糖尿病藥物治療

1、糖尿病口服藥物治療糖尿病口服藥物治療臨沂市人民醫(yī)院內(nèi)分泌二科臨沂市人民醫(yī)院內(nèi)分泌二科 糖尿病現(xiàn)狀糖尿病現(xiàn)狀: 口服降糖藥物及目前共識口服降糖藥物及目前共識 胰島素臨床應用胰島素臨床應用 有關預防糖尿病慢性并發(fā)癥循證醫(yī)學有關預防糖尿病慢性并發(fā)癥循證醫(yī)學糖尿病現(xiàn)狀糖尿病現(xiàn)狀 患病率急劇增加：患病率急劇增加：20022002年年4.4.3737，年增年增 0.10.1以上以上, ,全國全國近近40004000萬。萬。 20022002年衛(wèi)生部大城市年衛(wèi)生部大城市2020歲以上歲以上6.46.4， 上海上海2020歲以上歲以上1010。 治療全面（治療全面（HbA1c、BP、血脂）達標率低：、血脂）達

2、標率低： 上海社區(qū)上海社區(qū)3.36%，美國調查，美國調查7.3% 慢性并發(fā)癥發(fā)病率高慢性并發(fā)癥發(fā)病率高糖尿病治療現(xiàn)狀糖尿病治療現(xiàn)狀 糖尿病治療處在對癥治療時期，控制血糖尿病治療處在對癥治療時期，控制血糖方法僅是糖方法僅是對癥治療對癥治療。 糖尿病綜合治療糖尿病綜合治療（HbA1c、BP、血脂、血液粘稠度）、血脂、血液粘稠度）預防并發(fā)癥預防并發(fā)癥時期，時期， 糖尿病現(xiàn)狀糖尿病現(xiàn)狀 口服降糖藥物及目前共識口服降糖藥物及目前共識 胰島素臨床應用胰島素臨床應用 有關預防糖尿病慢性并發(fā)癥循證醫(yī)學有關預防糖尿病慢性并發(fā)癥循證醫(yī)學 Medical Management of Type 2 Diabetes,

3、 Fourth Edition, Zimmerman BR ed, ADA, Alexandria, VA, 1998. 口服單一藥物方案口服單一藥物方案 口服聯(lián)合藥物方案口服聯(lián)合藥物方案 口服藥口服藥- -胰島素聯(lián)合方案胰島素聯(lián)合方案 胰島素單一治療方案胰島素單一治療方案v胰島素胰島素增敏劑增敏劑： 雙胍類藥物雙胍類藥物 噻唑烷二酮類藥物噻唑烷二酮類藥物v胰島素胰島素促泌劑促泌劑： 磺脲類藥物磺脲類藥物 格列奈類藥物格列奈類藥物v胰島素胰島素va -a -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑肌肉及脂肪組織 - -葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑+ +(-)(-)(+)(+)(-)(-)(+)(+)(-)

4、(-)(+)(+)碳水化和碳水化和物的吸收物的吸收肝糖產(chǎn)生肝糖產(chǎn)生胰島素分泌胰島素分泌葡萄糖攝葡萄糖攝取取胰島素分泌胰島素分泌血糖胃腸道胰腺肝臟雙胍類降糖藥雙胍類降糖藥外源胰島素外源胰島素噻唑烷二酮噻唑烷二酮磺脲類降糖藥磺脲類降糖藥苯甲酸類衍生物苯甲酸類衍生物Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000病人教育病人教育飲食控制飲食控制鍛煉鍛煉二甲雙胍二甲雙胍噻唑烷二酮噻唑烷二酮磺脲類磺脲類胰島素胰島素4.4 6.7 8.9 11.14.4 6.7 8.9 11.1空腹血糖空腹

