1-國(guó)化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫(xiě)要求

1、國(guó)食藥監(jiān)注 2010 387 號(hào)附件：化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫(xiě)要求CTDCommon Technical Document（International Conference of Harmonization，簡(jiǎn)稱ICH）The Quality Overall Summary，即QOSCTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表（原料藥）CTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表（制劑）CTD格式申報(bào)資料撰寫(xiě)要求（原料藥）CTD格式申報(bào)資料撰寫(xiě)要求（制劑）2.3.S.1 基本信息2.3.S.1.1 藥品名稱原料藥的中英文通用名、化學(xué)名2.3.S.1.2 結(jié)構(gòu)原料藥的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量2.3.S.1.3 理化

2、性質(zhì)原料藥的主要物理和化學(xué)性質(zhì)：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），生物學(xué)活性等。2.3.S.2 生產(chǎn)信息2.3.S.2.1 生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫(xiě)全稱）、地址以及生產(chǎn)場(chǎng)所的地址。2.3.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制（1）工藝流程圖：參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.2（注明頁(yè)碼）。（2）工藝描述：按反應(yīng)路線簡(jiǎn)述各步反應(yīng)的反應(yīng)類型（氧化、還原、取代、縮合、烴化、?；龋?，各步反應(yīng)的原料、試劑、溶劑和產(chǎn)物的名稱，終產(chǎn)物的精制方法和粒度控制等；特殊的反應(yīng)條件（如高溫、高壓、深冷等）應(yīng)

3、說(shuō)明。詳細(xì)內(nèi)容參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.2（注明頁(yè)碼）。（3）生產(chǎn)設(shè)備：參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.2（注明頁(yè)碼）。（4）大生產(chǎn)的擬定批量：kg（g）/批。2.3.S.2.3 物料控制 生產(chǎn)用物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等）的質(zhì)量控制信息（包括來(lái)源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等），參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.3（注明頁(yè)碼）。2.3.S.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。關(guān)鍵步驟確定依據(jù)參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（注明頁(yè)碼）。中間體的質(zhì)量控制參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.4（注明頁(yè)碼）。2.3.S.2.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià) 無(wú)菌原料藥：工藝驗(yàn)證

4、方案（編號(hào)：-，版本號(hào)：-）和驗(yàn)證報(bào)告（編號(hào)：-，版本號(hào)：-）參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.5（注明頁(yè)碼）。其他原料藥：工藝驗(yàn)證方案（編號(hào)：-，版本號(hào)：-）和驗(yàn)證報(bào)告（編號(hào)：-，版本號(hào)：-）參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.5（注明頁(yè)碼）；或者，工藝驗(yàn)證方案（編號(hào)：-，版本號(hào)：-）和批生產(chǎn)記錄（編號(hào)：-，版本號(hào)：-）樣稿參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.5（注明頁(yè)碼），驗(yàn)證承諾書(shū)參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.5（注明頁(yè)碼）。2.3.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā) 簡(jiǎn)要說(shuō)明工藝路線的選擇依據(jù)（例如參考文獻(xiàn)或自行設(shè)計(jì)），簡(jiǎn)要描述工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）。詳細(xì)信息

5、參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.6（注明頁(yè)碼）。提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下：工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號(hào)試制日期批量收率試制目的/樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)性狀等2.3.S.3. 特性鑒定2.3.S.3.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)確證列出結(jié)構(gòu)確證研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和結(jié)果。詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.3.1（注明頁(yè)碼）。說(shuō)明結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度，對(duì)照品的來(lái)源及純度。（2）理化性質(zhì)詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.3.1（注明頁(yè)碼）。多晶型的研究方法和結(jié)果：溶劑化物/或水合物的研究方法和結(jié)果：粒度檢查方法和控制要求：2.3.S.3.2 雜質(zhì)按下表列明

6、已鑒定的雜質(zhì)：雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來(lái)源詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.3.2（注明頁(yè)碼）。2.3.S.4 原料藥的控制2.3.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 按下表方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（方法不必詳細(xì)描述，可簡(jiǎn)述為HPLC，或中國(guó)藥典方法等）。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.4.1（注明頁(yè)碼）。檢查項(xiàng)目方法放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分重金屬硫酸鹽熾灼殘?jiān)６确植季推渌?.3.S.4.2 分析方法列明各色譜方法的色譜條件：有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、含量等。分析方法詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.4.2（注明頁(yè)碼）。2.3.S.4.3分析方法

7、的驗(yàn)證按檢查方法逐項(xiàng)提供，以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果。示例如下：含量測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果專屬性線性和范圍定量限準(zhǔn)確度精密度溶液穩(wěn)定性耐用性詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.4.3（注明頁(yè)碼）。2.3.S.4.4 批檢驗(yàn)報(bào)告三個(gè)連續(xù)批次（批號(hào)：）的檢驗(yàn)報(bào)告參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.4.4（注明頁(yè)碼）。2.3.S.4.5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)以及質(zhì)量對(duì)比研究結(jié)果參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.4.5（注明頁(yè)碼）。2.3.S.5 對(duì)照品藥典對(duì)照品：來(lái)源、批號(hào)。自制對(duì)照品：簡(jiǎn)述含量和純度標(biāo)定的方法及結(jié)果。詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.5（注明頁(yè)碼）。2.3.S.6 包裝材料和容器項(xiàng)目包裝容器包

