心力衰竭與糖尿病

1、3/22/2022整理ppt1心力衰竭與糖尿病劉乃豐東南大學(xué)心血管病研究所附屬中大醫(yī)院心血管內(nèi)科3/22/2022整理ppt201234正常血糖糖尿病前期2型糖尿病心血管病發(fā)生率 冠心病 2-3 倍 腦梗死 2-3 倍 周圍血管疾病 3-5 倍 空腹血糖增高，糖耐量低減,代謝綜合征糖尿病患者70%死于心血管疾病 隨著血糖的上升心血管危險性顯著增加3/22/2022整理ppt3高血糖對心血管病患者造成嚴(yán)重危害Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, et al. N Engl J Med 1998, 339:229-334冠心病的累積生存率%糖尿病-,心肌梗死- 糖尿病-

2、,心肌梗死+糖尿病+,心肌梗死-糖尿病+,心肌梗死+ 3/22/2022整理ppt4累積生存率出院后隨訪時間(天)P=0.001SR. Wilson,et al. Diabetes Care 27:11371142, 2004合并糖代謝異常的心血管病患者生存率顯著降低非糖尿病患者糖尿病患者3/22/2022整理ppt5心血管死亡危險與餐后血糖具有線性曲線關(guān)系Tuomilehto J. Diabetes Care. 2003 Mar; 26 (3) : 688-96. 4321043210樣本人數(shù) (x1,000)0246810121416OGTT 2-hour 血糖 (mmol/L)相對危險D

3、ECODE研究3/22/2022整理ppt6 心血管疾病是糖尿病重要的并發(fā)癥與合并癥。越來越多的研究證明，糖尿病與心血管疾病之間可能存在共同的發(fā)病基礎(chǔ)。目前醫(yī)學(xué)界已基本達(dá)成了“2型糖尿病是冠心病等危癥”這一共識，其中美國心臟學(xué)會甚至發(fā)出了“糖尿病就是心血管疾病”的呼聲。 糖尿病是冠心病的等危癥3/22/2022整理ppt7糖尿病不僅是動脈粥樣硬化、同時也是心力衰竭的重要獨立危險因素 糖尿病是動脈粥樣硬化重要危險因素, 但人們尚未充分認(rèn)識到糖尿病是心力衰竭的重要獨立危險因素 糖尿病可進一步惡化心力衰竭病人的預(yù)后, 顯著增加心力衰竭患者住院率及死亡率。 二者并存, 預(yù)后極差Ramachandran

4、 A. Epidemiology of heart disease in type 2 diabetes. Medicographia, 2007, 29: 207 -2123/22/2022整理ppt8Kannel WB and McGee DL Diabetes and cardiovascular disease. JAMA 1979, 241:2035-2038Framingham研究糖尿病患者更易并發(fā)冠心病和心衰3/22/2022整理ppt9Zannad F, Braincon S, Juilliere Y, et al. J Am Coll Cardiol 1999, 33:734

5、-742Ryden L, Armstrong PW, Cleland JG, et al. Eur Heart J. 2000;21(23):1902-3Dris DL, Sweitzer NK, Drazner MH, et al. J Am Coll Cardiol. 2001 ；38(2):421-8.EPICAL，ATLAS和 SOLVD研究心衰患者中高血糖現(xiàn)象非常普遍3/22/2022整理ppt10中國心臟調(diào)查 我國7城市、52家醫(yī)院入選3513例冠心病患者，發(fā)現(xiàn)高血糖比例高達(dá)約80%，其中糖尿病52.9%（1859例：已診斷1153例，本研究新診斷706例，其中609例通過OGTT

6、診斷）。糖尿病前期26.36% (927例）。結(jié)果還提示：單純檢測空腹血糖（FPG）會漏診80%的新發(fā)糖尿病和70%糖尿病前期。3/22/2022整理ppt11血糖水平可以預(yù)測心梗發(fā)生Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, et al. N Engl J Med 1998, 339:229-3343/22/2022整理ppt12 臺灣學(xué)者發(fā)現(xiàn)，急性心?；颊呔驮\時的血糖水平與預(yù)后獨立相關(guān) 與血糖正常者相比，血糖為140mg200mg /dl和 200 mg/dl的心?；颊?0天內(nèi)發(fā)生不良事件的危險顯著升高（OR分別為3.87和5.16）、三組患者1年內(nèi)死亡率分別為3、1

7、5和18Ann Emerg Med 2007,49(5): 618血糖水平可以預(yù)示心梗轉(zhuǎn)歸 3/22/2022整理ppt13糖耐量試驗預(yù)測心肌梗死患者長期生存Bartnik M, et al. Eur Heart J. 2004;25(22):1990-7. (4年)3/22/2022整理ppt14SOLVD研究表明：高血糖增加心衰患者的死亡率Dries DL, Sweitzer NK, Drazner MH, et al. J Am Coll Cardiol 2001,38:421-4283/22/2022整理ppt15Risk of Heart Failure in Patients Wi