5、血糖 (mmol/L)(mmol/L)10010080806060404020200 0OGTTOGTT時平均時平均胰島素水平胰島素水平(mU/l)(mU/l)1 1、刺激胰島、刺激胰島B B細胞分泌胰島素細胞分泌胰島素 可與可與B B細胞膜上的細胞膜上的SUSU受體受體特異特異 性結合，性結合，關閉關閉K+K+通道通道，使膜電，使膜電 位改變開啟位改變開啟Ca+Ca+通道，細胞內(nèi)通道，細胞內(nèi) Ca+Ca+升高，促使胰島素分泌外周作用升高，促使胰島素分泌外周作用2 2、減輕肝臟胰島素抵抗、減輕肝臟胰島素抵抗3 3、減輕肌肉組織胰島素抵抗、減輕肌肉組織胰島素抵抗9、 人的價值，在招收誘惑的一瞬間

6、被決定。2022-3-172022-3-17Thursday, March 17, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2022-3-172022-3-172022-3-173/17/2022 7:57:49 AM11、人總是珍惜為得到。2022-3-172022-3-172022-3-17Mar-2217-Mar-2212、人亂于心，不寬余請。2022-3-172022-3-172022-3-17Thursday, March 17, 202213、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2022-3-172022-3-172022-3-172022-3-173/17/202214、抱最大的希

7、望，作最大的努力。2022年3月17日星期四2022-3-172022-3-172022-3-1715、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。2022年3月2022-3-172022-3-172022-3-173/17/202216、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2022-3-172022-3-17March 17, 202217、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2022-3-172022-3-172022-3-172022-3-17化學成份化學成份 格列本脲 格列齊特 格列吡嗪 格列吡嗪 控釋片 格列喹酮 格列美脲 達峰時間達峰時間 3-4 3-4 1-2 6-12 2-3 2-3 半半

8、衰衰 期期 6-12 6-12 2-4 2-4 3 5-9 維持時間維持時間 16-24 10-20 8-12 8-12 16-24 清除途徑清除途徑 50%尿 50%糞便 60-70%尿 20%糞便 90%尿 10%糞便 90%尿 10%糞便 5%尿 95%糞便 60%尿 40%糞便 代謝物代謝物 代謝物有降糖作用 代謝物抑制 血小板聚集 降血脂 代謝物抑制 血小板聚集 降血脂 磺脲類主要副作用為低血糖磺脲類主要副作用為低血糖 - - 低血低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時間長，導致永易早期察覺，且持續(xù)時間長，導致永久性神經(jīng)損害久性神經(jīng)損

9、害可能的心血管不良反應可能的心血管不良反應 ？- - 有爭論有爭論 UKDPUKDP認為磺脲類藥物能關閉心肌細胞認為磺脲類藥物能關閉心肌細胞膜上膜上ATPATP敏感的鉀通道，妨礙心臟對缺敏感的鉀通道，妨礙心臟對缺血時的正常擴張反應血時的正常擴張反應n總的說來，磺脲類藥物應用總的說來，磺脲類藥物應用5050年，降糖效果和安全年，降糖效果和安全性已得到充分肯定性已得到充分肯定n并未增加新診斷的并未增加新診斷的2 2型糖尿病患者心血管事件型糖尿病患者心血管事件(UKPDS)(UKPDS)，而且血糖得到良好控制可降低心血管事件，而且血糖得到良好控制可降低心血管事件發(fā)生率發(fā)生率n在某些特殊情況下，如急性

10、心肌梗死后急性期在某些特殊情況下，如急性心肌梗死后急性期/ /血管血管成形術者宜用胰島素治療，而不用磺脲類，尤其是格成形術者宜用胰島素治療，而不用磺脲類，尤其是格列本脲列本脲( (優(yōu)降糖優(yōu)降糖) )總 結目前的格列奈類目前的格列奈類瑞格列奈（諾和龍）瑞格列奈（諾和龍）那格列奈（唐力）那格列奈（唐力）KAD-1229: Mitiglinide KAD-1229: Mitiglinide 那格列奈類似物，那格列奈類似物，臨床試驗階段臨床試驗階段格列奈類的應用格列奈類的應用單用適用于輕中度患者單用適用于輕中度患者重度患者采用聯(lián)合用藥方式，與二甲雙胍重度患者采用聯(lián)合用藥方式，與二甲雙胍及噻唑烷二酮類藥