8、材類型注1包材生產(chǎn)商包材注冊(cè)證號(hào)包材注冊(cè)證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.6（注明頁(yè)碼）。2.3.S.7 穩(wěn)定性2.3.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)樣品情況：（按下表填寫(xiě)）批號(hào)生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)批量包裝試驗(yàn)類型例如，影響因素、加速或長(zhǎng)期試驗(yàn)考察條件：（按下表填寫(xiě)）試驗(yàn)條件計(jì)劃取樣點(diǎn)已完成的取樣點(diǎn)2.3.S.7.2 上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.7.2（注明頁(yè)碼）。擬定貯存條件和有效期：2.3.S.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)按以下例表簡(jiǎn)述研究結(jié)果，詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.7.3（注明頁(yè)碼）?？疾祉?xiàng)目方法及限度（要求）試驗(yàn)結(jié)果性狀目視觀察，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的

9、規(guī)定在0至18月考察期間，各時(shí)間點(diǎn)均符合規(guī)定有關(guān)物質(zhì)HPLC法，雜質(zhì)A不得過(guò)0.3%，其他單一雜質(zhì)不得過(guò)0.1%，總雜質(zhì)不得過(guò)0.8%在0至18個(gè)月考察期間，雜質(zhì)A最大為0.15%，單一雜質(zhì)最大為0.08%，總雜質(zhì)最大為0.4%，未顯示出明顯的變化趨勢(shì)含量HPLC法，不少于98.0%在0至18個(gè)月考察期間，含量變化范圍為98.4%（最低值）至99.6%（最大值），未顯示出明顯的變化趨勢(shì)說(shuō)明：對(duì)于選用CTD格式提交申報(bào)資料的申請(qǐng)人，除按照“CTD格式申報(bào)資料撰寫(xiě)要求”整理、提交藥學(xué)部分的研究資料和圖譜外，還應(yīng)基于申報(bào)資料填寫(xiě)本表，并提交電子版。本表中的信息是基于申報(bào)資料的抽提，各項(xiàng)內(nèi)容和數(shù)據(jù)應(yīng)與

10、申報(bào)資料保持一致，并在各項(xiàng)下注明所對(duì)應(yīng)的申報(bào)資料的項(xiàng)目及頁(yè)碼。本表的格式、目錄及項(xiàng)目編號(hào)不能改變。即使對(duì)應(yīng)項(xiàng)目無(wú)相關(guān)信息或研究資料，項(xiàng)目編號(hào)和名稱也應(yīng)保留，可在項(xiàng)下注明“無(wú)相關(guān)研究?jī)?nèi)容”或“不適用”。 對(duì)于以附件形式提交的資料，應(yīng)在相應(yīng)項(xiàng)下注明“參見(jiàn)附件（注明申報(bào)資料中的頁(yè)碼）”。CTD格式申報(bào)資料撰寫(xiě)要求（原料藥）一、目 錄3.2.S 原料藥3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1 藥品名稱3.2.S.1.2 結(jié)構(gòu)3.2.S.1.3 理化性質(zhì)3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.1生產(chǎn)商3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制

11、3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)3.2.S.3 特性鑒定3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)3.2.S.3.2雜質(zhì)3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的驗(yàn)證3.2.S.4.4批檢驗(yàn)報(bào)告3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)3.2.S.5對(duì)照品3.2.S.6包裝材料和容器3.2.S.7穩(wěn)定性3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案3.2.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)二、申報(bào)資料正文及撰寫(xiě)要求3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1藥品名稱提供原料藥的中英文通用名、化學(xué)名，

12、化學(xué)文摘（CAS）號(hào)以及其它名稱（包括國(guó)外藥典收載的名稱）。3.2.S.1.2 結(jié)構(gòu)提供原料藥的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象應(yīng)特別說(shuō)明。3.2.S.1.3 理化性質(zhì)提供原料藥的物理和化學(xué)性質(zhì)（一般來(lái)源于藥典和默克索引等），具體包括如下信息：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫(xiě)全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場(chǎng)所的地址、電話、傳真等。3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制（1）工藝流程圖

13、：按合成步驟提供工藝流程圖，標(biāo)明工藝參數(shù)和所用溶劑。如為化學(xué)合成的原料藥，還應(yīng)提供其化學(xué)反應(yīng)式，其中應(yīng)包括起始原料、中間體、所用反應(yīng)試劑的分子式、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式。（2）工藝描述：按工藝流程來(lái)描述工藝操作，以注冊(cè)批為代表，列明各反應(yīng)物料的投料量及各步收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。（3）生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊設(shè)備的型號(hào)及技術(shù)參數(shù)。（4）說(shuō)明大生產(chǎn)的擬定批量范圍。3.2.S.2.3 物料控制 按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說(shuō)明所使用的步驟。示例如下：物料控制信息物料名稱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商使用步

14、驟提供以上物料的質(zhì)量控制信息，明確引用標(biāo)準(zhǔn)，或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（包括項(xiàng)目、檢測(cè)方法和限度），并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。對(duì)于關(guān)鍵的起始原料，尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求提供其制備工藝資料。3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制 列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數(shù)控制范圍。列出已分離的中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。3.2.S.2.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià) 對(duì)無(wú)菌原料藥應(yīng)提供工藝驗(yàn)證資料，包括工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告。對(duì)于其他原料藥可僅提供工藝驗(yàn)證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時(shí)提交上市后對(duì)前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證的承諾書(shū)。驗(yàn)證方案、

