如何看懂乙肝兩對半

1、如何看懂如何看懂“乙肝兩對半乙肝兩對半” 19631963年年BlumbergBlumberg首先發(fā)現(xiàn)乙肝的抗原；首先發(fā)現(xiàn)乙肝的抗原； 19701970年年DaneDane在電鏡下觀察到了完整病毒；在電鏡下觀察到了完整病毒； 19911991年將乙肝病毒列入嗜肝年將乙肝病毒列入嗜肝DNADNA病毒科；病毒科； 全球半數(shù)人曾感染乙肝，全球半數(shù)人曾感染乙肝，HBVHBV攜帶者約攜帶者約3.53.5億，每年億，每年新發(fā)感染者新發(fā)感染者5 5千萬，死亡千萬，死亡1 1百萬。百萬。 乙肝病毒乙肝病毒Dane顆粒結(jié)構(gòu)模式圖顆粒結(jié)構(gòu)模式圖 DNADNA多聚酶多聚酶雙股雙股DNADNA核心核心HBcAgHBc

2、AgHBeAgHBeAg內(nèi)衣殼內(nèi)衣殼外外衣衣殼殼脂質(zhì)雙層脂質(zhì)雙層外殼外殼蛋白蛋白PreS1PreS1PreS2PreS2HBsAgHBsAg有逆轉(zhuǎn)錄酶活性有逆轉(zhuǎn)錄酶活性有合成有合成DNADNA功能功能方法：方法：ELISAELISA或或RIARIA檢測。檢測。HBsAgHBsAg：最先出現(xiàn)，急性肝炎，慢性肝炎和攜帶者。最先出現(xiàn)，急性肝炎，慢性肝炎和攜帶者。1-41-4個月消失，持續(xù)個月消失，持續(xù)6 6個月為慢性肝炎。個月為慢性肝炎?？箍?HBs-HBs：中和抗體，乙肝恢復(fù)者期，既往感染或中和抗體，乙肝恢復(fù)者期，既往感染或 疫疫苗接種。苗接種。HBeAgHBeAg：病毒復(fù)制，傳染性強，轉(zhuǎn)陰，復(fù)制

3、停止。病毒復(fù)制，傳染性強，轉(zhuǎn)陰，復(fù)制停止?？箍?HBe-HBe：復(fù)制減弱，傳染性降低，不代表復(fù)制停止。復(fù)制減弱，傳染性降低，不代表復(fù)制停止。抗抗-HBc-HBc：產(chǎn)生早，滴度高，持續(xù)時間長，抗產(chǎn)生早，滴度高，持續(xù)時間長，抗H-BcIgMH-BcIgM陽性表示病毒復(fù)制陽性表示病毒復(fù)制 ，有傳染性。，有傳染性。病毒感染慢性肝炎肝硬化肝癌肝癌急性急性HBV感染感染慢性慢性HBV感染感染 成年期感染成年期感染 5%10% 肝硬化肝硬化肝肝功能功能衰竭衰竭肝細胞癌肝細胞癌 慢性慢性乙型乙型肝炎肝炎5年發(fā)生率年發(fā)生率12%25%5年發(fā)生率年發(fā)生率5%15%5年發(fā)生率年發(fā)生率20%23%肝肝移植移植嬰兒期感

4、染嬰兒期感染 85%95 % lHBVHBV屬嗜肝脫氧核糖核酸病毒屬嗜肝脫氧核糖核酸病毒，其完整的病毒顆粒（即其完整的病毒顆粒（即 Dane Dane 顆粒）直徑顆粒）直徑4242nmnm。包括二部分：包括二部分：1 1、包膜蛋白即、包膜蛋白即乙型肝炎表面抗原乙型肝炎表面抗原(HBsAg) (HBsAg) ，在肝細胞內(nèi)合成，大量在肝細胞內(nèi)合成，大量釋放于血循環(huán)中，其本身只有抗原性而無感染性。釋放于血循環(huán)中，其本身只有抗原性而無感染性。2 2、核心部分：包括雙股環(huán)狀核心部分：包括雙股環(huán)狀DNADNA，DNADNA聚合酶（聚合酶（DNA-PDNA-P），），核心抗原及核心抗原及E E抗原抗原，為病

