肝硬化診斷和治療指南

1、。肝硬化診斷和治療指南肝硬化 (Cirrhosis)的形態(tài)學(xué)定義為彌漫性肝臟纖維化伴有異常結(jié)節(jié)形成。僅有彌漫性肝纖維化而無(wú)結(jié)節(jié)形成（如先天性肝纖維化） ，或僅有結(jié)節(jié)形成而無(wú)纖維化（如結(jié)節(jié)性再生性增生）均不能稱為肝硬化。 從臨床的角度來(lái)看， 肝硬化是指上述肝臟組織病理學(xué)改變所導(dǎo)致的肝功能衰竭（血清白蛋白降低、膽鹼酯酶活力降低、膽紅素升高、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)等）和門(mén)脈高壓癥（食管胃底靜脈曲張及其破裂出血、腹水、 自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎及肝腎綜合征、肝性腦病等）等表現(xiàn)。 從病理學(xué)上來(lái)看，慢性炎癥壞死首先導(dǎo)致肝臟纖維結(jié)締組織增生和沉積（纖維化），繼而導(dǎo)致肝小葉結(jié)構(gòu)的破環(huán)和假小葉形成，最終發(fā)展為肝硬化。實(shí)際由

2、肝纖維化向肝硬化的發(fā)展是一個(gè)連續(xù)的動(dòng)態(tài)過(guò)程，在臨床上無(wú)法將二者截然分開(kāi)。一、臨床分類(lèi)臨床分類(lèi)臨床分類(lèi)臨床分類(lèi)1根據(jù)肝臟功能儲(chǔ)備情況可分為： 代償性肝硬化指早期肝硬化，一般屬Child-Pugh A 級(jí)。雖可有輕度乏力、食欲減少或腹脹癥狀，但無(wú)明顯肝功能衰竭表現(xiàn)。血清蛋白降低，但仍35g/L ，膽紅素 <35mol/L ，凝血酶原活動(dòng)度多大于60%。血清 ALT 及 AST輕度升高， AST可高于 ALT， - 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶可輕度升高，可有門(mén)靜脈高壓癥，如輕度食管靜脈曲張，但無(wú)腹水、肝性腦病或上消化道出血。失代償性肝硬化指中晚期肝硬化，一般屬Child-Pugh B 、 C 級(jí)。有明顯肝功

3、能異常及失代償征象，如血清白蛋白<35g/L ，A/G<1.0 ，明顯黃疸，膽紅素 >35mol/L ，ALT和 AST升高，凝血酶原活動(dòng)度 <60%?；颊呖沙霈F(xiàn)腹水、肝性腦病及門(mén)靜脈高壓癥引起的食管、胃底靜脈明顯曲張或破裂出血。2 根據(jù)肝臟炎癥活動(dòng)情況，可將肝硬化區(qū)分為： 活動(dòng)性肝硬化慢性肝炎的臨床表現(xiàn)依然存在，特別是ALT 升高；黃疸，白蛋白水平下降，肝質(zhì)地變硬，脾進(jìn)行性增大，并伴在門(mén)靜脈高壓征。 靜止性肝硬化ALT正常，無(wú)明顯黃疸，肝質(zhì)地硬， 脾大，伴有門(mén)靜脈高壓癥，血清白蛋白水平低。肝硬化的影像學(xué)診斷B超見(jiàn)肝臟縮小，肝表面明顯凹凸不平，鋸齒狀或波浪狀，肝邊緣變純