15、驗(yàn)證報(bào)告、批生產(chǎn)紀(jì)錄等應(yīng)有編號(hào)及版本號(hào)，且應(yīng)由合適人員（例如QA、QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等）簽署。3.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā) 提供工藝路線的選擇依據(jù)（包括文獻(xiàn)依據(jù)和/或理論依據(jù)）。提供詳細(xì)的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論）以說(shuō)明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。詳細(xì)說(shuō)明在工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究資料。提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下：工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號(hào)試制日期試制地點(diǎn)試制目的/樣品用途注1批量收率工藝注2樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)性狀等注1：說(shuō)明生產(chǎn)該批次的目的和樣品用途，例如工藝驗(yàn)證/

16、穩(wěn)定性研究；注2:說(shuō)明表中所列批次的生產(chǎn)工藝是否與S.2.2項(xiàng)下工藝一致，如不一致，應(yīng)明確不同點(diǎn)。3.2.S.3. 特性鑒定3.2.S.3.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)確證結(jié)合合成路線以及各種結(jié)構(gòu)確證手段對(duì)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，如可能含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑或者多晶型問(wèn)題要詳細(xì)說(shuō)明。提供結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度、批號(hào)，如用到對(duì)照品，應(yīng)說(shuō)明對(duì)照品來(lái)源、純度及批號(hào)；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜并進(jìn)行解析。具體要求參見(jiàn)化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。（2）理化性質(zhì)提供詳細(xì)的理化性質(zhì)信息，包括：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，吸濕性，溶液pH, 分配系

17、數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。3.2.S.3.2 雜質(zhì)以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)（包括有機(jī)雜質(zhì)，無(wú)機(jī)雜質(zhì)，殘留溶劑和催化劑），分析雜質(zhì)的來(lái)源（合成原料帶入的，生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物或者是降解產(chǎn)生的），并提供控制限度。示例如下：雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來(lái)源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于降解產(chǎn)物可結(jié)合加速穩(wěn)定性和強(qiáng)力降解試驗(yàn)來(lái)加以說(shuō)明；對(duì)于最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進(jìn)行控制以及控制的限度，應(yīng)提供依據(jù)。對(duì)于已知雜質(zhì)需提供結(jié)構(gòu)確證資料。3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 按下表方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)

18、的方法、限度不同，應(yīng)分別進(jìn)行說(shuō)明。檢查項(xiàng)目方法（列明方法的編號(hào)）放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分重金屬硫酸鹽熾灼殘?jiān)６确植季推渌?.2.S.4.2 分析方法提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的具體檢測(cè)方法。3.2.S 4.3分析方法的驗(yàn)證按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則等以及現(xiàn)行版中華人民共和國(guó)藥典附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則提供方法學(xué)驗(yàn)證資料，可按檢查方法逐項(xiàng)提供，以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果，并提供相關(guān)驗(yàn)證數(shù)據(jù)和圖譜。示例如下：含量測(cè)定方法

19、學(xué)驗(yàn)證總結(jié)項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果專屬性線性和范圍定量限準(zhǔn)確度精密度溶液穩(wěn)定性耐用性3.2.S.4.4 批檢驗(yàn)報(bào)告提供不少于三批連續(xù)生產(chǎn)樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。3.2.S.4.5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)說(shuō)明各項(xiàng)目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。如和已上市產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量對(duì)比研究，提供相關(guān)研究資料及結(jié)果。3.2.S.5 對(duì)照品藥品研制過(guò)程中如果使用了藥典對(duì)照品，應(yīng)說(shuō)明來(lái)源并提供說(shuō)明書(shū)和批號(hào)。藥品研制過(guò)程中如果使用了自制對(duì)照品，應(yīng)提供詳細(xì)的含量和純度標(biāo)定過(guò)程。3.2.S.6 包裝材料和容器（1）包材類型、來(lái)源及相關(guān)證明文件：項(xiàng)目包裝容器包材類型注1包材生產(chǎn)商包材注冊(cè)證號(hào)包材注冊(cè)證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)注

20、1：關(guān)于包材類型，需寫(xiě)明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。例如，復(fù)合膜袋包裝組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復(fù)合膜袋。提供包材的檢驗(yàn)報(bào)告（可來(lái)自包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商）。（2）闡述包材的選擇依據(jù)。（3）描述針對(duì)所選用包材進(jìn)行的支持性研究。3.2.S.7 穩(wěn)定性3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，對(duì)變化趨勢(shì)進(jìn)行分析，并提出貯存條件和有效期?？梢员砀裥问教峁┮陨腺Y料，具體可參見(jiàn)制劑項(xiàng)下。3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案 應(yīng)承諾對(duì)上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，并對(duì)每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，如有異

21、常情況應(yīng)及時(shí)通知管理當(dāng)局。提供后續(xù)的穩(wěn)定性研究方案。3.2.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果，并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件。色譜數(shù)據(jù)和圖譜提交要求參見(jiàn)制劑項(xiàng)下。說(shuō)明：對(duì)于選用CTD格式提交申報(bào)資料的申請(qǐng)人，應(yīng)按照本要求整理、提交藥學(xué)部分的研究資料和圖譜。申報(bào)資料的格式、目錄及項(xiàng)目編號(hào)不能改變。即使對(duì)應(yīng)項(xiàng)目無(wú)相關(guān)信息或研究資料，項(xiàng)目編號(hào)和名稱也應(yīng)保留，可在項(xiàng)下注明“無(wú)相關(guān)研究?jī)?nèi)容”或“不適用”。對(duì)于以附件形式提交的資料，應(yīng)在相應(yīng)項(xiàng)下注明“參見(jiàn)附件（注明申報(bào)資料中的頁(yè)碼）”。CTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表（制劑）2.3.P.1 劑型及產(chǎn)品組成（1）說(shuō)明具體的劑型，

