氨基的保護(hù)與脫保護(hù)

1、藥明康德新藥開發(fā)有限公司藥明康德新藥開發(fā)有限公司氨基的保護(hù)與脫保護(hù)氨基的保護(hù)與脫保護(hù)化學(xué)合成部執(zhí)行主任化學(xué)合成部執(zhí)行主任: :馬汝建馬汝建經(jīng)典化學(xué)合成反應(yīng)經(jīng)典化學(xué)合成反應(yīng)講座講座( (四四) )藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,221. 常見的常見的烷氧羰基類烷氧羰基類氨基保護(hù)基氨基保護(hù)基 芐氧羰基芐氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯、烯丙氧羰基丙氧羰基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲、甲(或乙或乙)氧羰基氧羰基 2. 常見

2、的常見的?；愼；惏被Ｗo(hù)基氨基保護(hù)基 鄰苯二甲?；彵蕉柞；?Pht) 、對(duì)甲苯磺?；?duì)甲苯磺?；?Tos) 、三氟乙酰基、三氟乙?；?Tfa）鄰（對(duì)）硝基苯磺?；彛▽?duì)）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊?；⒈郊柞；?、特戊酰基、苯甲?；?. 常見的常見的烷基類烷基類氨基保護(hù)基氨基保護(hù)基 三苯甲基三苯甲基(Trt) 、2,4-二甲氧基芐基二甲氧基芐基(Dmb) 對(duì)甲氧基芐基對(duì)甲氧基芐基(PMB) 、芐基、芐基(Bn)常見氨基保護(hù)基常見氨基保護(hù)基化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,33氨基保護(hù)基的選擇策略氨基保護(hù)基的選擇策略最好的是不保護(hù)最好的是不保護(hù).

3、. 若需要保護(hù)若需要保護(hù), ,選擇最容易上和脫的保護(hù)基選擇最容易上和脫的保護(hù)基, ,當(dāng)幾個(gè)保護(hù)基需要同時(shí)被除去時(shí)，用相同的保護(hù)基來保護(hù)不當(dāng)幾個(gè)保護(hù)基需要同時(shí)被除去時(shí)，用相同的保護(hù)基來保護(hù)不同的官能團(tuán)是非常有效。要選擇性去除保護(hù)基時(shí)，就只能采同的官能團(tuán)是非常有效。要選擇性去除保護(hù)基時(shí)，就只能采用不同種類的保護(hù)基。用不同種類的保護(hù)基。要對(duì)所有的反應(yīng)官能團(tuán)作出評(píng)估，確定哪些在所設(shè)定的反應(yīng)要對(duì)所有的反應(yīng)官能團(tuán)作出評(píng)估，確定哪些在所設(shè)定的反應(yīng)條件下是不穩(wěn)定并需要加以保護(hù)的，選擇能和反應(yīng)條件相匹條件下是不穩(wěn)定并需要加以保護(hù)的，選擇能和反應(yīng)條件相匹配的氨基保護(hù)基。配的氨基保護(hù)基。還要從電子和立體的因素去考慮

4、對(duì)保護(hù)的生成和去除速率的還要從電子和立體的因素去考慮對(duì)保護(hù)的生成和去除速率的選擇性選擇性如果難以找到合適的保護(hù)基，要么適當(dāng)調(diào)整反應(yīng)路線使官能如果難以找到合適的保護(hù)基，要么適當(dāng)調(diào)整反應(yīng)路線使官能團(tuán)不再需要保護(hù)或使原來在反應(yīng)中會(huì)起反應(yīng)的保護(hù)基成為穩(wěn)團(tuán)不再需要保護(hù)或使原來在反應(yīng)中會(huì)起反應(yīng)的保護(hù)基成為穩(wěn)定的；要么重新設(shè)計(jì)路線，看是否有可能應(yīng)用前體官能團(tuán)定的；要么重新設(shè)計(jì)路線，看是否有可能應(yīng)用前體官能團(tuán)（如硝基等）；或者設(shè)計(jì)出新的不需要保護(hù)基的合成路線。（如硝基等）；或者設(shè)計(jì)出新的不需要保護(hù)基的合成路線。選擇一個(gè)氨基保護(hù)基時(shí)，必須仔細(xì)考慮到所有的反應(yīng)物，反選擇一個(gè)氨基保護(hù)基時(shí)，必須仔細(xì)考慮到所有的反應(yīng)物

5、，反應(yīng)條件及所設(shè)計(jì)的反應(yīng)過程中會(huì)涉及的底物中的官能團(tuán)。應(yīng)條件及所設(shè)計(jì)的反應(yīng)過程中會(huì)涉及的底物中的官能團(tuán)?；瘜W(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,44第一部分第一部分: 烷氧羰基類烷氧羰基類氨基保護(hù)基氨基保護(hù)基化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,551.1 芐氧羰基的引入芐氧羰基的引入用用Cbz-ClCbz-Cl與游離氨基在用與游離氨基在用NaOH NaOH 或或NaHCONaHCO3 3 控制的堿性條件下控制的堿性條件下可以很容易同可以很容易同Cbz-ClCbz-Cl反應(yīng)得到反應(yīng)得到N-N-芐氧羰基氨基化合物。芐氧羰基氨基

6、化合物。氨氨基酸酯同基酸酯同Cbz-ClCbz-Cl的反應(yīng)則是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，并用碳酸的反應(yīng)則是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，并用碳酸氫鹽或三乙胺來中和反應(yīng)所產(chǎn)生的氫鹽或三乙胺來中和反應(yīng)所產(chǎn)生的HClHCl。此外，此外，Cbz-ONBCbz-ONB（4-O4-O2 2NCNC6 6H H4 4OCOOBnOCOOBn）等芐氧羰基活化酯也可用來作為芐氧）等芐氧羰基活化酯也可用來作為芐氧羰基的導(dǎo)入試劑，該試劑使伯胺比仲胺易被保護(hù)羰基的導(dǎo)入試劑，該試劑使伯胺比仲胺易被保護(hù); ;苯胺由于苯胺由于親核性不足，與該試劑不反應(yīng)親核性不足，與該試劑不反應(yīng)HNR1R2BaseNR1R2CbzCbz-Cl化學(xué)合成部培訓(xùn)材料