4、，肝實(shí)質(zhì)回聲不均、增強(qiáng)，呈結(jié)節(jié)狀，門(mén)靜脈和脾門(mén)靜脈內(nèi)徑增寬，肝靜脈變細(xì)，扭曲，粗細(xì)不均，腹腔內(nèi)可見(jiàn)液性暗區(qū)。二 . 肝硬化的診斷（一）肝纖維化和肝硬化的診斷方法1 組織病理學(xué)檢查：肝活檢組織病理學(xué)檢查至今仍被認(rèn)為是診斷肝纖維化和肝硬化的“金標(biāo)準(zhǔn)”。 1994 年國(guó)際慢性肝炎新的分級(jí)、分期標(biāo)準(zhǔn)建議將肝臟纖維化作為病情分期的依據(jù)，與分級(jí) ( 主要是炎癥、壞死的程度 ) 分別評(píng)分。目前國(guó)際上常用的干組織評(píng)分方法包括Knodell,Scheuer,Ishak, Metavir, Chevallier等系統(tǒng)。我國(guó) 1995 和 2000 年病毒性肝炎防治方案也采用了相應(yīng)的分級(jí)、分期標(biāo)準(zhǔn)，王泰齡教授也發(fā)表

5、了改進(jìn)了的肝纖維化的半定量積分系統(tǒng)。 利用常規(guī) HE染色和各種細(xì)胞外基質(zhì)的組織化學(xué)、 免疫組織化學(xué)甚至分子原位雜交技術(shù)可從肝組織標(biāo)本獲得許多的有關(guān)纖維化方面的信息；計(jì)算機(jī)圖像分析等各種技術(shù)更能提供定量的資料以便于觀察抗纖維化治療的效果。目前在 B 超引導(dǎo)下采用自動(dòng)肝穿槍進(jìn)行肝活檢的可靠性及安全性很高，病人的痛苦也很小。但肝活檢也。1。有局限性，例如：病變不均一有可能造成取樣誤差，難以在同一病人反復(fù)多次進(jìn)行因而不便于觀察肝纖維化的動(dòng)態(tài)變化或治療效果。2 肝纖維化的血清學(xué)診斷：鑒于肝臟穿刺組織病理檢查的局限性，人們經(jīng)過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床病理對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)了不少對(duì)判斷肝纖維增生有一定價(jià)值的血清指標(biāo)。國(guó)內(nèi)應(yīng)

6、用較多有血清 III 型前膠原氨基端肽 (PIIINP) 、 IV 膠原 (CIV) 、層連蛋白 P1(Lam) 、透明質(zhì)酸 (HA) ?？偟膩?lái)說(shuō)， 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中這些指標(biāo)和肝臟中相應(yīng)的細(xì)胞外基質(zhì)成分有良好的相關(guān)性；在臨床研究中這些指標(biāo)和肝組織病理學(xué)纖維化程度也有較好的相關(guān)性，由慢性肝炎、肝纖維化到肝硬化逐步升高，如能除外肝外疾病及肝臟炎癥活動(dòng)的影響，對(duì)診斷干纖維化有一定幫助。但是各組之間有較多的重疊，僅憑一次結(jié)果難以做出肯定的診斷，而且目前國(guó)內(nèi)此類(lèi)試劑盒亟需標(biāo)準(zhǔn)化并提高其穩(wěn)定性。聯(lián)合應(yīng)用多項(xiàng)指標(biāo)綜合判斷、并進(jìn)行動(dòng)態(tài)測(cè)定可能更有助于判斷肝臟纖維增生變化趨勢(shì)和治療效果。 3 影像學(xué)診斷： 各種常用

7、的影像學(xué)手段如 B 型超聲、 CT、磁共振成像 (MRI) 等可以發(fā)現(xiàn)肝包膜增厚、 肝表面輪廓不規(guī)則、 肝實(shí)質(zhì)的回聲不均勻增強(qiáng)或 CT值增高或呈結(jié)節(jié)狀、 各葉比例改變、 脾臟厚度增加及門(mén)靜脈和脾靜脈直徑增寬等肝硬化和門(mén)脈高壓的征象。彩色多普勒超聲檢查或放射性核素掃描可以測(cè)定肝臟動(dòng)脈和門(mén)脈的血流量及功能性門(mén)體分流情況。盡管不少研究發(fā)現(xiàn)肝臟超聲半定量打分與肝組織纖維化分級(jí)有良好的相關(guān)性，但是目前來(lái)說(shuō)對(duì)早期肝硬化不夠敏感，對(duì)于纖維化的診斷難以定量化。（三）肝硬化的診斷思路1病人有無(wú)肝硬化？ 對(duì)于失代償性肝硬化，即已發(fā)生腹水、肝性腦病、消化道出血等嚴(yán)重并發(fā)癥者，臨床很容易做正確診斷。這些病人常有肝功能