8、th Recent-Onset Type 2 Diabetes: Population-Based Cohort Study (J Cardiac Fail 2009;15:152-157)Heart failure (HF) and type 2 diabetes commonly coexist.1/3 patients with HF have type 2 diabetes Prevalence of HF in diabetic populations is 9% and 22%Reported incidence of HF in patients with diabetes ha

9、s ranged from 1.2 per 100 patient-years in the Framingham data to 12.6 per 100 patient-years in elderly Medicare recipientsConclusions: The incidence of HF is relatively high within 5 years of diabetes onset, calling into question the ease with which individuals with diabetes at low risk of HF can b

10、e identified. 1/3心衰病人患糖尿病，糖尿病人中心衰流行率為9-22%。老年人群已從1.2 /100病人/年上升到 12.6/100病人/年。3/22/2022整理ppt16Table I. Prevalence of diabetes in patients with heart failure enrolled in clinical trialsClinical trial Prevalence (%)SOVLD 25.8MERIT-HF 24.5ELITE II 24.0Val-HeFT 25.4COPERNICUS25.7OPTIME (hospitalized) 44

11、.2VMAC (hospitalized) 47.0COPERNICUS, Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival study;ELITE II, Evaluation of Losartan in the Elderly study; MERIT-HF, Metoprolol Controlled- Release Randomized Intervention Trial in Heart Failure; OPTIME, Outcomes of a Prospective Trial of Intravenous Mil

12、rinone for Exacerbations of Chronic Heart Failure study; SOLVD, Studies of Left Ventricular Dysfunction; Val-HeFT, Valsartan Heart Failure Trial; VMAC, Vasodilation in the Management of Acute CHF.3/22/2022整理ppt17高血糖通過以上四種途徑引起血管功能結(jié)構(gòu)改變糖尿病引起血管并發(fā)癥的傳統(tǒng)觀點3/22/2022整理ppt18多元醇途徑： 氧化應(yīng)激反應(yīng)被放大 果糖增加，產(chǎn)生自由基 山梨醇沉積于纖維

13、，產(chǎn)生神經(jīng)毒性3/22/2022整理ppt19AGE途徑：胞內(nèi)AGE前體共價修飾蛋白，改變其功能 細(xì)胞外基質(zhì)蛋白發(fā)生異常交聯(lián) AGE前體與AGE受體結(jié)合，改變基因表達(dá)3/22/2022整理ppt20PKC途徑途徑eNOS血糖DAGPKC（亞型和亞型）ET-1VEGFTGF 膠原 纖維蛋白形成PAI-1纖維蛋白溶解NF-kB炎性基因表達(dá)NAD(P)H氧化酶血管通透性增加血流異常毛細(xì)血管堵塞血管堵塞ROS氧化應(yīng)激3/22/2022整理ppt21己糖胺途徑激活： eNOS PKC 亞型激活 PAI-1、TGF1的產(chǎn)生 糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生3/22/2022整理ppt22高血糖引起的細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激的后

14、果Antonio Ceriello ，ATVB. 2004;24:816營養(yǎng)過量攝入缺乏運動細(xì)胞內(nèi)葡萄糖和FFA超載線粒體內(nèi)氧化應(yīng)激內(nèi)皮細(xì)胞受損肌肉、脂肪組織胰島素抵抗2型糖尿病細(xì)胞胰島素分泌減少代謝綜合征心血管事件 糖耐量低減(IGT)3/22/2022整理ppt23糖尿病合并心力衰竭：發(fā)病機制 除冠心病心肌缺血與高血壓左室勞損使之惡化外， 主要與糖尿病性心肌病有關(guān)。包括： 糖尿病性心肌病變 糖尿病性心肌微血管病變 糖尿病性心臟自主神經(jīng)病變 此外，糖尿病高動力循環(huán)、高循環(huán)血容量，也是 易發(fā)心力衰的重要因素Hayat SA, Patel B, Khattar RS, et al. Diabet

15、ic cardiomyopathy: mechanisms,diagnosis and treatment. Clinical Science, 2004,107: 539-557 3/22/2022整理ppt24高血糖高血糖細(xì)胞內(nèi)血糖過剩超氧化物生成多元醇旁路 AGEs生成 PKC活化 己糖胺旁路糖尿病性心肌病變糖尿病性心肌微血管病變糖尿病性心臟自主神經(jīng)病變3/22/2022整理ppt25 糖尿病心臟自主神經(jīng)病變 早期: 心臟迷走神經(jīng)末梢受損害，心交感神經(jīng)張力相對優(yōu)勢,，心率常常偏快 晚期: 心臟迷走和交感神經(jīng)末梢均受損，而心率不快， 且心率變異性減低 應(yīng)激狀態(tài)易發(fā)生猝死、無痛性心肌梗死，