7、化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,661.1.1 芐氧羰基的引入示例芐氧羰基的引入示例NHBrOOHNH2Cbz-Cl10% aq. Na2CO3, Et2O47.1%NHBrOOHNHOOTetrahedron, 2002, 58(39), 7851-7865SONH2.HClOCbz-ClK2CO3SONHCbzO98%Org. Syn., 70, 29化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,771.1.2 芐氧羰基的脫去芐氧羰基的脫去1). 1). 催化氫解催化氫解2). 2). 酸解裂解酸解裂解(HBr, TMSI)(HBr, T

8、MSI)3). Na/NH3). Na/NH3 3（液）還原（液）還原實(shí)驗(yàn)室常用簡潔的方法是催化氫解實(shí)驗(yàn)室常用簡潔的方法是催化氫解( (用用H H2 2或其它供氫體或其它供氫體, ,一般常溫一般常溫常壓氫化即可常壓氫化即可); ); 當(dāng)分子中存在對(duì)催化氫解敏感當(dāng)分子中存在對(duì)催化氫解敏感( (有芐醚有芐醚, ,氯溴碘氯溴碘等等) )或鈍化催化劑的基團(tuán)或鈍化催化劑的基團(tuán)( (硫醚等硫醚等) )時(shí)，我們就需要采用化學(xué)方法時(shí)，我們就需要采用化學(xué)方法如酸解裂解如酸解裂解HBrHBr或或Na/NHNa/NH3 3（液）還原等。（液）還原等。 NR1CbzR2CH3+CO2+HNR1R2H2CH3+NR1C

9、OOHR2Pd-C芐氧羰基的脫去主要有以下幾種方法芐氧羰基的脫去主要有以下幾種方法化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,881.1.2 芐氧羰基的酸性脫除注意點(diǎn)芐氧羰基的酸性脫除注意點(diǎn)OHNHCbzHOHBrOHNH2HO.HBrNHNCbzHBrNHNBn芐氧羰基的用強(qiáng)酸或芐氧羰基的用強(qiáng)酸或LewisLewis酸脫除時(shí)酸脫除時(shí), ,會(huì)產(chǎn)生芐基的碳正離子會(huì)產(chǎn)生芐基的碳正離子, ,若分子中有捕捉碳正離子的基團(tuán)時(shí)若分子中有捕捉碳正離子的基團(tuán)時(shí), ,將得到相應(yīng)的副產(chǎn)物將得到相應(yīng)的副產(chǎn)物. . 化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有

10、,991.1.3 芐氧羰基的脫去示例（一）芐氧羰基的脫去示例（一）OHNOOOOOOHNHCbzOHHCONH410%Pd-COHNOOOOOOHNH2OH98%Monatsh. Chem., 1997, 128(6-7),725-732OBocHNNHH2/10%Pd-C(Boc)2OOOOHNNH54%WO2004092166ClNNHNONHClPdCl2Et3SiHClNNHNONOOCl74%US20030144297化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,1010NHNNNNHNClNH2NHNNNNHNClNHCbzMe3SiIEt3N, CH3

11、CN56%US20050203078SNEtOOCNHOONNHCbz33% HBrAcOH, 91%SNEtOOCNHOONNH2.HBrHeterocycles, 2002, 58, 521ClNHCbzH2, PdCl2AcOEtClNH2SOMeBrSOMeBrWilkinson catalystH2, Rh(PPh3)3Cl藥明康德化學(xué)通訊，2007， 1(4)，91.1.4 芐氧羰基的脫去示例（二）芐氧羰基的脫去示例（二）化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,11111.2 叔丁氧羰基叔丁氧羰基除除CbzCbz保護(hù)基外，叔丁氧羰基（保護(hù)基外，叔丁

12、氧羰基（BocBoc）也是目前多肽合成中廣）也是目前多肽合成中廣為采用的氨基保護(hù)基，特別是在固相合成中，氨基的保護(hù)多為采用的氨基保護(hù)基，特別是在固相合成中，氨基的保護(hù)多用用BocBoc而不用而不用CbzCbz。BocBoc具有以下的優(yōu)點(diǎn)：具有以下的優(yōu)點(diǎn)：Boc-Boc-氨基酸除個(gè)別外氨基酸除個(gè)別外都能得到結(jié)晶；易于酸解除去，但又具有一定的穩(wěn)定性都能得到結(jié)晶；易于酸解除去，但又具有一定的穩(wěn)定性;Boc-;Boc-氨基酸能較長期的保存而不分解；酸解時(shí)產(chǎn)生的是叔丁基陽氨基酸能較長期的保存而不分解；酸解時(shí)產(chǎn)生的是叔丁基陽離子再分解為異丁烯，它一般不會(huì)帶來副反應(yīng)；對(duì)堿水解、離子再分解為異丁烯，它一般不會(huì)

13、帶來副反應(yīng)；對(duì)堿水解、肼解和許多親核試劑穩(wěn)定；肼解和許多親核試劑穩(wěn)定；BocBoc對(duì)催化氫解穩(wěn)定，但比對(duì)催化氫解穩(wěn)定，但比CbzCbz對(duì)對(duì)酸要敏感得多。酸要敏感得多。當(dāng)當(dāng)BocBoc和和CbzCbz同時(shí)存在時(shí)，可以用催化氫解脫同時(shí)存在時(shí)，可以用催化氫解脫去去CbzCbz，BocBoc保持不變，或用酸解脫去保持不變，或用酸解脫去BocBoc而而CbzCbz不受影響，因不受影響，因而兩者能很好地搭配使用。而兩者能很好地搭配使用。化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,12121.2.1 叔丁氧羰基的引入叔丁氧羰基的引入游離氨基在用游離氨基在用NaOH NaOH 或

14、或NaHCONaHCO3 3 控制的堿性條件下用二氧六環(huán)控制的堿性條件下用二氧六環(huán)和水的混合溶劑中很容易與和水的混合溶劑中很容易與BocBoc2 2O O反應(yīng)得到反應(yīng)得到BocBoc保護(hù)的胺。保護(hù)的胺。這這是引入是引入BocBoc常用方法之一，常用方法之一，它的優(yōu)點(diǎn)是副產(chǎn)物無干擾它的優(yōu)點(diǎn)是副產(chǎn)物無干擾, ,并容易并容易除去除去。有時(shí)對(duì)一些親核性較大的胺，一般可在甲醇中和。有時(shí)對(duì)一些親核性較大的胺，一般可在甲醇中和BocBoc酸酐直接反應(yīng)即可，無須其他的堿，其處理也方便（見內(nèi)部酸酐直接反應(yīng)即可，無須其他的堿，其處理也方便（見內(nèi)部期刊第一期）。期刊第一期）。對(duì)水較為敏感的氨基衍生物，采用對(duì)水較為敏