22、并以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成，列明各成分在處方中的作用，執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。如有過(guò)量加入的情況需給予說(shuō)明。對(duì)于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出。成分用量過(guò)量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝中使用到并最終去除的溶劑（2）如附帶專用溶劑，參照上表格方式列出專用溶劑的處方。（3）說(shuō)明產(chǎn)品所使用的包裝材料及容器。2.3.P.2 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)要說(shuō)明產(chǎn)品開(kāi)發(fā)目標(biāo)，包括劑型、規(guī)格的選擇依據(jù)。2.3.P.2.1 處方組成2.3.P.2.1.1 原料藥簡(jiǎn)述原料藥和輔料的相容性試驗(yàn)結(jié)果。詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.2.1.1（注明頁(yè)碼）。簡(jiǎn)要分析與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的原料藥的關(guān)鍵理化特性（如晶型、溶解性、粒度分

23、布等等）及其控制。2.3.P.2.1.2 輔料簡(jiǎn)述輔料種類和用量選擇的試驗(yàn)和/或文獻(xiàn)依據(jù)。詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.2.1.2（注明頁(yè)碼）。2.3.P.2.2 制劑研究3.2.P.2.2.1 處方開(kāi)發(fā)過(guò)程處方的研究開(kāi)發(fā)過(guò)程和確定依據(jù)參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.2.2.1（注明頁(yè)碼）。以列表方式說(shuō)明不同開(kāi)發(fā)階段（小試、中試、大生產(chǎn)）處方組成的變化、原因以及支持變化的驗(yàn)證研究。示例如下：處方組成變化匯總小試處方中試處方大生產(chǎn)處方主要變化及原因支持依據(jù)過(guò)量投料：過(guò)量投料的必要性和合理性依據(jù)。2.3.P.2.2.2 制劑相關(guān)特性簡(jiǎn)要對(duì)與制劑性能相關(guān)的理化性質(zhì)，如pH，離子強(qiáng)度，溶出度，再分散性，復(fù)溶

24、、粒徑分布、聚合、多晶型、流變學(xué)等進(jìn)行分析。提供自研產(chǎn)品與對(duì)照藥品在處方開(kāi)發(fā)過(guò)程中進(jìn)行的質(zhì)量特性對(duì)比研究結(jié)果，例如：（1）口服固體制劑的溶出度：樣品批號(hào)、對(duì)照藥品批號(hào)和生產(chǎn)廠；溶出條件，取樣點(diǎn)；比較結(jié)果。（2）有關(guān)物質(zhì)：樣品批號(hào)、對(duì)照藥品批號(hào)和生產(chǎn)廠；測(cè)定及計(jì)算方法；比較結(jié)果。2.3.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過(guò)程參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.2.3（注明頁(yè)碼）。以列表方式說(shuō)明從小試到中試直至放大生產(chǎn)過(guò)程的變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究。示例如下：生產(chǎn)工藝變化匯總小試工藝中試工藝大生產(chǎn)工藝主要變化支持依據(jù)匯總研發(fā)過(guò)程中代表性批次（應(yīng)包括但不限于臨床

25、研究批、中試放大批、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查批、工藝驗(yàn)證批等）的樣品情況，包括：批號(hào)、生產(chǎn)時(shí)間及地點(diǎn)、批規(guī)模、用途（如用于穩(wěn)定性試驗(yàn)，用于生物等效性試驗(yàn)等）、分析結(jié)果（例如有關(guān)物質(zhì)、溶出度以及其他主要質(zhì)量指標(biāo)）。示例如下：批分析匯總批號(hào)生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)規(guī)模收率樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)其它指標(biāo)2.3.P.2.4 包裝材料/容器項(xiàng)目包裝容器配件注2包材類型注1包材生產(chǎn)商包材注冊(cè)證號(hào)包材注冊(cè)證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.2.4（注明頁(yè)碼）。2.3.P.2.5 相容性簡(jiǎn)述制劑和附帶溶劑或者給藥裝置的相容性。詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.2.5（注明頁(yè)碼）。2.3.P.3 生產(chǎn)2.3.P

26、.3.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫(xiě)全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場(chǎng)所的地址、電話、傳真等。2.3.P.3.2 批處方以表格的方式列出生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的處方組成，列明各成分在處方中的作用，執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。如有過(guò)量加入的情況需給予說(shuō)明并論證合理性。對(duì)于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出。成分用量過(guò)量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝中使用到并最終去除的溶劑2.3.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制（1）工藝流程圖：參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.3.3（注明頁(yè)碼）。（2）工藝描述：按單元操作過(guò)程簡(jiǎn)述工藝（包括包裝步驟），明確主要操作流程、工藝參數(shù)和范圍。詳細(xì)內(nèi)容參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.3.3（注明頁(yè)碼）。（3）主要的生產(chǎn)設(shè)備