11、物優(yōu)勢互補及噻唑烷二酮類藥物優(yōu)勢互補化學結構：非磺酰脲類，為苯甲酸衍生物化學結構：非磺酰脲類，為苯甲酸衍生物促進促進 細胞分泌胰島素的作用機理基本同磺脲類細胞分泌胰島素的作用機理基本同磺脲類與二甲雙胍聯(lián)合應用可取得良好降糖效果，明顯優(yōu)與二甲雙胍聯(lián)合應用可取得良好降糖效果，明顯優(yōu)于二藥單用于二藥單用單獨應用時，低血糖發(fā)生較少，且多輕微，與二甲單獨應用時，低血糖發(fā)生較少，且多輕微，與二甲雙胍合用時則需注意避免較重低血糖雙胍合用時則需注意避免較重低血糖此藥特點為能快速使胰島素釋放，此藥特點為能快速使胰島素釋放，恢復胰島素早相恢復胰島素早相分泌分泌, ,有利于控制餐后高血糖，有利于控制餐后高血糖，便于

12、病人就餐時服用便于病人就餐時服用 主要的副作用為輕度低血糖主要的副作用為輕度低血糖, ,通過通過給碳水化合物較容易糾正給碳水化合物較容易糾正 抑制肝內(nèi)糖異生，減少肝葡萄糖輸出；抑制肝內(nèi)糖異生，減少肝葡萄糖輸出； 加強外周組織加強外周組織(肌肉肌肉)對葡萄糖的攝取；對葡萄糖的攝??； 增強機體對胰島素的敏感性；增強機體對胰島素的敏感性； 減少腸道葡萄糖吸收；減少腸道葡萄糖吸收； 不刺激胰島素分泌；不刺激胰島素分泌； 不增加或減輕體重；不增加或減輕體重； 增加纖溶作用，抑制纖溶激活物抑制物增加纖溶作用，抑制纖溶激活物抑制物-1（PAI-1）；）； 單獨應用不引起低血糖單獨應用不引起低血糖. 2型糖尿

13、病肥胖、血胰島素偏高者尤為相宜； 磺脲類繼發(fā)性效差的2型糖尿病改用或加用 此藥； 1型糖尿病，用胰島素治療血糖甚不穩(wěn)定，輔用二甲雙胍，可能有助于穩(wěn)定血糖，減少胰島素用量。 最常見的為消化道反應腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、厭食； 最重要的為乳酸性酸中毒腎功能減退、老年人等情況應加警惕。 對此藥呈過敏反應；對此藥呈過敏反應； 腎功能減退，血清肌酐腎功能減退，血清肌酐1.4mg/dl； 急性、慢性酸中毒；急性、慢性酸中毒； 心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒傾向；心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒傾向； 妊娠。妊娠。 減輕外周組織對胰島素的抵抗；減輕外周組織對胰島素的抵抗； 減少肝糖異生作用；減少肝糖異生作用；

14、 激活激活PPARr(過氧化物酶體增生激活受體過氧化物酶體增生激活受體)PPARr為核轉錄因子，可調控多種影響糖為核轉錄因子，可調控多種影響糖脂代謝基因的轉錄；脂代謝基因的轉錄； 促進外周組織胰島素引起促進外周組織胰島素引起GLUT4介導的葡介導的葡 萄糖攝取。萄糖攝取。 治療明顯胰島素抵抗的2型糖尿病患者； 單獨應用或與其他口服降糖藥、胰島素合用； 降低空腹及餐后血糖； 常見副作用為上呼吸道感染,頭痛,水腫,貧血等 與磺脲類胰島素合用，注意低血糖的發(fā)生。 曲格列酮因其肝毒性目前已被禁用。到目前為 止,尚無羅格列酮有肝毒的報道。 抑制葡萄糖苷酶，此酶將小分子復合糖分解為單糖，主要為葡萄糖后，方