15、感的氨基衍生物，采用BocBoc2 2O/TEA/MeOH or DMF O/TEA/MeOH or DMF 在在40-5040-50下進(jìn)行較好。有空間位阻的氨基酸而言，用下進(jìn)行較好。有空間位阻的氨基酸而言，用BocBoc2 2O/MeO/Me4 4NOH.5HNOH.5H2 2O/CHO/CH3 3CNCN是十分有利的。是十分有利的。 叔丁氧羰基的引入一般方法叔丁氧羰基的引入一般方法: :化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,13131.2.2 叔丁氧羰基的引入示例叔丁氧羰基的引入示例(一一)Boc2ONaOH, t-BuOH, H2OCOOHNH2COO

16、HNHBoc78%95%HOCOOMeNH2.HClBoc2OEt3NHOCOOMeNHBocHNHNNHOOBoc2ODMAP, Et3NNNNOOBocBocBoc83%化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,14141.2.3 叔丁氧羰基的脫去叔丁氧羰基的脫去BocBoc比比CbzCbz對(duì)酸敏感，對(duì)酸敏感，酸解產(chǎn)物為異丁烯和酸解產(chǎn)物為異丁烯和COCO2 2（見下式）。（見下式）。在液相肽的合成中，在液相肽的合成中，BocBoc的脫除一般可用的脫除一般可用TFATFA或或50%TFA50%TFA（TFA:CHTFA:CH2 2ClCl2 2 = 1:1,v

17、/v = 1:1,v/v）。在固相肽合成中，由于。在固相肽合成中，由于TFATFA會(huì)會(huì)帶來一些副反應(yīng)（如產(chǎn)生的胺基上?；蔀橄鄳?yīng)的三氟乙?guī)硪恍└狈磻?yīng)（如產(chǎn)生的胺基上?；蔀橄鄳?yīng)的三氟乙酰胺等），因此多采用酰胺等），因此多采用1-2M HCl/1-2M HCl/有機(jī)溶劑。一般而言，用有機(jī)溶劑。一般而言，用HCl/HCl/二氧六環(huán)比較多見。二氧六環(huán)比較多見。OHNORHCl+CO2+RNH2.HCl叔丁氧羰基的脫去叔丁氧羰基的脫去: :化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,15151.2.3 叔丁氧羰基的脫去叔丁氧羰基的脫去一般選用酸性脫除一般選用酸性脫除:

18、: 用甲醇作溶劑，用甲醇作溶劑，HCl/EtOAcHCl/EtOAc的組合使的組合使TBDMSTBDMS和和TBDPSTBDPS酯以及叔丁酯和非酚類酯在酯以及叔丁酯和非酚類酯在BocBoc脫除時(shí)不被斷脫除時(shí)不被斷裂。裂。當(dāng)同時(shí)脫除分子中有叔丁酯基當(dāng)同時(shí)脫除分子中有叔丁酯基( (可根據(jù)不同的酸性選擇可根據(jù)不同的酸性選擇性脫性脫Boc)Boc)或分子中有游離羧酸基，千萬記住不能用或分子中有游離羧酸基，千萬記住不能用HCl/MeOH,HCl/MeOH,其可將羧酸變?yōu)榧柞?。其可將羧酸變?yōu)榧柞?。在在BocBoc脫去過程中脫去過程中TBDPSTBDPS和和TBDMSTBDMS基相基相對(duì)是穩(wěn)定的（在對(duì)是穩(wěn)定

19、的（在TBSTBS存在，用稀一些的存在，用稀一些的101020 20 TFATFA）在中性的無水條件下在中性的無水條件下MeMe3 3SiISiI在在CHClCHCl3 3或或CHCH3 3CNCN中除了能脫除中除了能脫除BocBoc外，也能斷裂氨基甲酸酯、酯、醚和縮酮。通過控制條件可外，也能斷裂氨基甲酸酯、酯、醚和縮酮。通過控制條件可以得到一定的選擇性。以得到一定的選擇性?；瘜W(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,1616 當(dāng)分子中存在一些官能團(tuán)其可與副產(chǎn)物叔丁基碳正離子當(dāng)分子中存在一些官能團(tuán)其可與副產(chǎn)物叔丁基碳正離子在酸性下反應(yīng)時(shí)，需要添加硫酚在酸性下反應(yīng)時(shí)

20、，需要添加硫酚( (如苯硫酚如苯硫酚) )來清除叔丁來清除叔丁基碳正離子，此舉可防止硫醇基碳正離子，此舉可防止硫醇( (醚醚, ,酚酚)()(如蛋氨酸如蛋氨酸, ,色氨酸色氨酸等等) )和其他富電子芳環(huán)和其他富電子芳環(huán)( (吲哚吲哚, ,噻吩噻吩, ,吡唑吡唑, ,呋喃多酚羥基取呋喃多酚羥基取代苯等等代苯等等) )脫脫BocBoc時(shí)的烷基化。也可使用其它的清除劑，時(shí)的烷基化。也可使用其它的清除劑，如苯甲醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。如苯甲醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。 中性條件中性條件TBSOTf/2.6-lutidine TBSOTf/2.6-lutidine 的

21、組合或的組合或ZnBrZnBr2 2/CH/CH2 2ClCl2 2也也可對(duì)可對(duì)BOCBOC很好的脫除。如果底物對(duì)叔丁基碳正離子特別敏很好的脫除。如果底物對(duì)叔丁基碳正離子特別敏感，也可以感，也可以ZnBrZnBr2 2/CH/CH2 2ClCl2 2體系中加碳正離子清除劑體系中加碳正離子清除劑 伯胺衍生物存在下，伯胺衍生物存在下， ZnBrZnBr2 2/CH/CH2 2ClCl2 2可以選擇性的脫除仲可以選擇性的脫除仲胺上的胺上的BocBoc？1.2.3 叔丁氧羰基的脫去叔丁氧羰基的脫去化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,17171.2.4 叔丁氧羰基的

22、脫去示例叔丁氧羰基的脫去示例97%TBDMSOTf2,6-LutidineCH2Cl2OHNOOOBocHNOOHNOOOH2NO75%NOBocHNOHTBDMSOTfCH2Cl2NOH2NOTBDMS75%NCOOMeNHBocTBSOCbzTFACH2Cl2NCOOMeNH2TBSOCbzJ. Org. Chem., 1990, 55(3), 870J. Org. Chem., 1998, 63(23), 8424J. Org. Chem., 2004, 21, 7004化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,18181.2.4 叔丁氧羰基的脫去示例叔丁