8、衰竭及門(mén)脈高壓的典型癥狀、體征及有關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查異常，如：腹脹、乏力、黃疸、肝掌、蜘蛛痣、腹壁靜脈曲張、腹水癥或腹部移動(dòng)性濁音，外周血白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)明顯減少、凝血酶原活動(dòng)度降低、血清白蛋白<35g/L ， A/G<1.0 ，膽紅素 >35mol/L ，AST>ALT，B 超或 CT 可見(jiàn)肝臟縮小、表面呈鋸齒狀、肝實(shí)質(zhì)呈結(jié)節(jié)樣，門(mén)靜脈增寬（內(nèi)經(jīng) >1.4 cm ）、脾臟增大 ( 脾門(mén)厚度 >4 cm) 等表現(xiàn)。 對(duì)于代償性肝硬化，即尚未發(fā)生水、肝性腦病、消化道出血等嚴(yán)重并發(fā)癥者，診斷較為困難。這些病人多無(wú)上述典型的臨床癥狀、體征及有關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查異常。其血清白

9、蛋白和膽紅素可仍在正常范圍內(nèi)， 但血清 AST>ALT,血小板可有不同程度的下降；B 超或 CT 檢查可發(fā)現(xiàn)肝臟表面不光滑、門(mén)靜脈內(nèi)徑增寬、脾臟增厚；胃鏡和食管鋇餐造影檢查可見(jiàn)食管胃底靜脈曲張。 通過(guò)對(duì)這些資料進(jìn)行綜合分析一般可做出診斷。有的病人在臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查方面均無(wú)任何肝硬化征象，而肝活檢病理學(xué)顯示已有典型的肝硬化結(jié)節(jié)形成。也有個(gè)別病人已出現(xiàn)門(mén)脈高壓的表現(xiàn)如食管胃底靜脈曲張，但肝活檢未見(jiàn)到典型性的肝硬化結(jié)節(jié)，這可能病變不均一或和肝活檢取材過(guò)小有關(guān)。在這種情況下還應(yīng)當(dāng)考慮病人是否為非肝硬化性門(mén)脈高壓（如先天性肝纖維化、布加綜合征等） ，尤其是對(duì)病因不太明確的病例更應(yīng)注意鑒別。2 病因

10、為何？根據(jù)詳細(xì)的病史、血清病毒學(xué)標(biāo)志物、生化指標(biāo)（血清轉(zhuǎn)氨酶、。2。堿性磷酸酶和轉(zhuǎn)肽酶、球蛋白水平） 、免疫學(xué)指標(biāo)（免疫球蛋白水平、特別是各種自身抗體檢查） 、血清銅藍(lán)蛋白、 角膜 K F 環(huán)及 24 小時(shí)尿銅、 血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、血清 1 抗胰蛋白酶水平及組織病理學(xué)資料，盡可能作出病因診斷，一邊給于相應(yīng)的有效病因治療。3 肝硬化為活動(dòng)性或靜止性？者主要依據(jù)根據(jù)肝臟炎癥活動(dòng)情況進(jìn)行區(qū)分。在活動(dòng)性肝硬化，慢性肝炎的臨床表現(xiàn)依然存在，其血清ALT 升高，血清病毒水平往往也較高；在病理學(xué)上可見(jiàn)肝硬化結(jié)節(jié)形成，但仍有較明顯的炎癥壞死。在靜止性肝硬化，血清 ALT 正常，血清病毒水可能不高；在病理學(xué)上