15、能吸收； 延緩腸道碳水化合物的吸收降低餐后高血糖； 減輕餐后高血糖對細胞的刺激作用； 增加胰島素敏感性 。 用于2型糖尿病治療； 可單獨應用； 也可與磺脲類或二甲雙胍聯(lián)合應用，提高療效， 對用胰島素治療的1型糖尿病血糖不穩(wěn)定者， 可合用阿卡波糖，可改善血糖控制，但二者應 減量，并注意低血糖的發(fā)生； 對此藥呈過敏反應；對此藥呈過敏反應； 腸道疾?。貉装Y、潰瘍、消化不良、疝等；腸道疾?。貉装Y、潰瘍、消化不良、疝等； 肝腎功能減退；肝腎功能減退； 糖尿病伴急性并發(fā)癥、感染、創(chuàng)傷、手術糖尿病伴急性并發(fā)癥、感染、創(chuàng)傷、手術酮癥酸中毒；酮癥酸中毒； 妊娠、哺乳；妊娠、哺乳； 合用助消化藥、制酸藥、膽鹽等可

16、削弱合用助消化藥、制酸藥、膽鹽等可削弱- 葡萄糖苷酶抑制的效果。葡萄糖苷酶抑制的效果。 主要副作用為消化道反應，主要副作用為消化道反應，結腸部位未結腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細菌發(fā)酵導致腹被吸收的碳水化合物經(jīng)細菌發(fā)酵導致腹脹、腹痛、腹瀉。脹、腹痛、腹瀉。 由于治療初期碳水化合物在小腸內(nèi)未由于治療初期碳水化合物在小腸內(nèi)未完全吸收，到達結腸時，在細菌作用下完全吸收，到達結腸時，在細菌作用下發(fā)酵所致腹脹，排氣增加、腹痛、腹瀉；發(fā)酵所致腹脹，排氣增加、腹痛、腹瀉； 經(jīng)數(shù)周后，小腸中、下段經(jīng)數(shù)周后，小腸中、下段葡萄糖葡萄糖苷酶被誘導出來，碳水化合物在整個小苷酶被誘導出來，碳水化合物在整個小腸內(nèi)逐漸吸收

17、，腸內(nèi)逐漸吸收， 不到達結腸，不到達結腸， 消化道反消化道反應即減輕、應即減輕、 消失。消失。 掌握指征：單一藥物不能滿意控制血糖掌握指征：單一藥物不能滿意控制血糖 聯(lián)合應用作用方式不同的治療藥物聯(lián)合應用作用方式不同的治療藥物 發(fā)揚不同類型藥物的優(yōu)點發(fā)揚不同類型藥物的優(yōu)點 減輕不同類型藥物的不足之處減輕不同類型藥物的不足之處 提高藥物療效，加強藥物安全性提高藥物療效，加強藥物安全性 一般聯(lián)合應用一般聯(lián)合應用2 2種藥物，必要時可用種藥物，必要時可用3 3種藥物種藥物 考慮費用效果因素考慮費用效果因素磺酰脲類磺酰脲類瑞格列奈瑞格列奈二甲雙胍二甲雙胍 - -糖苷酶糖苷酶抑制劑抑制劑噻唑烷噻唑烷二酮

18、類二酮類胰島素胰島素DeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549; Coniff, et al. Diabetes Care. 1995;18:817-824; Moses, et al. Diabetes Care. 1999;22:119-124; Schneider, et al. Diabetes. 1999;48(suppl 1):A106; Egan, et al. Diabetes. 1999;48(suppl 1):A117; Fonseca, et al. Diabetes. 1999:48(suppl 1):A100. 治療

19、方案 HbA1c FBGSulfonylurea + metformin1.7%3.6Sulfonylurea + rosiglitazone1.4%3.3Sulfonylurea + pioglitazone1.2%2.8Sulfonylurea + acarbose1.3%2.2Repaglinide + metformin1.4%2.2Pioglitazone + metformin0.7%2.2Rosiglitazone + metformin0.8%2.8Insulin + oral agentsOpen to Target Open to Target 糖尿病現(xiàn)狀糖尿病現(xiàn)狀 口服降