23、氧羰基的脫去示例BocHNNNHBocBocBuLi, THFBocHNHNNHBoc85%Tetrahedron Lett.;1984; 3191-3194.Tetrahedron Lett.; 1995; 67-70NBocGNHBocHNGNHBocBaseNBocGNHBocHNGNHBocBaseNBocGNHBocHNGNHBocBase化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,19191.2.5 叔丁氧羰基的脫去叔丁氧羰基的脫去COOMeNMeOOMeBocSynth. Commun.; 1989, 3139-3142.COOMeNHMeOOMeZ

24、nBr2, CH2Cl2NRGBocHNSiO2, heatingTBSOTf, LutidineZnBr2, CH2Cl2ZnBr2, RSH, CH2Cl2NRGH2NRNHBocOMsROHNORNHBocX化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,20201.3.笏甲氧羰基笏甲氧羰基(Fmoc)FmocFmoc保護(hù)基的一個(gè)主要的優(yōu)點(diǎn)是它對(duì)酸極其穩(wěn)定，在它的保護(hù)基的一個(gè)主要的優(yōu)點(diǎn)是它對(duì)酸極其穩(wěn)定，在它的存在下，存在下，BocBoc和芐基可去保護(hù)。和芐基可去保護(hù)。FmocFmoc的其他優(yōu)點(diǎn)是它較易的其他優(yōu)點(diǎn)是它較易由簡單的胺不通過水解來去保護(hù)，被保護(hù)的胺以游

25、離堿釋由簡單的胺不通過水解來去保護(hù)，被保護(hù)的胺以游離堿釋出出。一般而言一般而言FmocFmoc對(duì)氫化穩(wěn)定，但某些情況下，它可用對(duì)氫化穩(wěn)定，但某些情況下，它可用H H2 2/Pd-C/Pd-C在在AcOHAcOH和和MeOHMeOH仲脫去。仲脫去。FmocFmoc保護(hù)基可與酸脫去的保護(hù)基可與酸脫去的保護(hù)基搭配而用于液相和固相的肽合成。保護(hù)基搭配而用于液相和固相的肽合成。 笏甲氧羰基的特點(diǎn)笏甲氧羰基的特點(diǎn): :化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,21211.3.1笏甲氧羰基的引入笏甲氧羰基的引入用笏甲醇在無水用笏甲醇在無水CHCH2 2ClCl2 2中與過量的

26、中與過量的COClCOCl2 2反應(yīng)可以反應(yīng)可以得到很好產(chǎn)率的得到很好產(chǎn)率的Fmoc-ClFmoc-Cl（熔點(diǎn)（熔點(diǎn)6161。5-635-63），），所所得得Fmoc-ClFmoc-Cl在二氧六環(huán)在二氧六環(huán)/Na/Na2 2COCO3 3或或NaHCONaHCO3 3溶液同氨基溶液同氨基酸反應(yīng)則可得到酸反應(yīng)則可得到FmocFmoc保護(hù)的氨基酸保護(hù)的氨基酸( (一般不能用強(qiáng)一般不能用強(qiáng)堿堿) )。用用Fmoc-OSu(Su=Fmoc-OSu(Su=丁二酰亞胺基丁二酰亞胺基) )在乙腈在乙腈/ /水中水中導(dǎo)入，該方法在制備氨基酸衍生物時(shí)很少低聚肽導(dǎo)入，該方法在制備氨基酸衍生物時(shí)很少低聚肽生成。目前

27、我們一般更傾向于用生成。目前我們一般更傾向于用Fmoc-OSuFmoc-OSu上上FMoc.FMoc.笏甲氧羰基的引入一般方法笏甲氧羰基的引入一般方法: :化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,22221.3.2 笏甲氧羰基的引入示例笏甲氧羰基的引入示例79%OFmoc-Clsat. NaHCO3CH2Cl2H2NOTBSOHNOTBSFmocTetrahedron: Asymmetry, 2003, 12, 164578%OOONOOH2NOOHONBocNaHCO3, DMFFmocHNOOHONBoc(Fmoc-OSu)J. Org. Chem., 2

28、005, 68(1), 195-197化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,23231.3.3 笏甲氧羰基的脫去笏甲氧羰基的脫去FmocFmoc同前面提到的同前面提到的CbzCbz和和BocBoc不同，它對(duì)酸穩(wěn)定，較易通過簡單的不同，它對(duì)酸穩(wěn)定，較易通過簡單的胺（而不是水解）脫保護(hù)，被保護(hù)的胺以游離堿釋出。胺（而不是水解）脫保護(hù)，被保護(hù)的胺以游離堿釋出。Fmoc-Fmoc-ValOHValOH在在DMFDMF中用不同的胺堿去保護(hù)的快慢有較大的差異，中用不同的胺堿去保護(hù)的快慢有較大的差異，20%20%的哌的哌啶較快。啶較快。FmocFmoc保護(hù)基一般也能用濃氨

29、水、二氧六環(huán)保護(hù)基一般也能用濃氨水、二氧六環(huán)/4M /4M NaOH(30:9:1)NaOH(30:9:1)以及用哌啶、乙醇胺、環(huán)己胺、嗎啡啉、吡咯烷酮、以及用哌啶、乙醇胺、環(huán)己胺、嗎啡啉、吡咯烷酮、DBUDBU等胺類的等胺類的50%CH50%CH2 2ClCl2 2的溶液脫去。的溶液脫去。另外，另外，BuBu4 4N N+ +F F- -/DMF/DMF在室溫的脫在室溫的脫去效果也很好。叔胺（如三乙胺）的脫去效果較差，具有空間位去效果也很好。叔胺（如三乙胺）的脫去效果較差，具有空間位阻的胺其脫除效果最差。阻的胺其脫除效果最差。一般我們?cè)诔Ｒ?guī)合成（液相反應(yīng)）不經(jīng)一般我們?cè)诔Ｒ?guī)合成（液相反應(yīng)）不