5、毒復(fù)制的主體，有傳染性。為病毒復(fù)制的主體，有傳染性。l乙肝病毒感染后基本無法從人體內(nèi)完全清除。一則乙肝病毒感染后基本無法從人體內(nèi)完全清除。一則cccDNAcccDNA可能在患者肝內(nèi)存活多年，二則乙肝病毒基因可能在患者肝內(nèi)存活多年，二則乙肝病毒基因很早就可能和肝細胞核整合。很早就可能和肝細胞核整合。l微量微量HBVDNAHBVDNA對肝臟的影響：與癌變可能有關(guān)，乙肝病對肝臟的影響：與癌變可能有關(guān)，乙肝病毒再激活有關(guān)。毒再激活有關(guān)。HBV DlHBVDNA聚合酶鏈反應(yīng)PCR定量檢測可判斷復(fù)制程度、傳染性大小、抗病毒療效。lPCR因方法和試劑的靈敏性有一檢測的閾值，不能表達極低復(fù)制水平的感染，因而并

6、不能代替血清標(biāo)志物的檢測。事實上HBVM的檢測與HBVDNA一樣重要。在診斷、治療及預(yù)后的判斷HBVDNA都不能替代。DNA定定性性和和定定量量檢檢測：測：反反映映病病毒毒復(fù)復(fù)制制情情況況或或水水平，平，等等方方面面HBeAganti-HBeHBV DNA ALT 肝組織無明顯異常肝組織無明顯異常 肝組織壞死炎癥表現(xiàn)肝組織壞死炎癥表現(xiàn) 肝組織無明顯異常肝組織無明顯異常 肝組織壞死炎癥肝組織壞死炎癥 免疫耐受免疫耐受 免疫清除免疫清除 非活動或低復(fù)制期非活動或低復(fù)制期 再活動再活動HBsAg Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682Yim HJ, Lok

7、AS. Hepatology, 2006,43:S173-S181攜帶者攜帶者慢性乙肝慢性乙肝HBeAg-乙肝乙肝乙肝乙肝肝硬化肝硬化乙肝相關(guān)肝乙肝相關(guān)肝癌癌隱匿性慢性乙隱匿性慢性乙肝肝HBV攜帶攜帶者者(HBV DNA+)非活動性非活動性HBsAg攜帶者攜帶者(HBV DNA)輕、中、重輕、中、重活動期和靜止期活動期和靜止期代償期代償期失代償期失代償期HBeAg+乙肝乙肝(修補正鏈lHBsAg ：組裝病毒外模的主蛋白（外膜蛋白包括主蛋白、中蛋組裝病毒外模的主蛋白（外膜蛋白包括主蛋白、中蛋白、大蛋白）。外模蛋白與其相應(yīng)的抗體形成復(fù)合物與一些肝外白、大蛋白）。外模蛋白與其相應(yīng)的抗體形成復(fù)合物與一

8、些肝外疾病有關(guān)。疾病有關(guān)。lHBsAg: 只具有抗原性，無傳染性只具有抗原性，無傳染性l 急性自限性急性自限性HBV感染：感染感染：感染HBV后后12周（周（1112周）周）HBsAg出現(xiàn)，持續(xù)出現(xiàn)，持續(xù)16周（周（20周）。周）。l ASC和和CHB的的HBsAg可持續(xù)多年甚至終身。高滴度的可持續(xù)多年甚至終身。高滴度的HBsAg常常表示病毒的高復(fù)制水平，低滴度的表示病毒的高復(fù)制水平，低滴度的HBsAg可能在感染恢復(fù)期時病可能在感染恢復(fù)期時病毒低復(fù)制；或者在組織病變高度活動時病毒和抗原已被部分清除。毒低復(fù)制；或者在組織病變高度活動時病毒和抗原已被部分清除。l 少數(shù)可因病毒變異，以致少數(shù)可因病毒