27、：參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.3.3（注明頁(yè)碼）。（4）大生產(chǎn)的擬定規(guī)模：制劑單位/批（口服制劑等）或灌裝前的溶液體積/批（溶液劑、注射劑等）。2.3.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。關(guān)鍵步驟確定及工藝參數(shù)控制范圍確定資料參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.3.4（注明頁(yè)碼）。中間體的質(zhì)量控制參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.3.4（注明頁(yè)碼）。2.3.P.3.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià) 無(wú)菌制劑和采用特殊工藝的制劑：工藝驗(yàn)證方案（編號(hào)：-，版本號(hào)：-）和驗(yàn)證報(bào)告（編號(hào)：-，版本號(hào)：-），參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.3.5（注明頁(yè)碼）。其他制劑：工藝驗(yàn)證方案（編號(hào)：-，版本號(hào)：-）和驗(yàn)證報(bào)告

28、（編號(hào)：-，版本號(hào)：-）參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.3.5（注明頁(yè)碼）；或者，工藝驗(yàn)證方案（編號(hào)：-，版本號(hào)：-）和批生產(chǎn)記錄（編號(hào)：-，版本號(hào)：-）樣稿參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.3.5（注明頁(yè)碼），驗(yàn)證承諾書(shū)參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.3.5（注明頁(yè)碼）。2.3.P.4 原輔料的控制按下表提供相關(guān)信息：成分生產(chǎn)商批準(zhǔn)文號(hào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)工藝過(guò)程中溶劑的使用與去除2.3.P.5 制劑的質(zhì)量控制2.3.P.5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 按下述表格方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如具有放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)分別進(jìn)行說(shuō)明。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.5.1（注明頁(yè)碼）。檢查項(xiàng)目方法放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度性狀鑒別降解產(chǎn)物溶出度含

29、量均勻度/裝量差異殘留溶劑水分粒度分布無(wú)菌細(xì)菌內(nèi)毒素其他含量2.3.P.5.2 分析方法列明各色譜方法的色譜條件：降解產(chǎn)物、殘留溶劑、含量等。列明溶出度檢查的溶出條件、定量方法等。分析方法詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.5.2（注明頁(yè)碼）。2.3.P.5.3分析方法的驗(yàn)證以表格形式逐項(xiàng)總結(jié)驗(yàn)證結(jié)果。示例如下：有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果專屬性輔料干擾情況； 已知雜質(zhì)分離；難分離物質(zhì)對(duì)分離試驗(yàn)；強(qiáng)制降解試驗(yàn)；線性和范圍針對(duì)已知雜質(zhì)進(jìn)行定量限、檢測(cè)限準(zhǔn)確度針對(duì)已知雜質(zhì)進(jìn)行精密度重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性等溶液穩(wěn)定性耐用性色譜系統(tǒng)耐用性、萃?。ㄌ崛。┓€(wěn)健性詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.5.3

30、（注明頁(yè)碼）。2.3.P.5.4 批檢驗(yàn)報(bào)告三個(gè)連續(xù)批次（批號(hào)：）的檢驗(yàn)報(bào)告參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.5.4（注明頁(yè)碼）。2.3.P.5.5 雜質(zhì)分析以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)。示例如下：雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來(lái)源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.5.5（注明頁(yè)碼）。2.3.P.5.6 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.5.6（注明頁(yè)碼）。2.3.P.6 對(duì)照品藥典對(duì)照品：來(lái)源、批號(hào)。自制對(duì)照品：簡(jiǎn)述含量和純度標(biāo)定的方法及結(jié)果。2.3.P.7 穩(wěn)定性2.3.P.7.1穩(wěn)定性總結(jié)（1）試驗(yàn)樣品批 號(hào)規(guī)格原料藥來(lái)源及批號(hào)生產(chǎn)日期生產(chǎn)

31、地點(diǎn)批量?jī)?nèi)包裝材料（2）研究?jī)?nèi)容常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果項(xiàng)目放置條件已完成的考察時(shí)間（計(jì)劃考察時(shí)間）影響因素試驗(yàn)高溫高濕光照其它加速試驗(yàn)中間條件試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)其它試驗(yàn)使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果項(xiàng)目放置條件考察時(shí)間考察項(xiàng)目分析方法及其驗(yàn)證研究結(jié)果配伍穩(wěn)定性多劑量包裝產(chǎn)品開(kāi)啟后穩(wěn)定性制劑與用藥器具的相容性試驗(yàn)其它試驗(yàn)2.3.P.7.2 上市后的穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.P.7.2（注明頁(yè)碼）?；谀壳胺€(wěn)定性研究結(jié)果，擬定包裝材料、貯藏條件和有效期如下：擬定內(nèi)包材擬定貯藏條件擬定有效期對(duì)說(shuō)明書(shū)中相關(guān)內(nèi)容的提示2.3.P.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)按以下例表簡(jiǎn)述研究結(jié)果，詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.