11、肝硬化結(jié)節(jié)已完全形成，無(wú)明顯炎癥壞死。4 有哪些并發(fā)癥？肝硬化的診斷一旦確立，還應(yīng)作系統(tǒng)檢查以全面了解病人有無(wú)食管胃底靜脈曲張、有無(wú)腹水，如有腹水還應(yīng)注意有無(wú)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎及肝腎綜合征。還應(yīng)注意病人有無(wú)輕微的肝性腦病，是否并原發(fā)性肝癌等。5病人的肝功能儲(chǔ)備如何？因?yàn)楦斡不∪说念A(yù)后及各種并發(fā)癥的病死率及一些治療措施的遠(yuǎn)期療效都取決于其肝功能儲(chǔ)備狀態(tài)，因此對(duì)病人進(jìn)行肝功能分級(jí)非常重要。 文獻(xiàn)中有多種對(duì)肝硬化患者進(jìn)行肝功能進(jìn)行分級(jí)的方法，但應(yīng)用最為廣泛者仍為 1973 年英國(guó) King s College的外科醫(yī)生 Pugh 等人改良的 Child分級(jí)方案，簡(jiǎn)稱 Child-Pugh分級(jí)（表3

12、）。許多研究發(fā)現(xiàn)這一分級(jí)能比較好地對(duì)判斷預(yù)后特別是預(yù)測(cè)外科手術(shù)的病死率。（四）關(guān)于肝臟功能的綜合評(píng)估1. 為了評(píng)估肝臟功能是否良好， 如肝功受損其嚴(yán)重程度如何，對(duì)予后的指導(dǎo)意義以及門(mén)脈高壓癥的手術(shù)指征等，需要將臨床及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)結(jié)合起來(lái)，建立一個(gè)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。60 年代以來(lái)，這方面為斷有所進(jìn)展，但尚未臻完善。60 年代以來(lái)，為了指導(dǎo)門(mén)脈高壓的手術(shù)治療，不斷提出肝功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。 1964年美國(guó)的兩位外科醫(yī)生Child 及 Turcotte將肝硬化患者的肝臟功能分為三級(jí)， 簡(jiǎn)稱 CTC分級(jí)（ Child-TurcotteClassification）。肝功指標(biāo) A BC 血清膽紅素（mg/dl ）

13、血清白蛋白（g/dl） 腹水 神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)異常營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)<2.0 >3.5無(wú) 無(wú) 佳 2.0-3.03.0-3.5 易控制 輕 良 >3.0 <3.0難控制重 差（消瘦） 1973年英國(guó) King s College的外科醫(yī)生 R.N.H. Pugh 等人發(fā)表文章，提出他們對(duì) Child 分級(jí)的修正。他們將營(yíng)養(yǎng)狀況一項(xiàng)取消代之以凝血酶原測(cè)定結(jié)果，并將原發(fā)性膽汁性肝硬化患者（PBC）的膽紅素標(biāo)準(zhǔn)另設(shè)。以1，2，3 分計(jì)其程度，這樣，每一患者的計(jì)分，最低為5 分，最高15 分，又設(shè)定5-6 分屬 A 級(jí)， 7-9分為 B級(jí)， 10-15 分為 C 級(jí)。 A 級(jí)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)最小，B

14、 級(jí)中等， C 級(jí)風(fēng)險(xiǎn)最大。這個(gè)修正方案較之 CTC更為合理、易用。所以人們一直以Child-Pugh分級(jí)命名而沿用之。肝功嚴(yán)重度分級(jí) （Pugh,1973 ） 臨床及系列化測(cè)定異常程度的分?jǐn)?shù)腦病* 腹水膽紅素 （ mg/dl ） 白蛋白（ g/dl ） 凝血酶原時(shí)間 （延長(zhǎng)秒數(shù)） PBC 時(shí)膽紅素?zé)o 無(wú)1-2 3.5 1-4 1-4 1-2度 輕 2-3 2.8-3.5 4-6 4-10 3-4度 中等 >3 <2.8 >6 >10按 1966Treu,Buvns,Saunders 標(biāo)準(zhǔn) 1983 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)會(huì)曾再次修訂，增加谷丙轉(zhuǎn)氨酶一項(xiàng) （<40,4