30、經(jīng)常性使用該保護(hù)基的原因：常性使用該保護(hù)基的原因：. .對(duì)堿過于敏感；對(duì)堿過于敏感；. .反應(yīng)的副產(chǎn)物。反應(yīng)的副產(chǎn)物。OOHNR2R1HNNH2R2R1+化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,24241.3.4 笏甲氧羰基的脫去示例笏甲氧羰基的脫去示例76%NHNHFmocNNOPiperidineMeOHNHNH2NNOUS632938989%FmocHNSTrtOOAllylDEACH3CNH2NSTrtOOAllylJ. Org. Chem. 2003, 68, 9506化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,2525

31、1.4.烯丙氧羰基烯丙氧羰基(Alloc)同前面提到的同前面提到的CbzCbz、BocBoc和和FmocFmoc不同，它對(duì)酸、堿等都很穩(wěn)不同，它對(duì)酸、堿等都很穩(wěn)定，在它的存在下，定，在它的存在下，CbzCbz、BocBoc和和FmocFmoc等可選擇性去保護(hù)，等可選擇性去保護(hù)，而它的脫去則通常在而它的脫去則通常在Pd(0)Pd(0)的存在下進(jìn)行的存在下進(jìn)行Alloc-ClAlloc-Cl在有機(jī)溶劑在有機(jī)溶劑/Na/Na2 2COCO3 3、NaHCONaHCO3 3溶液或吡啶中同溶液或吡啶中同氨基化合物反應(yīng)則可得到氨基化合物反應(yīng)則可得到AllocAlloc保護(hù)的氨基衍生物。保護(hù)的氨基衍生物。

32、烯丙氧羰基的特點(diǎn)烯丙氧羰基的特點(diǎn): :烯丙氧羰基的引入烯丙氧羰基的引入 : :化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,26261.4.1 烯丙氧羰基的引入示例烯丙氧羰基的引入示例82%HOOONH2OAlloc-Claq. NaHCO3, THFOHOONHAllocOJ. Med. Chem., 2004, 47(26), 6455-645892%NBocCONH2HNBoc1. HCl/EtOAc2. Alloc-Cl, Et3NNAllocCONH2HNAllocTetrahedron, 2000, 56(39), 7705化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培

33、訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,27271.4.2 烯丙氧羰基的脫去烯丙氧羰基的脫去AllocAlloc保護(hù)基對(duì)酸、堿等都有較強(qiáng)的穩(wěn)定性，它們通常只用保護(hù)基對(duì)酸、堿等都有較強(qiáng)的穩(wěn)定性，它們通常只用Pd(0)Pd(0)，如，如Pd(PPhPd(PPh3 3) )4 4或或Pd(PPhPd(PPh3 3) )2 2ClCl2 2存在的條件去保護(hù)。存在的條件去保護(hù)。在異戊烯酯或肉桂酸酯存在下，可用在異戊烯酯或肉桂酸酯存在下，可用Pd(OAc)Pd(OAc)2 2/TPPT /TPPT /CH/CH3 3CN/EtCN/Et3 3N/HN/H2 2O O去保護(hù)，但隨時(shí)間的增加，這些酯也會(huì)反

34、應(yīng)，去保護(hù)，但隨時(shí)間的增加，這些酯也會(huì)反應(yīng)，并且氨基甲酸異戊烯酯和烯丙基碳酸酯同樣被斷裂并且氨基甲酸異戊烯酯和烯丙基碳酸酯同樣被斷裂。當(dāng)加入當(dāng)加入BocBoc2 2O O、AcClAcCl、TsClTsCl、或丁二酸酐時(shí)，、或丁二酸酐時(shí)，Pd(PPhPd(PPh3 3) )2 2ClCl2 2/ / BuBu3 3SnHSnH可將可將AllocAlloc基轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌陌费苌铩Ａ硗?，基轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌陌费苌?。另外，AllocAlloc也也可在可在Pd(PPhPd(PPh3 3) )4 4和和HCOOH/TEAHCOOH/TEA或或AcOH/NMOAcOH/NMO催化脫去催化脫去。 化學(xué)合成部培訓(xùn)

35、材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,28281.4.3 烯丙氧羰基的脫去示例烯丙氧羰基的脫去示例65%Pd(PPh3)4, THFEEOOTMSONHAllocEEOOTMSONH2NONOOJ. Chem. Soc. Perkin Trans. 1., 2004, 7, 94978%OMeOSHNOOSNNONHAllocSiPd(PPh3)4, TMS-DMATMS-TFA, CH2Cl2OMeOSHNOOSNNONH2SiJ. Med. Chem., 1992, 47(6), 1487化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,292

36、91.5 三甲基硅乙氧羰基三甲基硅乙氧羰基(Teoc)三甲基硅乙氧羰基三甲基硅乙氧羰基(Teoc)(Teoc)同前面提到的同前面提到的CbzCbz、Boc, Fmoc Boc, Fmoc 和和AllocAlloc不同，它不同，它對(duì)酸、大部分堿，及貴金屬催化等都很穩(wěn)定，在它的存對(duì)酸、大部分堿，及貴金屬催化等都很穩(wěn)定，在它的存在下，在下，CbzCbz、BocBoc，F(xiàn)mocFmoc和和AllocAlloc等可選擇性去保護(hù)，而它的脫去等可選擇性去保護(hù)，而它的脫去則通常在氟負(fù)離子進(jìn)行。則通常在氟負(fù)離子進(jìn)行。如如TBAFTBAF、TEAFTEAF和和HFHF等。等。一般情況下，一般情況下，Teoc-Cl

37、Teoc-Cl、Teoc-OSuTeoc-OSu或或Teoc-OBtTeoc-OBt在有機(jī)溶劑，堿的存在在有機(jī)溶劑，堿的存在下同氨基化合物反應(yīng)則可得到下同氨基化合物反應(yīng)則可得到TeocTeoc保護(hù)的氨基衍生物保護(hù)的氨基衍生物 RNH2ClOOTMS+Teoc ClRNHTeocBu4N.FRNH2NHOOTMSR三甲基硅乙氧羰基的引入三甲基硅乙氧羰基的引入: :化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,30301.5.1 三甲基硅乙氧羰基的引入示例三甲基硅乙氧羰基的引入示例75%OHOH2NSiOClOaq. NaHCO3, dioxaneOHOTeocHN84