32、2.P.7.2（注明頁(yè)碼）?？疾祉?xiàng)目方法及限度（要求）試驗(yàn)結(jié)果性狀目視觀察，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定在0至18月考察期間，各時(shí)間點(diǎn)均符合規(guī)定降解產(chǎn)物HPLC法，雜質(zhì)A不得過(guò)0.3%，其他單一雜質(zhì)不得過(guò)0.1%，總雜質(zhì)不得過(guò)0.8%在0至18個(gè)月考察期間，雜質(zhì)A最大為0.15%，單一雜質(zhì)最大為0.08%，總雜質(zhì)最大為0.4%，未顯示出明顯的變化趨勢(shì)溶出度45min不低于80%在0至18個(gè)月考察期間，各時(shí)間點(diǎn)均符合規(guī)定，未顯示出明顯的變化趨勢(shì)含量HPLC法，5.0%05.0%在0至18個(gè)月考察期間，含量變化范圍為99.8%（最低值）至101.2%（最大值），未顯示出明顯的變化趨勢(shì)說(shuō)明：對(duì)于選用CTD格

33、式提交申報(bào)資料的申請(qǐng)人，除按照“CTD格式申報(bào)資料撰寫(xiě)要求”整理、提交藥學(xué)部分的研究資料和圖譜外，還應(yīng)基于申報(bào)資料填寫(xiě)本表，并提交電子版。本表中的信息是基于申報(bào)資料的抽提，各項(xiàng)內(nèi)容和數(shù)據(jù)應(yīng)與申報(bào)資料保持一致，并在各項(xiàng)下注明所對(duì)應(yīng)的申報(bào)資料的項(xiàng)目及頁(yè)碼。本表的格式、目錄及項(xiàng)目編號(hào)不能改變。即使對(duì)應(yīng)項(xiàng)目無(wú)相關(guān)信息或研究資料，項(xiàng)目編號(hào)和名稱也應(yīng)保留，可在項(xiàng)下注明“無(wú)相關(guān)研究?jī)?nèi)容”或“不適用”。 對(duì)于以附件形式提交的資料，應(yīng)在相應(yīng)項(xiàng)下注明“參見(jiàn)附件（注明申報(bào)資料中的頁(yè)碼）”。CTD格式申報(bào)資料撰寫(xiě)要求（制劑）一、目 錄3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成3.2.P.2 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)3.2.P.2.1 處方組成3

34、.2.P.2.1.1 原料藥3.2.P.2.1.2 輔料3.2.P.2.2 制劑3.2.P.2.2.1 處方開(kāi)發(fā)過(guò)程3.2.P.2.2.2 制劑相關(guān)特性3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)3.2.P.2.4 包裝材料/容器3.2.P.2.5 相容性3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.3.1 生產(chǎn)商3.2.P.3.2 批處方3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制3.2.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.2.P.3.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)3.2.P.4 原輔料的控制3.2.P.5 制劑的質(zhì)量控制3.2.P.5.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.P.5.2 分析方法3.2.P.5.3 分析方法的驗(yàn)證3.2.P.5.4

35、批檢驗(yàn)報(bào)告3.2.P.5.5 雜質(zhì)分析3.2.P.5.6 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)3.2.P.6 對(duì)照品3.2.P.7穩(wěn)定性3.2.P.7.1 穩(wěn)定性總結(jié)3.2.P.7.2 上市后的穩(wěn)定性研究方案及承諾3.2.P.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)二、申報(bào)資料正文及撰寫(xiě)要求3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成（1）說(shuō)明具體的劑型，并以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成，列明各成分在處方中的作用，執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。如有過(guò)量加入的情況需給予說(shuō)明。對(duì)于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出。成分用量過(guò)量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝中使用到并最終去除的溶劑（2） 如附帶專用溶劑，參照以上表格方式列出專用溶劑的處方。（3） 說(shuō)明產(chǎn)品所使用的包裝材

36、料及容器。3.2.P.2 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)提供相關(guān)的研究資料或文獻(xiàn)資料來(lái)論證劑型、處方組成、生產(chǎn)工藝、包裝材料選擇和確定的合理性，具體為：3.2.P.2.1 處方組成3.2.P.2.1.1 原料藥 參照化學(xué)藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，提供資料說(shuō)明原料藥和輔料的相容性，分析與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的原料藥的關(guān)鍵理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）。3.2.P.2.1.2 輔料說(shuō)明輔料種類和用量選擇的依據(jù)，分析輔料用量是否在常規(guī)用量范圍內(nèi)，是否適合所用的給藥途徑，并結(jié)合輔料在處方中的作用分析輔料的哪些性質(zhì)會(huì)影響制劑特性。3.2.P.2.2 制劑研究3.2.P.2.2.1 處方開(kāi)發(fā)過(guò)程參照化學(xué)藥物制劑研究

37、的技術(shù)指導(dǎo)原則，提供處方的研究開(kāi)發(fā)過(guò)程和確定依據(jù)，包括文獻(xiàn)信息（如對(duì)照藥品的處方信息）、研究信息（包括處方設(shè)計(jì)，處方篩選和優(yōu)化、處方確定等研究?jī)?nèi)容）以及與對(duì)照藥品的質(zhì)量特性對(duì)比研究結(jié)果（需說(shuō)明對(duì)照藥品的來(lái)源、批次和有效期，自研樣品批次，對(duì)比項(xiàng)目、采用方法），并重點(diǎn)說(shuō)明在藥品開(kāi)發(fā)階段中處方組成的主要變更、原因以及支持變化的驗(yàn)證研究。如生產(chǎn)中存在過(guò)量投料的問(wèn)題，應(yīng)說(shuō)明并分析過(guò)量投料的必要性和合理性。3.2.P.2.2.2 制劑相關(guān)特性對(duì)與制劑性能相關(guān)的理化性質(zhì)，如pH，離子強(qiáng)度，溶出度，再分散性，復(fù)溶、粒徑分布、聚合、多晶型、流變學(xué)等進(jìn)行分析。提供自研產(chǎn)品與對(duì)照藥品在處方開(kāi)發(fā)過(guò)程中進(jìn)行的質(zhì)量特性對(duì)