15、0-80,>80 ）。 我科錢(qián)林學(xué)醫(yī)師等曾隨訪住院肝硬化患者。3。832 例，對(duì)臨床、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行分析應(yīng)用與生存時(shí)間相關(guān)分析，以Kaplan-Meier 法行單變量分析，再以 COX回歸模型為變量分析，結(jié)果有7 個(gè)指標(biāo)對(duì)生存有獨(dú)立預(yù)后意義：白蛋白、腹水、腦病、總膽紅素、出血次數(shù)、血小板和年齡。如患者出現(xiàn) 3-4級(jí)腦病， 大量難控的腹水、 白蛋白 <25g/L ，血清總膽紅素 >2.0mg/dl中任何一個(gè)，中位生存時(shí)間小于1 年；如出血次數(shù) >2 次，年齡 >60 歲，中位生存時(shí)間小于 2-3 年。在單變量伴發(fā)肝硬化患者，如伴發(fā)大塊性（全小葉性）或亞大塊肝

16、實(shí)質(zhì)性壞死者，依全國(guó)病毒性肝炎防治方案（2000 年 9 月，西安）之規(guī)定，屬于伴發(fā)慢性重型肝炎，依據(jù)臨床表現(xiàn)又可分為早、中、晚期。七 治療肝硬化的治療是綜合性的。首先應(yīng)去除治療各種導(dǎo)致肝硬化的病因。對(duì)于已經(jīng)發(fā)生的肝硬化則給予：一般支持療法；抗纖維化的治療；并發(fā)癥的治療。（一） 去除致病因素對(duì)于已經(jīng)明確病因的肝硬化，應(yīng)去除病因：（1） 酒精性肝硬化者必需絕對(duì)戒酒。其他病因所致肝硬化亦應(yīng)禁酒。有血吸蟲(chóng)病感染史者應(yīng)予抗血吸蟲(chóng)之治療。對(duì)于有先天性肝疾患者，如肝豆?fàn)詈俗冃?，主要在于提高警惕，給予鑒別，否則容易誤診，得不到相應(yīng)治療而延誤病情。（ 2） 乙肝感染是我國(guó)肝硬化的主要病因。對(duì)于血中乙肝標(biāo)志物及

17、HBVDNA陽(yáng)性者，視情況給予抗乙肝病毒治療。 干擾素（ IFN- ）：對(duì)乙肝肝硬化肝功代償者一般可用。事實(shí)上在慢性乙肝的 IFN 臨床試驗(yàn)中， 約 60%的患者于肝穿可見(jiàn)已有早期肝硬化（ S4 期），其中僅約1%發(fā)展為失代償，但對(duì)已知有肝功失代償?shù)腍BV-DNA（ +）乙肝患者則不宜用 IFN ，用 IFN 所致免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞溶解，加重病情，甚至誘發(fā)失代償，且藥物副反應(yīng)嚴(yán)重。 拉米呋啶（ lamivudine ）既可用于代償?shù)摹⒁部捎糜谑Т鷥敻斡不颊?，可收到一定抗病毒效果，一般說(shuō)患者可耐受。有報(bào)告說(shuō)，治療Child B 或 C 級(jí)肝硬化患者 35 例，其中22 例治療半年后Child-P

18、ugh計(jì)分減少 2 分， 1 例無(wú)效。另7 例病情進(jìn)展而行肝移植， 5 例治療不到6 個(gè)月死亡。對(duì) Lamivudine治療，既要看到它能抑制病毒復(fù)制的療效與較安全的特點(diǎn)，臨床上也不要忽視停藥后的復(fù)發(fā)，尤其當(dāng)發(fā)生YMDD變異后可能出現(xiàn)的病情惡化，很少數(shù)情況下出現(xiàn)失代償，應(yīng)嚴(yán)密注意，及時(shí)治療，以避免不利于患者。新的抗病毒如恩替卡韋、阿德弗韋尚待觀察研究。（二） 一般支持療法肝硬化患者往往全身營(yíng)養(yǎng)狀況差，支持療法目的在于恢復(fù)全身情況，供給肝臟足夠的營(yíng)養(yǎng)以利于肝細(xì)胞的修復(fù)、再生。（ 1）休息：代償期的肝硬化可適當(dāng)工作或勞動(dòng)，但應(yīng)注意勞逸結(jié)合，以不感疲勞為度。肝硬化失代償期應(yīng)停止工作，休息乃至基本臥床