38、%NH2OOHOHOEt3N, dioxane, H2OSiOOONOOTeocNHOOHOHOSynthesis, 1987, 4, 346化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,31311.5.2 三甲基硅乙氧羰基的脫去三甲基硅乙氧羰基的脫去一般三甲基硅乙氧羰基一般三甲基硅乙氧羰基(Teoc)(Teoc)脫除主要通過脫除主要通過TBAF(TBAF(四丁基氟四丁基氟化胺化胺) )，TEAF (TEAF (四乙基氟化胺四乙基氟化胺) )或或TMAF(TMAF(四甲基氟化胺四甲基氟化胺) )來脫來脫除除，在脫除過程中，在脫除過程中，TBAFTBAF將產(chǎn)生四丁基胺

39、鹽的副產(chǎn)物，常將產(chǎn)生四丁基胺鹽的副產(chǎn)物，常常不易除去，而且它的質(zhì)譜豐度高，往往影響產(chǎn)品的交貨，常不易除去，而且它的質(zhì)譜豐度高，往往影響產(chǎn)品的交貨，此時(shí)可用此時(shí)可用TMAFTMAF或或TEAFTEAF來代替。來代替。 72%MeOOMeOOOOOPOONHTeocOHTBAFTHFMeOOMeOOOOOPOONH2OHOrg. Lett., 2003, 5(16), 2797化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,32321.6.甲甲(或乙或乙)氧羰基的引入氧羰基的引入甲（或乙）氧羰基同前面提到的各種烷氧羰基不同，它對(duì)甲（或乙）氧羰基同前面提到的各種烷氧羰基不同

40、，它對(duì)一般的酸、堿和氫解等都很穩(wěn)定，在它的存在下，一般的酸、堿和氫解等都很穩(wěn)定，在它的存在下，CbzCbz、BocBoc和芐基等可選擇性去保護(hù)。和芐基等可選擇性去保護(hù)。同同CbzCbz、Fmoc Fmoc 和和AllocAlloc的引入方法類似，用甲（或乙）氧的引入方法類似，用甲（或乙）氧羰酰氯在有機(jī)溶劑羰酰氯在有機(jī)溶劑/Na/Na2 2COCO3 3、NaHCONaHCO3 3或有機(jī)堿同氨基化合物或有機(jī)堿同氨基化合物反應(yīng)則可得到甲（或乙）氧羰基保護(hù)的氨基衍生物。反應(yīng)則可得到甲（或乙）氧羰基保護(hù)的氨基衍生物。甲（或乙）氧羰基的引入一般方法甲（或乙）氧羰基的引入一般方法: :化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化

41、學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,33331.6.1 甲甲(或乙或乙)氧羰基的引入示例氧羰基的引入示例76%SNHCOOHClCOOEtEt3NSNCOOHCOOEtSynthesis, 1999, 6, 94394%COOHNH2OClCOOMeNaHCO3COOHNHCOOMeOTetrahedron: Asymmetry, 2002, 13,961化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,34341.6.2 甲甲(或乙或乙)氧羰基的脫去氧羰基的脫去因?yàn)榧祝ɑ蛞遥┭豸驶^強(qiáng)的穩(wěn)定性，它們通常只用較劇因?yàn)榧祝ɑ蛞遥┭豸驶^強(qiáng)的穩(wěn)定性，它們通

42、常只用較劇烈的條件去保護(hù)，如烈的條件去保護(hù)，如HBr/HOAcHBr/HOAc處理、處理、KOH/MeOHKOH/MeOH、6 N HCl 6 N HCl 和和TMSITMSI等。等。 85%HNNHNNHNNCOOEt33% HBr-AcOH2 HBrHelv. Chim. Acta. 1986,69(4), 605-607化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,3535第二部分第二部分: 酰基類?；惏被Ｗo(hù)基氨基保護(hù)基化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,36362.1. 鄰苯二甲?；彵蕉柞；话愕孽；被岜容^

43、，同一般的酰基氨基酸比較，Pht-Pht-氨基酸在接肽時(shí)不易消旋，氨基酸在接肽時(shí)不易消旋，但它對(duì)堿不穩(wěn)定，在堿皂化的條件下發(fā)生鄰苯二甲酰亞胺但它對(duì)堿不穩(wěn)定，在堿皂化的條件下發(fā)生鄰苯二甲酰亞胺環(huán)的開環(huán)生成鄰羧基苯甲酰基衍生物。環(huán)的開環(huán)生成鄰羧基苯甲?；苌?。因此，當(dāng)選用因此，當(dāng)選用PhtPht作氨基保護(hù)基時(shí)，肽鏈的羧基末端則不能用甲酯（或乙酯）作氨基保護(hù)基時(shí)，肽鏈的羧基末端則不能用甲酯（或乙酯）保護(hù)，而只能用芐酯或叔丁酯保護(hù)，以避免將來用皂化去保護(hù)，而只能用芐酯或叔丁酯保護(hù)，以避免將來用皂化去酯的步驟酯的步驟。PhtPht對(duì)催化氫解、對(duì)催化氫解、HBr/HOAcHBr/HOAc處理以及處理以及

44、Na/NHNa/NH3 3（液）還原（后處理的堿性條件需要避免）等均穩(wěn)定，但（液）還原（后處理的堿性條件需要避免）等均穩(wěn)定，但很容易用肼處理脫去很容易用肼處理脫去。另外其特性只用于伯胺保護(hù)另外其特性只用于伯胺保護(hù)鄰苯二甲酰基的特點(diǎn)鄰苯二甲?；奶攸c(diǎn): :化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,37372.1.1 鄰苯二甲?；囊豚彵蕉柞；囊胱钕葘?dǎo)入最先導(dǎo)入PhtPht基的方法是將鄰苯二甲酸酐同氨基酸在基的方法是將鄰苯二甲酸酐同氨基酸在145-150145-150進(jìn)進(jìn)行熔融反應(yīng)，但會(huì)引起一些氨基酸部分消旋作用，因而后來又進(jìn)行熔融反應(yīng)，但會(huì)引起一些氨基酸部

45、分消旋作用，因而后來又進(jìn)行了一些改進(jìn)，如鄰苯二甲酸酐行了一些改進(jìn)，如鄰苯二甲酸酐/CHCl/CHCl3 3/70/70下反應(yīng)。下反應(yīng)。而最溫和的而最溫和的方法（見下式）是方法（見下式）是N-N-乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺與氨基酸在乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺與氨基酸在NaNa2 2COCO3 3水溶液中于水溶液中于2525反應(yīng)反應(yīng)10-1510-15分鐘，就可以得到分鐘，就可以得到85-95%85-95%的的Pht-Pht-氨基衍氨基衍生物，并且可在仲胺的存在時(shí)選擇性地保護(hù)伯胺。生物，并且可在仲胺的存在時(shí)選擇性地保護(hù)伯胺。NKOOEtOCOClNOOOEtORCOOHNH2Na2CO3CONHCHRCO

