo)準(zhǔn)的 FOLFOX6 每平方米 100 mg 減到了 FOLFOX4 里標(biāo)準(zhǔn)的 85 mg，而 5-FU 的使用方法仍然保持了 FOLFOX6 的方法。 目前目前 NCCN NCCN 推薦推薦 mFOLFOX6 mFOLFOX6 方案是治療結(jié)直腸癌首選方案。方案是治

26、療結(jié)直腸癌首選方案。一方面此方案療效可觀，病人對骨髓抑制、消化道反應(yīng)等毒副作用耐受性較好；另一個(gè)方面 2 周方案的 FOLFOX 方案減少病人的住院時(shí)間及費(fèi)用，患者治療的依從性增加。mFOLFOX6 mFOLFOX6 方案的形成方案的形成 以上，便是FOLFOX方案的前世今生。其發(fā)展過程歷經(jīng)多年循證醫(yī)學(xué)的不斷探索，其目的便是獲得能達(dá)到最大療效、最佳耐受性的合理藥物劑量、配伍及給藥方式。在該聯(lián)合方案給藥方式的探索中，系列III期研究的結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證FOLFOX4和mFOLFOX6方案在結(jié)直腸癌輔助和姑息治療中的作用和安全性，因此也成為隨后用于結(jié)直腸輔助和姑息治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。FOLFOX1FOLF

27、OX1：L-OHP 130mg/m2IVgtt 2h D1，CF 500mg/m2 IV gtt D1、2， 5-Fu 1500-2000mg/m2CIV D1、2；q2w L-OHP隔周期用一次FOLFOX2FOLFOX2：L-OHP 100mg/m2IVgtt 2h D1，CF 500mg/m2 IV gtt D1、2， 5-Fu 1500-2000mg/m2CIV D1、2；q2wFOLFOX3FOLFOX3：L-OHP 85mg/m2IVgtt 2h D1，CF 500mg/m2 IV gtt D1、2， 5-Fu 1500-2000mg/m2CIV D1、2；q2wFOLFOX4FO

28、LFOX4：L-OHP 85mg/m2IVgtt 2h D1，CF 200mg/m2IVgtt D1、2， 5-Fu 400mg/m2 IV bolus D1、2，5-FU 600mg/m2CIV D1、2；q2wFOLFOX5FOLFOX5：L-OHP 100mg/m2IVgtt 2h D1，CF 200mg/m2IVgtt D1、2， 5-Fu 400mg/m2 IV bolus D1、2，5-FU 600mg/m2CIV D1、2；q2wFOLFOX6FOLFOX6：L-OHP 100mg/m2IVgtt 2h D1，CF 400mg/m2 IVgtt D1， 5-Fu 400mg/m2 IV bolus D1，5-FU 2400-3000mg/m2CIV46h；q2wFOLFOX7FOLFO