原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)課件

1、原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)1第一頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)2第二頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)3第三頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)4原料藥質量原料藥質量(zhling)控制體系控制體系 生產(chǎn)過程生產(chǎn)過程(guchng)控控制制 終產(chǎn)品終產(chǎn)品(chnpn)控制控制 物料控制物料控制 包材控制包材控制環(huán)境控制環(huán)境控制過程控制過程控制 工藝參數(shù)工藝參數(shù)中間體控制中間體控制前前 言言第四頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)5二、原料藥生產(chǎn)工藝資料二、原料藥生產(chǎn)工藝資料(zlio)要求解要求解讀讀第五頁，共五十一頁。原

2、料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)63.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第六頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)73.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第七頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)8步驟1步驟2步驟4 中間體4（化學名稱，分子式）步驟3 質控點1步驟5精制 終產(chǎn)品（粗品）（化學名稱，分子式） 終產(chǎn)品（化學名稱，分子式）. SM1（化學名稱，分子式）NNHO SM2（化學名稱，分子式）CHONH2REt2NNH2N, N-二乙基乙二胺，C6H16N2 中間體3（化學

3、名稱，分子式）CHNH2RNNEt2NNOCO2tBu 中間體1（化學名稱，分子式）溴乙酸叔丁酯 ，C6H11BrO2BrCO2tBu質控點3質控點4. 中間體2（化學名稱，分子式）質控點2步驟1：ZnBr2，CH2Cl2 / 5060，23h步驟2：Pd/C-H2，甲苯步驟3：甲苯，NMP/ 加熱回流 46h步驟4：CDI，甲醇 / 步驟5：濃硫酸，濃硝酸 精制：異丙醇，乙酸乙酯/ 室溫，1.5MPa，1012h/ / 第八頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)93.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第九頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝

4、及特性鑒定(黃曉龍)10成分成分用量用量SM175kg（*mol）溴乙酸叔丁酯溴乙酸叔丁酯60L （*mol）ZnCl21kg二氯甲烷二氯甲烷200L3.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第十頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)113.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第十一頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)123.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第十二頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)133.2.S.2 3.

5、2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第十三頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)143.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第十四頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)153.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第十五頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)163.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第十六頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)173.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(s

6、hngchn)(shngchn)信息信息第十七頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)183.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第十八頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)193.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第十九頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)203.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息.參 數(shù) 控 制 范 圍最 佳 反 應 條 件最 佳 反 應 條 件收 率收 率條 件 變 化條 件 變 化參 數(shù) 控 制 范

7、圍第二十頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)213.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第二十一頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)223.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第二十二頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)233.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第二十三頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)243.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第二十四頁，共五

8、十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)253.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第二十五頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)263.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第二十六頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)273.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第二十七頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)283.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第二十八頁，共五十一頁。原料藥生

9、產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)293.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第二十九頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)30三、特性鑒定資料要求三、特性鑒定資料要求(yoqi)解解讀讀第三十頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)313.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鑒鑒定定第三十一頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)323.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鑒定鑒定第三十二頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)333.2.S.3 3.2.S.3 特性

10、特性(txng)(txng)鑒定鑒定第三十三頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)343.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鑒定鑒定第三十四頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)353.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鑒鑒定定第三十五頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)363.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鑒鑒定定第三十六頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)373.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鑒定鑒定第三十七頁，共五十一頁。原料

11、藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)383.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鑒定鑒定NCNNaOHOH2NCONH2NH2NH2H2ONCONHNH2第三十八頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)393.2.S.3 3.2.S.3 特性鑒定特性鑒定NCH3NH3O2NCNOH2+Catalyst+NCH3NCH3NCNNCOOHNCONH2第三十九頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)403.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鑒定鑒定NCOOHNCNNCNNCONH2第四十頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)

12、413.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鑒定鑒定NCH3NCNNaOHOH2NCONH2NH2NH2H2ONCONHNH2第四十一頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)423.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鑒鑒定定NCONHNH2NCOOHNCONHNHCONNNNHNNHNNNNNNNH2+？第四十二頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)433.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鑒定鑒定NCOOHNCONH2NCONHNH2第四十三頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)44

13、3.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鑒定鑒定異煙肼雜質異煙肼雜質(zzh)情況分析表情況分析表第四十四頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)453.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鑒定鑒定異煙肼雜質異煙肼雜質(zzh)情況分析表（續(xù)）情況分析表（續(xù)）第四十五頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)463.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鑒鑒定定第四十六頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)47四、存在四、存在(cnzi)的問題的問題 工藝信息部分工藝信息部分 起始原料選擇不當起

14、始原料選擇不當 工藝描述過于簡略工藝描述過于簡略 關鍵工藝與參數(shù)未作深入研究與確認關鍵工藝與參數(shù)未作深入研究與確認 過程控制缺乏或不足：缺乏對反應進程與中間體的控過程控制缺乏或不足：缺乏對反應進程與中間體的控制制 注冊批的規(guī)模過小，不能反映實際的生產(chǎn)規(guī)模注冊批的規(guī)模過小，不能反映實際的生產(chǎn)規(guī)模 未提供工藝驗證未提供工藝驗證(ynzhng)方案和驗證方案和驗證(ynzhng)報告報告/批生產(chǎn)記錄批生產(chǎn)記錄樣稿樣稿第四十七頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)48 特性鑒定部分存在的問題特性鑒定部分存在的問題未對所有的結構特征（如立體結構、結晶水未對所有的結構特征（如立體結構、結晶水/

15、結晶結晶溶劑或者多晶型溶劑或者多晶型 ）進行完整的確證進行完整的確證缺乏缺乏(quf)對雜質譜及其來源進行分析對雜質譜及其來源進行分析未對超過鑒定限度的雜質進行結構確證未對超過鑒定限度的雜質進行結構確證未對終產(chǎn)品質量標準中是否控制上述雜質及其限未對終產(chǎn)品質量標準中是否控制上述雜質及其限度制定提供依據(jù)度制定提供依據(jù)第四十八頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)49 附件附件(fjin)2格式格式CTD格式：不僅是格式的格式：不僅是格式的簡單變化，其實質在于有效落實了全面系統(tǒng)的簡單變化，其實質在于有效落實了全面系統(tǒng)的質量控制的理念。質量控制的理念。 生產(chǎn)工藝資料應全面反映工藝研發(fā)的過程生產(chǎn)工藝資料應全面反映工藝研發(fā)的過程與結果，以充分證明生產(chǎn)工藝的大生產(chǎn)可行性與結果，以充分證明生產(chǎn)工藝的大生產(chǎn)可行性與可控性。與可控性。 特性鑒定部分突出了對雜質譜的分析與定性特性鑒定部分突出了對雜質譜的分析與定性研究，為雜質的準確控制奠定了基礎。研究，為雜質的準確控制奠定了基礎。第四十九頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)50第五十頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特