46、ONaCONHCOOEtNOORCOONa+H2NCOOEt+NaHCO3NOORCOOHHCl鄰苯二甲?；囊豚彵蕉柞；囊? :化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,38382.1.2 鄰苯二甲?；囊胧纠彵蕉柞；囊胧纠齇HOHNH2COOHCOOEtPyBOP, DIPEAOHOHNPht83%J. Org. Chem., 1998, 11, 3560NHOOEtOCOClEt3N, DMFNOOCOOEtONH2OONPhtONaHCO395%75%J. Org. Chem., 1980, 45(1), 174-175化學(xué)合成部培訓(xùn)材

47、料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,39392.1.3 鄰苯二甲酰基的脫去鄰苯二甲?；拿撊ht-Pht-氨基衍生物很容易用肼處理脫去。氨基衍生物很容易用肼處理脫去。一般用水合肼的醇一般用水合肼的醇溶液回流溶液回流2 2 小時(shí)或用肼的水或醇溶液室溫放置小時(shí)或用肼的水或醇溶液室溫放置1-2 1-2 天都可天都可完全脫去完全脫去PhtPht保護(hù)基。保護(hù)基。在此條件下在此條件下CbzCbz、BocBoc、甲?；⒓柞；?、TrtTrt、TosTos等均可不受影響。等均可不受影響。在肼效果差的情況下，用在肼效果差的情況下，用NaBHNaBH4 4/ /i- -PrOH-HPrOH

48、-H2 2O(6:1)O(6:1)和和AcOHAcOH在在8080反應(yīng)反應(yīng)5-85-8小時(shí)是很有效的小時(shí)是很有效的( (見見下式下式) )。另外，濃另外，濃HClHCl回流也容易脫去回流也容易脫去PhtPht保護(hù)基。保護(hù)基。鄰苯二甲?；拿撊ム彵蕉柞；拿撊? :化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,40402.1.4 鄰苯二甲酰基的脫去示例鄰苯二甲?；拿撊ナ纠齇NPhtON2H4/MeOHONH2O95%Org. Lett., 2004, 16, 272195%NPhtOconc. HClNH2.HClOJ. Org. Chem., 2005, 6,

49、2067NHHNPhtOOHNaBH4, AcOHi-PrOH, H2ONHHNH2OOH89%Tetrahedron Lett., 1984, 25, 2093化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,41412.2.對(duì)甲苯磺酰基對(duì)甲苯磺?；鶎?duì)甲苯磺酰胺一般可由胺和對(duì)甲苯磺酰氯在吡啶對(duì)甲苯磺酰胺一般可由胺和對(duì)甲苯磺酰氯在吡啶或水溶性堿存在下制得，它是最穩(wěn)定的氨基保護(hù)或水溶性堿存在下制得，它是最穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一，對(duì)堿性水解和催化還原穩(wěn)定。基之一，對(duì)堿性水解和催化還原穩(wěn)定。堿性較弱堿性較弱的胺如吡咯和吲哚形成的對(duì)甲苯磺酰胺比堿性更的胺如吡咯和吲哚形成的對(duì)甲苯磺

50、酰胺比堿性更強(qiáng)的烷基胺所形成的對(duì)甲苯磺酰胺更易去保護(hù)，強(qiáng)的烷基胺所形成的對(duì)甲苯磺酰胺更易去保護(hù)，可以通過堿性水解去保護(hù)，而后者通過堿性水解可以通過堿性水解去保護(hù)，而后者通過堿性水解去保護(hù)是不可能的。去保護(hù)是不可能的。同時(shí)同時(shí)TosTos的酰胺或氨基甲酸酯的酰胺或氨基甲酸酯更容易形成結(jié)晶。更容易形成結(jié)晶。Tos-Tos-氨基酸的酰氯在氨基酸的酰氯在NaOHNaOH等強(qiáng)等強(qiáng)堿作用下也很不穩(wěn)定堿作用下也很不穩(wěn)定對(duì)甲苯磺?；奶攸c(diǎn)：對(duì)甲苯磺酰基的特點(diǎn)：化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,42422.2.1 對(duì)甲苯磺?；囊雽?duì)甲苯磺?；囊雽?duì)甲苯磺酰氯在對(duì)甲苯磺

51、酰氯在NaOHNaOH、NaHCONaHCO3 3或其他有機(jī)堿存在下同氨基或其他有機(jī)堿存在下同氨基酸、吡咯和吲哚等反應(yīng)很容易得到良好產(chǎn)率的酸、吡咯和吲哚等反應(yīng)很容易得到良好產(chǎn)率的Tos-Tos-衍生物衍生物NCOOMeNH2HOTsClEt3N, THFNCOOMeNHTsHO61%化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,43432.2.2 對(duì)甲苯磺?；拿撊?duì)甲苯磺?；拿撊osTos基非常穩(wěn)定，它經(jīng)得起一般酸解基非常穩(wěn)定，它經(jīng)得起一般酸解(TFA(TFA和和HClHCl等）、皂化、等）、皂化、催化氫解等多種條件得處理比受影響，常用萘鈉、催化氫解等多種條件

52、得處理比受影響，常用萘鈉、Na/NHNa/NH3 3( (液液) )和和 Li/NHLi/NH3 3( (液液) )處理脫去。處理脫去。HBr/HBr/苯酚和苯酚和Mg/MeOH Mg/MeOH 也是比較好的去保護(hù)方法。值得注意的是，也是比較好的去保護(hù)方法。值得注意的是，Na/NHNa/NH3 3( (液液) )的操的操作比較麻煩，并且會(huì)引起一些肽鍵的斷裂和肽鏈的破壞。作比較麻煩，并且會(huì)引起一些肽鍵的斷裂和肽鏈的破壞。另外，有時(shí)另外，有時(shí)HF/MeCNHF/MeCN回流也能脫去回流也能脫去TosTos基?；?OHHTosHNOHOHHH2NOHNa/NH389%Eur. J. Org. Ch

