質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在制藥業(yè)的應(yīng)用

1、2022-3-16-1-質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在制藥業(yè)的應(yīng)用在制藥業(yè)的應(yīng)用 華瑞制藥華瑞制藥 2008-11 2008-11 馬濤馬濤0510 859605052022-3-16-2-提提 綱綱n基本原理和概念基本原理和概念n背景背景n原理和概念原理和概念n應(yīng)用范圍應(yīng)用范圍n應(yīng)用實(shí)例應(yīng)用實(shí)例n無菌保證體系無菌保證體系n質(zhì)量管理體系（質(zhì)量回顧、偏差、質(zhì)量管理體系（質(zhì)量回顧、偏差、CAPA、變更）、變更）n生產(chǎn)計(jì)劃生產(chǎn)計(jì)劃n廠房和環(huán)境廠房和環(huán)境n供應(yīng)商審計(jì)計(jì)劃供應(yīng)商審計(jì)計(jì)劃2022-3-16-3-質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理歷程和背景質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理歷程和背景n歷程歷程n2002年美國年美國FDA首倡在質(zhì)量體系中運(yùn)

2、用風(fēng)險(xiǎn)管理方法首倡在質(zhì)量體系中運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理方法n2005年年11月，月，ICH Q9 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理最終稿完成質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理最終稿完成n2006年、年、2008美國、歐盟分別批準(zhǔn)為工業(yè)指南和美國、歐盟分別批準(zhǔn)為工業(yè)指南和GMP附件附件n背景背景n社會對藥品安全有效的質(zhì)量要求不斷提高社會對藥品安全有效的質(zhì)量要求不斷提高n藥品研發(fā)、審批、生產(chǎn)、監(jiān)管越來越復(fù)雜，費(fèi)用越來藥品研發(fā)、審批、生產(chǎn)、監(jiān)管越來越復(fù)雜，費(fèi)用越來越高，研發(fā)創(chuàng)新藥物風(fēng)險(xiǎn)增加越高，研發(fā)創(chuàng)新藥物風(fēng)險(xiǎn)增加n藥監(jiān)部門擁有的資源有限藥監(jiān)部門擁有的資源有限n政府和工業(yè)界：協(xié)調(diào)社會期望和有限資源的矛盾，需政府和工業(yè)界：協(xié)調(diào)社會期望和有限資源的矛盾，需

3、要有創(chuàng)新的管理理念要有創(chuàng)新的管理理念n工業(yè)界與監(jiān)管部門需要系統(tǒng)的、基于科學(xué)的的決策方工業(yè)界與監(jiān)管部門需要系統(tǒng)的、基于科學(xué)的的決策方式式2022-3-16-4-歷程和背景nICH（國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會議（國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會議 ）n國際藥品監(jiān)管和工業(yè)的協(xié)調(diào)溝通機(jī)制國際藥品監(jiān)管和工業(yè)的協(xié)調(diào)溝通機(jī)制n六個(gè)主要成員：歐盟六個(gè)主要成員：歐盟(EMEA為主為主)；歐洲藥業(yè)；歐洲藥業(yè)協(xié)會協(xié)會(EPPIA)；日本衛(wèi)生部；日本衛(wèi)生部(MHW)；日本制；日本制藥廠協(xié)會藥廠協(xié)會(JPMA)；美國食品藥品管理局；美國食品藥品管理局(FDA)；美國藥業(yè)研究和藥廠協(xié)會；美國藥業(yè)研究和藥廠協(xié)會(PHRMA)nI

4、CH近年頒布的文件，如近年頒布的文件，如 Q8藥品開發(fā)；藥品開發(fā)；Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和 Q10藥品質(zhì)量體系，從藥品質(zhì)量體系，從純粹的技術(shù)要求擴(kuò)展到管理理念的闡述，純粹的技術(shù)要求擴(kuò)展到管理理念的闡述，標(biāo)志著監(jiān)管指導(dǎo)思想發(fā)生了重大變化標(biāo)志著監(jiān)管指導(dǎo)思想發(fā)生了重大變化 2022-3-16-5-歷程和背景n傳統(tǒng)的歐盟藥品審批和符合性監(jiān)管（傳統(tǒng)的歐盟藥品審批和符合性監(jiān)管（GLP，GCP，GMP）指導(dǎo)思想：強(qiáng)調(diào)符合法規(guī)和技術(shù)指南指導(dǎo)思想：強(qiáng)調(diào)符合法規(guī)和技術(shù)指南n指南體現(xiàn)的新指導(dǎo)思想：指南體現(xiàn)的新指導(dǎo)思想：n倡導(dǎo)以科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的依法管理方法倡導(dǎo)以科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的依法管理方法 n突出