38、比研究結(jié)果，例如有關(guān)物質(zhì)等。如為口服固體制劑，需提供詳細(xì)的自研產(chǎn)品與對(duì)照藥品在不同溶出條件下的溶出曲線比較研究結(jié)果，推薦采用f2相似因子的比較方式。3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過(guò)程，重點(diǎn)描述工藝研究的主要變更（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究。匯總研發(fā)過(guò)程中代表性批次（應(yīng)包括但不限于臨床研究批、中試放大批、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查批、工藝驗(yàn)證批等）的樣品情況，包括：批號(hào)、生產(chǎn)時(shí)間及地點(diǎn)、批規(guī)模、用途（如用于穩(wěn)定性試驗(yàn)，用于生物等效性試驗(yàn)等）、分析結(jié)果（例如有關(guān)物質(zhì)、溶出度以及其他主要質(zhì)量指標(biāo)）。示例如下：批分析匯總批號(hào)生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)規(guī)模收率樣品用途樣

39、品質(zhì)量含量雜質(zhì)其它指標(biāo)3.2.P.2.4 包裝材料/容器（1）包材類型、來(lái)源及相關(guān)證明文件：項(xiàng)目包裝容器配件注2包材類型注1包材生產(chǎn)商包材注冊(cè)證號(hào)包材注冊(cè)證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)注1：關(guān)于包材類型，需寫(xiě)明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。例如，五層共擠膜輸液袋，規(guī)格為內(nèi)層：改性乙烯/丙烯聚合物，第二層：聚乙烯，第三層：聚乙烯，第四層：乙烯甲基丙烯酸酯聚合物，第五層：多酯共聚物；聚丙烯輸液瓶，規(guī)格為250ml；鋁塑泡罩包裝，組成為：3.2.PVC/鋁、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/鋁、3.2.PVC/3.2.PVDC/鋁；復(fù)合膜袋包裝，組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復(fù)合膜

40、袋。注2：表中的配件一欄應(yīng)包括所有使用的直接接觸藥品的包材配件。如：塑料輸液容器用組合蓋、塑料輸液容器用接口等。提供包材的檢驗(yàn)報(bào)告（可來(lái)自包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商）。（2）闡述包材的選擇依據(jù)。（3）描述針對(duì)所選用包材進(jìn)行的支持性研究。在常規(guī)制劑穩(wěn)定性考察基礎(chǔ)上，需考慮必要的相容性研究，特別是含有有機(jī)溶劑的液體制劑或半固體制劑。一方面可以根據(jù)遷移試驗(yàn)結(jié)果，考察包裝材料中的成分（尤其是包材的添加劑成分）是否會(huì)滲出至藥品中，引起產(chǎn)品質(zhì)量的變化；另一方面可以根據(jù)吸附試驗(yàn)結(jié)果，考察是否會(huì)由于包材的吸附/滲出而導(dǎo)致藥品濃度的改變、產(chǎn)生沉淀等，從而引起安全性擔(dān)憂。3.2.P.2.5 相容性提供研究資料說(shuō)明制劑和附

41、帶溶劑或者給藥裝置的相容性。3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.3.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫(xiě)全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場(chǎng)所的地址、電話、傳真等。3.2.P.3.2批處方以表格的方式列出生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成，列明各成份執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。如有過(guò)量加入的情況需給予說(shuō)明并論證合理性。對(duì)于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出。成分用量過(guò)量加入執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝中使用到并最終去除的溶劑3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制（1）工藝流程圖：以單元操作為依據(jù)，提供完整、直觀、簡(jiǎn)潔的工藝流程圖，其中應(yīng)涵蓋工藝步驟，各物料的加入順序，指出關(guān)鍵步驟以及進(jìn)行中間體檢測(cè)的環(huán)節(jié)。（2）工藝描述：以注冊(cè)批為代表, 按單元

42、操作過(guò)程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。在描述各單元操作時(shí)，應(yīng)結(jié)合不同劑型的特點(diǎn)關(guān)注各關(guān)鍵步驟與參數(shù)。如大輸液品種的原輔料的預(yù)處理、直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料等的清洗、滅菌、去熱原等；原輔料的投料量（投料比），配液的方式、溫度和時(shí)間，各環(huán)節(jié)溶液的pH值范圍；活性炭的處理、用量，吸附時(shí)濃度、溫度、攪拌或混合方式、速度和時(shí)間；初濾及精濾的濾材種類和孔徑、過(guò)濾方式、濾液的溫度與流速；中間體質(zhì)控的檢測(cè)項(xiàng)目及限度，藥液允許的放置時(shí)間；灌裝時(shí)藥液的流速，壓塞的壓力；滅菌溫度、滅菌時(shí)間和目標(biāo)F0值。生產(chǎn)工藝表述的詳略程度應(yīng)能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報(bào)的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過(guò)程，并

43、制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。（3）主要的生產(chǎn)設(shè)備：如輸液制劑生產(chǎn)中的滅菌柜型號(hào)、生產(chǎn)廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)；軋蓋機(jī)類型、生產(chǎn)廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)；過(guò)濾濾器的種類和孔徑；配液、灌裝容器規(guī)格等。（4）擬定的大生產(chǎn)規(guī)模：例如對(duì)于口服制劑而言，大生產(chǎn)規(guī)模不得超過(guò)注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模的十倍。3.2.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。提供研究結(jié)果支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。列出中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。3.2.P.3.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)對(duì)無(wú)菌制劑和采用特殊工藝的制劑提供工藝驗(yàn)證資料，包括工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告，工藝必須在