53、em., 1999, 11, 2977NH2NHTosNa/NaphthalenideNH2NH239%Tetrahedron: Asymmetry, 1999, 10(5), 1001化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,44442.2.3 鄰鄰(對(duì)對(duì))硝基磺?；趸酋；?Ns)的引入的引入鄰鄰( (對(duì)對(duì)) )甲苯磺?；妆交酋；?Ns)(Ns)作為氨基的保護(hù)基也很常見，其主作為氨基的保護(hù)基也很常見，其主要優(yōu)點(diǎn)是易于引入，并且脫除條件溫和。要優(yōu)點(diǎn)是易于引入，并且脫除條件溫和。2-或或4-硝基苯磺酰氯反應(yīng)很容易實(shí)現(xiàn)硝基苯磺酰氯反應(yīng)很容易實(shí)現(xiàn)(Et3N，CH

54、2Cl2，23)，生成的磺酰胺在強(qiáng)酸（，生成的磺酰胺在強(qiáng)酸（HCl 10eq，MeOH，60，4 h）或強(qiáng)堿（）或強(qiáng)堿（NaOH 10eq，MeOH，60，4 h）環(huán)境中）環(huán)境中都相當(dāng)穩(wěn)定。都相當(dāng)穩(wěn)定。 ClBrNH2NO2SO2ClPyridine/THF, 2hClBrNHSOOO2NJ. Mde. Chem. 1991, 34(4), 1356化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,45452.2.4 鄰鄰(對(duì)對(duì))甲苯磺酰基甲苯磺?；?Ns)的脫除的脫除NsNs的脫去也相當(dāng)溫和，可以用（的脫去也相當(dāng)溫和，可以用（PhSHPhSH，K K2 2COCO3

55、3，DMFDMF，2323）或（或（HSCHHSCH2 2COOHCOOH，LiOHLiOH，DMFDMF，2323），進(jìn)而生成胺基化合），進(jìn)而生成胺基化合物。其中第二種條件更利于操作，因?yàn)樯傻母碑a(chǎn)物物。其中第二種條件更利于操作，因?yàn)樯傻母碑a(chǎn)物（O O2 2NCNC6 6H H4 4SCHSCH2 2COOHCOOH）在堿性條件下可以用水洗除去。）在堿性條件下可以用水洗除去。 化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,46462.3. 三氟乙?；阴；阴；ㄈ阴；═faTfa）可用三氟醋酐導(dǎo)入，在稀堿液中很容易）可用三氟醋酐導(dǎo)入，在稀堿液中很

56、容易脫去。脫去。由于由于N-Tfa-N-Tfa-氨基酸在接肽時(shí)易于消旋，也是采用此保氨基酸在接肽時(shí)易于消旋，也是采用此保護(hù)基時(shí)應(yīng)該注意的地方。護(hù)基時(shí)應(yīng)該注意的地方。ONH2OBrHHTFAAEt3N, DMAPONHCOCF3OBrHH92%J. Med. Chem., 2003, 46(16), 3526化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,47472.3.1 三氟乙酰基的引入三氟乙?；囊胗捎谌佐被岱磻?yīng)時(shí)易生成惡唑烷酮而發(fā)生消旋，因此，同由于三氟醋酐同氨基酸反應(yīng)時(shí)易生成惡唑烷酮而發(fā)生消旋，因此，同甲酰基的引入一樣，在低溫下于三氟醋酸溶液中用三

57、氟醋酐酰化為好甲?；囊胍粯?，在低溫下于三氟醋酸溶液中用三氟醋酐?；癁楹谩Ｒ话愣?，一般而言，CFCF3 3COOEt/EtCOOEt/Et3 3N/MeOHN/MeOH是較好的方法，可在仲胺存在下，選是較好的方法，可在仲胺存在下，選擇性地保護(hù)伯胺。擇性地保護(hù)伯胺。在在TFAA/18-Crown-6/EtTFAA/18-Crown-6/Et3 3N N中，伯胺與中，伯胺與18-Crown-618-Crown-6形形成絡(luò)合物，可選擇性地酰化仲胺。而在仲胺存在下，成絡(luò)合物，可選擇性地?；侔?。而在仲胺存在下，CFCF3 3COO-COO-鄰苯二甲鄰苯二甲酰亞胺也可選擇性地將酰亞胺也可選擇性地將T

58、FATFA基團(tuán)引入到伯胺。基團(tuán)引入到伯胺。OMeNHCF3OOMeNH2CF3COOEtEt2O98%Tetrahedron, 1997, 53(37), 12699NHHOBnNHCOCF3CF3COOEtNHHOBnNH285%Helv. Chim. Acta., 2000, 83(8), 2007化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,48482.3.2 三氟乙?；拿撊ト阴；拿撊ト阴０芬彩禽^易去保護(hù)地酰胺之一。三氟乙酰胺也是較易去保護(hù)地酰胺之一。TfaTfa基可以在水或乙醇水溶液基可以在水或乙醇水溶液中用中用0.1-0.2 N NaOH0.1

59、-0.2 N NaOH處理或者用處理或者用1 M 1 M 哌啶溶液處理很容易地脫去。哌啶溶液處理很容易地脫去。在在K K2 2COCO3 3或或NaNa2 2COCO3 3/MeOH/H/MeOH/H2 2O O條件下，條件下，TfaTfa可在甲基酯存在下于室溫去保護(hù)?？稍诩谆ゴ嬖谙掠谑覝厝ケＷo(hù)。也可在也可在NHNH3 3/MeOH/MeOH，HCl/MeOHHCl/MeOH或通過相轉(zhuǎn)移水解或通過相轉(zhuǎn)移水解(KOH/Et(KOH/Et3 3BnBn+ +BrBr- -/H/H2 2O/CHO/CH2 2ClCl2 2或乙醚或乙醚) )脫去。脫去。ONH2OHKOHMeOH, H2OONHCO

60、CF3OH59%J. Med. Chem., 2003, 46(16), 3526NHNHCOCF3NHNH25% K2CO3MeOH, H2O85%Helv. Chim. Acta., 2000, 83(8), 2007化學(xué)合成部培訓(xùn)材料化學(xué)合成部培訓(xùn)材料, 藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有,49492.4 其他用于氨基保護(hù)的酰胺其他用于氨基保護(hù)的酰胺特戊酰胺：無特戊酰胺：無a a- -質(zhì)子，用于芳環(huán)的另外負(fù)離子化。質(zhì)子，用于芳環(huán)的另外負(fù)離子化。苯甲酰胺：苯甲酰基，可用于分子設(shè)計(jì)的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化苯甲酰胺：苯甲?；捎糜诜肿釉O(shè)計(jì)的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化脫除方法脫除方法NHORNHORBuLi, THFE+E