9、變異，以致HBsAg的抗原性有改變，與試劑抗體的抗原性有改變，與試劑抗體的親和性降低的親和性降低 。l HBsAg負反饋調(diào)節(jié)肝內(nèi)負反饋調(diào)節(jié)肝內(nèi)CCCDNA的合成；目前認為其滴度與的合成；目前認為其滴度與肝內(nèi)肝內(nèi)CCCDNA的量呈正相關(guān)。滴度與乙肝病毒的基因型有關(guān)的量呈正相關(guān)。滴度與乙肝病毒的基因型有關(guān). l抗抗HBs：是一種保護性抗體是一種保護性抗體，出現(xiàn)在急性感染的后期（約半數(shù)在，出現(xiàn)在急性感染的后期（約半數(shù)在HBsAg（）后數(shù)月才可檢出。（）后數(shù)月才可檢出。612個月后逐步達到高峰，持續(xù)多個月后逐步達到高峰，持續(xù)多年后逐步下降。部分人終身不產(chǎn)生抗年后逐步下降。部分人終身不產(chǎn)生抗HBs。l

10、單一低滴度的抗單一低滴度的抗HBs可以是假陽性。國內(nèi)一期反應(yīng)夾心法，國外可以是假陽性。國內(nèi)一期反應(yīng)夾心法，國外二期反應(yīng)夾心法假陽性率較低。二期反應(yīng)夾心法假陽性率較低。l HBV感染時間久，可能表現(xiàn)為感染時間久，可能表現(xiàn)為HBsAg()/抗抗HBs(+)慢性肝?。[慢性肝?。[匿性乙型肝炎）?？鼓湫砸倚透窝祝??？笻Bs(+)的肝硬化少數(shù)仍由乙型肝炎進展而來；的肝硬化少數(shù)仍由乙型肝炎進展而來；30%乙型肝炎肝硬化進展的乙型肝炎肝硬化進展的HCC可抗可抗HBs（+）。）。l前前S蛋白蛋白/抗前抗前S蛋白：蛋白：前前S：出現(xiàn)在急性：出現(xiàn)在急性HBV感染的最早期感染的最早期,在在HBsAg消失之前消失消

11、失之前消失,是病毒清除的最早跡象。抗前是病毒清除的最早跡象?？骨癝是最早出現(xiàn)的是最早出現(xiàn)的抗體，前抗體，前S抗體參與病毒清除機制。最早出現(xiàn)抗前抗體參與病毒清除機制。最早出現(xiàn)抗前S，可能是病毒將，可能是病毒將清除最早標(biāo)志物。在暴發(fā)性肝炎，出現(xiàn)抗前清除最早標(biāo)志物。在暴發(fā)性肝炎，出現(xiàn)抗前S可能預(yù)示垂危中的生機?？赡茴A(yù)示垂危中的生機。lHBcAg：是病毒核殼的結(jié)構(gòu)蛋白，包裹在病毒的核心中，不能直接在血清中檢出，較HBsAg有更強的免疫原性。幾乎所有感染者抗HBc 陽性。肝細胞壞死，細胞內(nèi)的HBcAg可釋放入血，致機體產(chǎn)生抗HBc反應(yīng)。l抗抗HBc：非保護性抗體；產(chǎn)生早、量大、持續(xù)時間長；是HBV感染的

12、印證。在急性期幾乎在所有感染個例都可檢出抗HBc，有時是唯一的血清標(biāo)志物。無論肝病是否存在或病毒已否清除，抗HBc可持續(xù)存在數(shù)十年。國外一些地區(qū)以抗HBc篩檢HBV感染供血，認為是最靈敏的血清學(xué)試驗；我國有大量抗HBc(+)的過去感染者，不宜作為篩檢的標(biāo)志物 。單項抗HBc(+)的患者在接受免疫抑制劑治療可能存在乙肝病毒再激活的風(fēng)險。是否提前預(yù)防有爭議，至少應(yīng)隨訪。l假陽性：在我國正常人群中約近10%可檢出單一抗HBc,單一抗HBc有很高的假陽性，可達30%甚至更高。原因：未完全成熟的B細胞對任何抗原都是敏感的，可被非特異地激活，能產(chǎn)生低滴度的IgM-及或IgA-抗HBc。lIgM-/IgG-