5、質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念突出質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念,鼓勵(lì)企業(yè)在藥物開發(fā)過程中通過采用科鼓勵(lì)企業(yè)在藥物開發(fā)過程中通過采用科學(xué)方法和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法深入研究藥品及其生產(chǎn)工藝以確定工學(xué)方法和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法深入研究藥品及其生產(chǎn)工藝以確定工藝設(shè)計(jì)范圍、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制策略；藝設(shè)計(jì)范圍、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制策略；n建議企業(yè)建立涵蓋藥品整個(gè)生命周期的，應(yīng)用建議企業(yè)建立涵蓋藥品整個(gè)生命周期的，應(yīng)用GMP規(guī)范、規(guī)范、Q8藥藥品開發(fā)、品開發(fā)、Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理概念的藥品質(zhì)量體系質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理概念的藥品質(zhì)量體系Q10，從而保證實(shí)，從而保證實(shí)現(xiàn)藥品設(shè)計(jì)規(guī)定的質(zhì)量?，F(xiàn)藥品設(shè)計(jì)規(guī)定的質(zhì)量。n這些指南并非在現(xiàn)有法規(guī)之外提出新的強(qiáng)制要求

6、。但對應(yīng)用并符這些指南并非在現(xiàn)有法規(guī)之外提出新的強(qiáng)制要求。但對應(yīng)用并符合上述指南所研發(fā)的產(chǎn)品的注冊審批和生產(chǎn)監(jiān)管，監(jiān)管部門也應(yīng)合上述指南所研發(fā)的產(chǎn)品的注冊審批和生產(chǎn)監(jiān)管，監(jiān)管部門也應(yīng)采用以科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的依法管理方法，以靈活處理審批采用以科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的依法管理方法，以靈活處理審批和監(jiān)督檢查中的具體問題和監(jiān)督檢查中的具體問題 2022-3-16-6-ICH Q9 ICH Q9 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理n以科學(xué)為基礎(chǔ)的系統(tǒng)而公開的決策方法以科學(xué)為基礎(chǔ)的系統(tǒng)而公開的決策方法n范圍：供工業(yè)界和監(jiān)管部門應(yīng)用n以保護(hù)公眾利益為根本目的n安全、有效、可獲得性n以科學(xué)為基礎(chǔ)n資源投入與風(fēng)險(xiǎn)級別相

7、適應(yīng)n通過公開透明的決策過程建立信任2022-3-16-7-質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本概念質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本概念n質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)n指質(zhì)量危害出現(xiàn)的可能性和嚴(yán)重性的結(jié)合指質(zhì)量危害出現(xiàn)的可能性和嚴(yán)重性的結(jié)合n質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理n在產(chǎn)品生命周期內(nèi)對其質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估、控在產(chǎn)品生命周期內(nèi)對其質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估、控制、信息交流和回顧評審的系統(tǒng)化過程制、信息交流和回顧評審的系統(tǒng)化過程2022-3-16-8-啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程 風(fēng)險(xiǎn)識別風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受回顧風(fēng)險(xiǎn)管理過程風(fēng) 險(xiǎn)風(fēng) 險(xiǎn)評評 估估風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制控制風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)回顧回顧不接受質(zhì)質(zhì)量量風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)信信息息交交流流 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

8、過程的結(jié)果質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程的結(jié)果質(zhì)質(zhì)量量風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)管管理理工工具具質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本流程質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本流程2022-3-16-9-重要環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)評估重要環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)評估n風(fēng)險(xiǎn)識別風(fēng)險(xiǎn)識別 指發(fā)現(xiàn)潛在的質(zhì)量危害，它關(guān)注指發(fā)現(xiàn)潛在的質(zhì)量危害，它關(guān)注“什么可能會出現(xiàn)問題什么可能會出現(xiàn)問題”，以及可能的后，以及可能的后果果n風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)分析 是對已識別危害的估計(jì)，可用定是對已識別危害的估計(jì)，可用定性或定量方法描述質(zhì)量危害發(fā)生的可能性性或定量方法描述質(zhì)量危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性。和嚴(yán)重性。n風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 是根據(jù)給定的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)對所識別、是根據(jù)給定的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)對所識別、分析的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行比較、判別。分析的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行