20、糖藥物及目前共識口服降糖藥物及目前共識 胰島素臨床應用胰島素臨床應用 有關預防糖尿病慢性并發(fā)癥循證醫(yī)學有關預防糖尿病慢性并發(fā)癥循證醫(yī)學 簡化胰島素治療方案簡化胰島素治療方案 改善血糖控制水平改善血糖控制水平 提高患者對治療的接受程度和依從性提高患者對治療的接受程度和依從性 方便治療方便治療 降低外源性胰島素劑量降低外源性胰島素劑量 減少體重增加的幅度減少體重增加的幅度針對應用針對應用OHAOHA治療血糖控制仍無法達標的患者治療血糖控制仍無法達標的患者 維持原OHA治療方案 睡前 (22:00), NPH 0.1u -0.2u/kg （或晚餐時應用70/30預混胰島素） Basal +Basal

21、 +口服藥口服藥 NPH NPH 睡前睡前 諾和靈諾和靈30R 30R 晚餐前晚餐前 Glargine Glargine 睡前（或一天內(nèi)固定時間）睡前（或一天內(nèi)固定時間） 根據(jù)根據(jù)FPGFPG調整調整 FPG 7.8 FPG 7.8 4 u 4 u 6.7 FPG 7.8 6.7 FPG 7.8 2 u 2 u口服抗糖尿病藥加睡前胰島素口服抗糖尿病藥加睡前胰島素(NPH) 無需住院治療無需住院治療 小劑量小劑量 血漿胰島素水平升高輕微血漿胰島素水平升高輕微 體重增加輕微體重增加輕微 降低空腹血糖，加強口服藥療效降低空腹血糖，加強口服藥療效胰島素促分泌劑加睡前胰島素促分泌劑加睡前NPH 血糖血糖

22、(空腹、餐后空腹、餐后)及及 HbA1c皆顯皆顯 著下降著下降 低血糖發(fā)生率較多低血糖發(fā)生率較多 體重增加較多體重增加較多 血漿胰島素水平略高血漿胰島素水平略高 不同磺酰脲品種有差別不同磺酰脲品種有差別 二甲雙胍加睡前二甲雙胍加睡前NPH 血糖改善血糖改善(空腹、餐后空腹、餐后)及及 HbA1c下降皆甚顯著下降皆甚顯著 低血糖發(fā)生率較低低血糖發(fā)生率較低 對脂代謝可起有益的作用對脂代謝可起有益的作用 體重增加較單用體重增加較單用In明顯較少明顯較少 血漿胰島素水平較低血漿胰島素水平較低 心血管危險因子較少心血管危險因子較少磺脲類及苯甲酸衍生物（胰島素分泌激動劑）磺脲類及苯甲酸衍生物（胰島素分泌激

23、動劑）增加肝臟內(nèi)源性胰島素水平并且增強飲食介導的增加肝臟內(nèi)源性胰島素水平并且增強飲食介導的胰島素釋放胰島素釋放二甲雙胍二甲雙胍在肝臟增加胰島素的敏感性并且減少肝糖輸出在肝臟增加胰島素的敏感性并且減少肝糖輸出噻唑烷二酮（胰島素增敏劑）噻唑烷二酮（胰島素增敏劑）在外周組織增強胰島素的作用并且增加外周組織在外周組織增強胰島素的作用并且增加外周組織對葡萄糖的攝取對葡萄糖的攝取 - -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑延緩餐后葡萄糖的吸收延緩餐后葡萄糖的吸收9、 人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。22.3.1722.3.17Thursday, March 17, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。*3/17/2022 7:57:51 AM11、人總是珍惜為得到。22.3.17*Mar-2217-Mar-2212、人亂于心，不寬余請。*Thursday