13、抗HBc：抗HBcIgM早期抗體（1周6月），抗HBcIgG出現(xiàn)晚終身。高滴度的抗HBc(主要是IgM)表示現(xiàn)行感染；被認為診斷急性乙型肝炎的“金標(biāo)準”。低滴度的抗HBc(主要是IgG)表示過去感染。lHBeAg： 是功能蛋白。是臨床上表達病毒復(fù)制較實用的血清標(biāo)志物。l 臨床意義：在急性HBV感染HBeAg僅存在于感染的早期，在病變極期之后HBeAg消失，持續(xù)存在者預(yù)示趨向慢性。l 在AsC，HBeAg是免疫耐受的調(diào)節(jié)因子，在感染的較前階段HBeAg持續(xù)存在，是免疫耐受的高感染低應(yīng)答期。l前前C區(qū)或區(qū)或C基因啟動子變異可導(dǎo)致基因啟動子變異可導(dǎo)致HBeAg陰性而事實上HBVDNA存在復(fù)制。40%

14、肝炎為HBeAg陰性的慢性乙型肝炎。l抗HBe（+）：部分保護性抗體；是HBV感染病毒復(fù)制低下、病變靜止的標(biāo)志；但在抗HBe(+)慢性活動性肝病可有病毒活躍復(fù)制，絕大多數(shù)是前C或C基因啟動子變異毒株，是病變持續(xù)活動的原因。 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換免疫激活病變活動病毒復(fù)制靜止，是臨床抗病毒藥物的停藥標(biāo)準。l 有些HBV感染HBeAg消失后可不出現(xiàn)抗HBe（小二陽）。HBeAg()/抗HBe()的慢性HBV感染有不同的感染狀態(tài)：有的表示病毒復(fù)制已靜息，但無抗HBe應(yīng)答；有的病毒復(fù)制一時減少，HBeAg消失后可再現(xiàn)。HBV感染后血清學(xué)表現(xiàn)的基本解釋 ，。 不不典典型型的的血血清清學(xué)學(xué)表表現(xiàn)現(xiàn)1 l單一

15、HBsAg陽性：在所有肝炎病毒標(biāo)志物中HBsAg比較穩(wěn)定，罕有假陽性。l單一HBsAg見于急性HBV感染的最早期，一般隨之出現(xiàn)HBeAg和IgM抗HBcl單一HBsAg：若滴度較低，可能是非特異性反應(yīng)。 不不典典型型的的血血l在慢性HBV感染者很少有HBsAg和抗HBs 共存，出現(xiàn)抗HBs并不一定表明HBsAg將清除和感染的恢復(fù)。l兩者共存可能由于：低滴度假陽性反應(yīng)；最常見的是S基因的免疫逃逸變異，其編碼的HBsAg抗原性改變，野生型抗HBs不能將其清除；前后感染種亞型HBV、或HBsAg與其抗體之間僅有低親和性。lHBsAg陰性/HBeAg陽性：這一罕見血清譜可能由于編碼HBeAg的基因片段短暫整合 l抗HBc陰性：HBV感染可以不出現(xiàn)或遲出現(xiàn)抗HBc（主要見于免疫低下和透析患者）l 缺乏抗HBc也可因感染的病毒變異。HBsAg(+)/抗HBc()感染可因前C區(qū)缺失和其他變異而不能檢出對核殼蛋白的免疫應(yīng)答。l單一的抗HBc陽性:常見的情況是感染后曾同時存在抗HBc和抗HBs,抗HBs可先消失，而僅存單一的抗HBc。l 在單一的抗HBc(+)