16、使糖尿病病人存活率下降44%85% 3/22/2022整理ppt26糖尿病心力衰竭：臨床相關(guān)因素 危險因素: 年齡大、病程長、血糖控制差、合并高血壓及糖尿病并發(fā)癥多者, 心力衰竭發(fā)生率高 應(yīng)激狀態(tài)下: 如感染、酮癥更易發(fā)生心力衰竭 微量白蛋白尿: 是糖尿病合并癥的危險因素, 也是心力衰竭的危險因素 HbA1c水平: 舒張功能障礙的嚴(yán)重程度正相關(guān) ECG左室肥大: 是預(yù)后不良的指標(biāo)3/22/2022整理ppt27糖尿病心力衰竭：臨床特征 早期呈無癥狀性舒張功能障礙 一旦出現(xiàn)心衰, 以急性左心衰竭(舒張性心 衰)為主 晚期心室腔擴張, 出現(xiàn)慢性充血性心力 衰竭。頑固心衰和(或)猝死更為常見3/22

17、/2022整理ppt28糖尿病性心肌病左室舒張功能曲線左室舒張末期容積(前負(fù)荷)肺毛細(xì)血管楔嵌壓正常人糖尿病性心肌病病人任何增加前負(fù)荷的因素均可導(dǎo)致急性左心衰竭3/22/2022整理ppt29糖尿病心力衰竭：預(yù)防多種危險因素綜合控制 強化治療，微血管病/大血管病風(fēng)險4060%血糖控制 有效抑制AGEs生成 UKPDS顯示: HbA1c減少1% 糖尿病死亡風(fēng)險21%，心梗減少14% 餐前血糖: 5.16.1 mmol/L 餐后2h血糖: 7.07.8 mmol/L HbA1c: 6.5% UKPDS: 靶標(biāo)6 mmol/L，可顯著心衰發(fā)生率3/22/2022整理ppt30血壓控制 UKPDs研究

18、：控制血壓，心衰發(fā)生率56% 建議糖尿病患者:1g/24h)或CVD時：125/75mmHg 為達(dá)標(biāo)常需3種藥聯(lián)合，ACEI、ARBs和長效鈣拮抗劑是首選 Opie等薈萃58010例高血壓治療4年, ACEI和ARBs新發(fā)DM20%, 鈣拮抗劑16%; 而-B/利尿劑新發(fā)DM，是對照組4倍。替米沙坦具有PPAR-激動劑作用，除降壓還可改善胰島素抵抗Opie LH, Schall R. Old antihypertensive and new diabetes. J Hypertens, 2004,22:1453-1458 3/22/2022整理ppt31血脂控制 強化降脂抑制心肌脂毒性 CAR

19、DS和HPS證明: 他汀治療使糖尿病主要CV事件風(fēng)險降低37%。和非糖尿病人群相比, 糖尿病人群獲益更大 CHO4.0mmol/L，LDL-C2.0mmol/L，TG1.7mmol/L FIELD研究: 非諾貝特降低TG, 并未降低2型糖尿病心血管事件風(fēng)險 Woodman RJ, Chew GT, Watts GF. Mechanisms, significance and treatment of vascular dysfunction in type 2 diabetes mellitus: focus on lipid-regulating therapy. Drugs, 2005,6

20、5:31-74 3/22/2022整理ppt32亞臨床糖尿病心肌病的防治抗纖維化治療 ACEI/ARBs/醛固酮受體拮抗劑醛糖還原酶(AR)抑制劑 抑制AR活性，糾正多元 醇代謝紊亂依帕司他已在歐洲/日本上市；雷尼司他的一項 多中心/隨機/雙盲/安慰劑對照研究，可有效改 善DM周圍神經(jīng)病變3/22/2022整理ppt33糖基化終產(chǎn)物(AGEs)抑制劑 四氫噻唑衍生物OPB-9195、ALT711等 AGEs中和抗體: 正在研究中 己糖胺途徑(HBP)抑制劑 中藥大黃酸通過抑制細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，抑制糖尿病大鼠細(xì)胞己糖胺通路。尚待大量臨床實驗證據(jù)Thallas-Bonke, Lindschau,