44、預(yù)定的參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行。工藝驗(yàn)證內(nèi)容包括：批號(hào)；批量；設(shè)備的選擇和評(píng)估；工藝條件/工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍；分析方法；抽樣方法及計(jì)劃；工藝步驟的評(píng)估；可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍等。研究中可采取挑戰(zhàn)試驗(yàn)（參數(shù)接近可接受限度）驗(yàn)證工藝的可行性。其余制劑可提交上述資料，也可在申報(bào)時(shí)僅提供工藝驗(yàn)證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時(shí)提交上市后對(duì)前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證的承諾書(shū)。驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、批生產(chǎn)紀(jì)錄等應(yīng)有編號(hào)及版本號(hào)，且應(yīng)由合適人員（例如QA、QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等）簽署。3.2.P.4 原輔料的控制提供原輔料的來(lái)源、相關(guān)證明文件以及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。成分生產(chǎn)商批準(zhǔn)文號(hào)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝過(guò)

45、程中溶劑的使用與去除如所用原輔料系在已上市原輔料基礎(chǔ)上根據(jù)制劑給藥途徑的需要精制而得，例如精制為注射給藥途徑用，需提供精制工藝選擇依據(jù)、詳細(xì)的精制工藝及其驗(yàn)證資料、精制前后的質(zhì)量對(duì)比研究資料、精制產(chǎn)品的注射用內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及其起草依據(jù)。如制劑生產(chǎn)商對(duì)原料藥、輔料制定了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)分別提供制劑生產(chǎn)商的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)以及原料藥/輔料生產(chǎn)商的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。提供原料藥、輔料生產(chǎn)商的檢驗(yàn)報(bào)告以及制劑生產(chǎn)商對(duì)所用原料藥、輔料的檢驗(yàn)報(bào)告。3.2.P.5 制劑的質(zhì)量控制3.2.P.5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 按下述表格方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如具有放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)分別進(jìn)行說(shuō)明。檢查項(xiàng)目方法（列明方法編號(hào)）放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度性狀

46、鑒別降解產(chǎn)物溶出度含量均勻度/裝量差異殘留溶劑水分粒度分布無(wú)菌細(xì)菌內(nèi)毒素其他含量3.2.P.5.2 分析方法 列明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的檢查方法。3.2.P.5.3 分析方法的驗(yàn)證按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則以及現(xiàn)行版中華人民共和國(guó)藥典附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則提供方法學(xué)驗(yàn)證資料，逐項(xiàng)提供，以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果，并提供相關(guān)驗(yàn)證數(shù)據(jù)和圖譜。示例如下：有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果專屬性輔料干擾情況； 已知雜質(zhì)分離；難分離物質(zhì)對(duì)分離試驗(yàn)；強(qiáng)制降解試驗(yàn)；線性和范圍針對(duì)已知雜質(zhì)進(jìn)行

47、定量限、檢測(cè)限準(zhǔn)確度針對(duì)已知雜質(zhì)進(jìn)行精密度重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性等溶液穩(wěn)定性耐用性色譜系統(tǒng)耐用性、萃?。ㄌ崛。┓€(wěn)健性3.2.P.5.4 批檢驗(yàn)報(bào)告提供不少于連續(xù)三批產(chǎn)品的檢驗(yàn)報(bào)告。3.2.P.5.5 雜質(zhì)分析以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)，分析雜質(zhì)的產(chǎn)生來(lái)源，結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則要求，對(duì)于已知雜質(zhì)給出化學(xué)結(jié)構(gòu)并提供結(jié)構(gòu)確證資料，并提供控制限度。可以表格形式整理，示例如下：雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來(lái)源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進(jìn)行控制以及控制的限度，應(yīng)提供依據(jù)。3.2.P.5.6 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)說(shuō)明各項(xiàng)目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)

48、。3.2.P. 6 對(duì)照品在藥品研制過(guò)程中如果使用了藥典對(duì)照品，應(yīng)說(shuō)明來(lái)源并提供說(shuō)明書(shū)和批號(hào)。在藥品研制過(guò)程中如果使用了自制對(duì)照品，應(yīng)提供詳細(xì)的含量和純度標(biāo)定過(guò)程。3.2.P.7 穩(wěn)定性3.2.P.7.1穩(wěn)定性總結(jié)總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，并提出貯存條件和有效期。示例如下：（1）試驗(yàn)樣品批 號(hào)規(guī)格原料藥來(lái)源及批號(hào)生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)批量注內(nèi)包裝材料注：穩(wěn)定性研究需采用中試或者中試以上規(guī)模的樣品進(jìn)行研究。（2）研究?jī)?nèi)容常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果項(xiàng)目放置條件考察時(shí)間考察項(xiàng)目分析方法及其驗(yàn)證影響因素試驗(yàn)高溫高濕光照其他結(jié)論加速試驗(yàn)中間條件試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)其他試驗(yàn)結(jié)論填表說(shuō)明：）影響因素試驗(yàn)中，尚需將樣品對(duì)光、濕、熱之外的酸、堿、氧化和金屬離子等因素的敏感程度進(jìn)行概述，可根據(jù)分析方法研究中獲得的相關(guān)信息，