19、休息，以減少身體對(duì)肝臟功能的需求?；謴?fù)期可適當(dāng)?shù)鼗謴?fù)工作，但以不自覺(jué)疲勞為宜。（ 2）飲食：肝硬化患者的飲食原則上應(yīng)是高熱量、 足夠的蛋白質(zhì)、限制鈉攝入、充足的維生素。肝硬化是一種慢性消耗性疾病，所以熱量要供應(yīng)充分。熱量來(lái)源主要是碳水化合物。糖類(lèi)在腸道分解為葡萄糖而吸收，在肝中變成肝糖原，有利于肝細(xì)胞再生防止有毒物質(zhì)對(duì)肝實(shí)質(zhì)的損害。4。對(duì)重癥者可應(yīng)用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑，此類(lèi)制劑以全面均衡營(yíng)養(yǎng)配方為原則依據(jù)病情，調(diào)節(jié)入量，避免過(guò)多蛋白及氨的攝入。對(duì)于不能進(jìn)食者，可靜點(diǎn)葡萄糖溶液，內(nèi)加適量胰島素及氯化鉀。 或給以靜脈內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。高蛋白飲食以每日公斤體重l-1.5g蛋白質(zhì)為宜?？墒秤檬萑狻Ⅳ~(yú)肉、雞肉、豆制品及

20、乳類(lèi)，食物應(yīng)少含動(dòng)物脂肪。宜吃富含維生素的蔬菜、水果，必要時(shí)口服復(fù)合維生素制劑。嚴(yán)禁飲酒。對(duì)有肝性腦病先驅(qū)癥狀者，應(yīng)限制蛋白攝入。有食管靜脈曲張者應(yīng)避免堅(jiān)硬粗糙的食物以免損傷食管粘膜引起出血，消瘦者宜適當(dāng)增加體重，但不能過(guò)于肥胖或體重增加過(guò)快，以免促發(fā)脂肪肝。 （ 3）限制鈉的攝入：肝硬化患者宜進(jìn)少鹽飲食，尤其有腹水者更應(yīng)限制鈉的攝入。（三）抗纖維化治療 1 關(guān)于抗纖維化的治療研究的近況，本書(shū)在“肝纖維化”一章中另有闡述。在此，僅就中醫(yī)中藥抗纖維化的治療略加討論。中醫(yī)并無(wú)肝硬化及肝纖維化一詞。本病在中醫(yī)書(shū)籍中相當(dāng)于脅痛、鼓脹、 癥瘕積聚等證。 1991 年 12月，中國(guó)中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科專(zhuān)業(yè)委員會(huì)，討論通過(guò)將慢性肝炎分為五個(gè)證型：濕熱中阻證、肝郁脾虛證、肝腎陰虛證、瘀血阻絡(luò)證及脾腎陽(yáng)虛證。這個(gè)分型是中醫(yī)治療慢性肝炎，肝硬化多年經(jīng)驗(yàn)之總結(jié)，也是從諸家辨證施治的豐富體驗(yàn)中歸納出的一般規(guī)律。國(guó)內(nèi)近 30 年來(lái)，對(duì)于肝纖維化及肝硬化的中醫(yī)治療研究頗多。 除眾多單味藥外也有系列復(fù)方之報(bào)導(dǎo)，都取得較好效果。如強(qiáng)肝軟堅(jiān)湯，丹芪和肝沖劑（復(fù)方861），扶正化瘀方（ 319 方），復(fù)方鱉甲軟肝片，疏肝理脾片等等。我科以中藥復(fù)方861（主要成分為丹參、黃芪、雞血藤等十味）治療乙肝肝纖維化及早期肝硬化，曾多次證明了它的療效。最近又以隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，再次見(jiàn)復(fù)