21、 Rizkalla, et al. Attenuation of extracellular matrix accumulation in diabetic nephropathy by the AGE cross-link breaker ALT-711 via a protein kinase C alpha dependent pathway.J. Diabetes, 2004, 53(11):2921-2930. 3/22/2022整理ppt34轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-)抑制劑 日本已將曲尼司特(tranilast)用于臨床, 治療后間質(zhì)纖維化減輕。然而研究處于早期. PKC抑制劑 PK

22、C-亞型主要參與糖尿病微血管病發(fā)病, Arxxant是其特異抑制劑。多個隨機/雙盲/安慰劑對照臨床試驗: 能改善、延緩/逆轉(zhuǎn)DM視網(wǎng)膜病變/腎臟病變/糖尿病神經(jīng)病變Bril V, Buchanan RA. Long-term effects of ranirestat (AS-3201) on peripheral nerve function in patients with diabetic sensorimotor polyneuropathy. DiabetesCare, 2006, 29(1): 68-72 3/22/2022整理ppt35糖尿病心力衰竭治療策略A期（無器質(zhì)性心臟?。?/p>

23、降糖、降壓、調(diào)脂、改變生活方式 B期（器質(zhì)性心臟病無癥狀）A期所有措施，加ACEI、受體阻滯劑C期（器質(zhì)性改變及癥狀）A、B期所有措施、限鹽、利尿、ARBs, 洋地黃、醛固酮受體拮抗劑等；雙室起搏、ICD。D期（難治性心衰）A、B、C期所有措施；心臟移植、機械性輔助裝置、慢性正性肌力藥物3/22/2022整理ppt36糖尿病心力衰竭： 治療急性左心衰竭處理 治療: 吸氧、利尿、血管擴張劑（硝酸鹽類/硝普鈉） 嗎啡； 一般不用洋地黃 預(yù)防: 低鹽、限制活動量、適當(dāng)利尿劑/硝酸鹽類3/22/2022整理ppt37糖尿病心力衰竭：長期治療 ACEI/ARBs 除非禁忌/不耐受，糖尿病合并心衰均應(yīng)使用

24、。HOPE研究心衰發(fā)病率33%, 新發(fā)2 型糖尿病風(fēng)險44%。ARBs作用與ACEI相似, 不能耐受ACEI可用ARBs替代 阻滯劑 大量證據(jù)1阻滯劑糖尿病患者心衰死亡率及猝死。 醛固酮受體拮抗劑 EPHESUS試驗證實糖尿病和非糖尿病患者同樣獲益3/22/2022整理ppt38糖尿病心力衰竭：降糖藥物影響胰島素促分泌劑磺脲類: 格列苯脲(優(yōu)降糖)、格列齊特(達(dá)美康) 格列美脲(亞莫利) 優(yōu)降糖同時與胰腺細(xì)胞和心肌細(xì)胞位點結(jié)合；而達(dá)美康、亞莫利僅與胰腺細(xì)胞結(jié)合。非磺脲類促分泌劑: 如瑞格列奈(諾和龍)和那格列奈(糖力)的心血管影響報道尚少 優(yōu)降糖對缺血心肌影響：治療后LVEF明顯，室壁運動顯著

25、惡化。新一代達(dá)美康/亞莫利治療糖尿病，其急性心梗死亡率與非糖尿病相似；而優(yōu)降糖治療后急性心梗死亡率增高Eurich DT. Benefits and harms of antidiabetic agentsin patients with diabetes and heart failure: systematic review. BMJ.2007,335:497-5033/22/2022整理ppt39Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2 diabete

26、s given thiazolidinediones: a meta-analysis of randomised clinical trials Congestive heart failure in patients given TZDs might not carry the risk that is usually associated with congestive heart failure which is caused by progressive systolic or diastolic dysfunction of the left ventricle. Longer f

27、ollow-up and better characterization of such patients is needed to determine the effect of TZDs on overall cardiovascular outcome. Vol 370 September 29, 20073/22/2022整理ppt40胰島素增敏劑 雙胍類: UKPDS 34研究: 二甲雙胍與磺脲類或胰島素相比, 發(fā)生糖尿病心血管事件和死亡均低，特別是與任何原因的心衰住院增加無關(guān) Metformin is the only antidiabetic agent not associat

28、ed with any measurable harm in patients with diabetes and heart failure. 但二甲雙胍致乳酸酸中毒，在嚴(yán)重心衰相對禁忌Eurich DT. Benefits and harms of antidiabetic agentsin patients with diabetes and heart failure: systematic review. BMJ.2007,335:497-503 3/22/2022整理ppt41噻唑烷二酮(TZDs)類: PPAR-激動劑 匹格列奈(瑞彤)、羅格列奈(文迪雅) 瑞彤: PROactive研究 降低2型糖尿病死亡率，減少非致命性心梗和卒