9、比較、判別。2022-3-16-10-重要環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)控制重要環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)控制n風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)控制 將風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受的水平的各種決定將風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受的水平的各種決定和措施，它重點(diǎn)關(guān)注：和措施，它重點(diǎn)關(guān)注：n質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是否在可接受水平之上？質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是否在可接受水平之上？n可采取什么措施來降低或消除質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？可采取什么措施來降低或消除質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？n在利益、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和資源之間的平衡點(diǎn)是什么？在利益、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和資源之間的平衡點(diǎn)是什么？n在控制已確認(rèn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)時(shí)是否會導(dǎo)致新的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？在控制已確認(rèn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)時(shí)是否會導(dǎo)致新的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？n風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)降低 系指質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)超過可接受水平時(shí)用于降系指質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)超過可接受水平時(shí)用于

10、降低和避免質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的過程，包括為降低風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)低和避免質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的過程，包括為降低風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性或其發(fā)生概率所采取的措施。重性或其發(fā)生概率所采取的措施。2022-3-16-11-重要環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)回顧重要環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)回顧n風(fēng)險(xiǎn)回顧評審風(fēng)險(xiǎn)回顧評審 對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的過程進(jìn)行對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的過程進(jìn)行監(jiān)測，并定期對其進(jìn)行回顧評審的過程監(jiān)測，并定期對其進(jìn)行回顧評審的過程 2022-3-16-12-質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具n非正式工具以經(jīng)驗(yàn)和企業(yè)內(nèi)部非正式工具以經(jīng)驗(yàn)和企業(yè)內(nèi)部SOP為基為基礎(chǔ)，被實(shí)踐證明行之有效，如：礎(chǔ)，被實(shí)踐證明行之有效，如：n質(zhì)量審計(jì)質(zhì)量審計(jì)n投訴處理投訴處理n產(chǎn)品質(zhì)量趨勢分析產(chǎn)品質(zhì)量趨勢分

11、析n偏差處理，偏差處理，CAPAn正式管理工具在足夠數(shù)量的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支正式管理工具在足夠數(shù)量的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支持下，可定量或半定量地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理持下，可定量或半定量地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理2022-3-16-13-Failure Mode Effects Analysis nFMEA（缺陷模式效應(yīng)分析）（缺陷模式效應(yīng)分析）n通過分析生產(chǎn)過程的各種潛在缺陷模式以判斷通過分析生產(chǎn)過程的各種潛在缺陷模式以判斷其對產(chǎn)品可能的后果其對產(chǎn)品可能的后果n降低風(fēng)險(xiǎn)的方法針對各種缺陷模式降低風(fēng)險(xiǎn)的方法針對各種缺陷模式nFMEA依賴對生產(chǎn)過程的深入了解依賴對生產(chǎn)過程的深入了解nFMEA通過解析生產(chǎn)過程，將復(fù)雜問題簡單化通過解析生產(chǎn)

12、過程，將復(fù)雜問題簡單化nFMEA將缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果聯(lián)系將缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果聯(lián)系起來起來2022-3-16-14-質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用范圍質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用范圍n涵蓋藥品生命周期的全過程涵蓋藥品生命周期的全過程n質(zhì)量管理體系質(zhì)量管理體系n文件文件n培訓(xùn)培訓(xùn)n質(zhì)量缺陷質(zhì)量缺陷n產(chǎn)品質(zhì)量回顧產(chǎn)品質(zhì)量回顧n變更控制變更控制n持續(xù)改進(jìn)持續(xù)改進(jìn)/CAPAn監(jiān)管監(jiān)管n研發(fā)研發(fā)n設(shè)備和設(shè)施設(shè)備和設(shè)施n物料管理物料管理n生產(chǎn)及其計(jì)劃生產(chǎn)及其計(jì)劃n實(shí)驗(yàn)室管理和穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)室管理和穩(wěn)定性研究n包裝材料和標(biāo)簽包裝材料和標(biāo)簽2022-3-16-15-應(yīng)用實(shí)例應(yīng)用實(shí)例n無菌保證體系無菌保證體系n質(zhì)量

13、管理體系（質(zhì)量回顧、偏差、質(zhì)量管理體系（質(zhì)量回顧、偏差、CAPA、變更）變更）n生產(chǎn)計(jì)劃生產(chǎn)計(jì)劃n廠房和環(huán)境廠房和環(huán)境n供應(yīng)商審計(jì)計(jì)劃供應(yīng)商審計(jì)計(jì)劃2022-3-16-16-質(zhì)量保證體系之無菌保證體系質(zhì)量保證體系之無菌保證體系n無菌保證體系的兩大構(gòu)成部分（潛在無菌保證體系的兩大構(gòu)成部分（潛在風(fēng)險(xiǎn)）風(fēng)險(xiǎn)）n無菌保證工藝無菌保證工藝n質(zhì)量管理體系質(zhì)量管理體系2022-3-16-17-無菌保證體系分解圖無菌保證體系分解圖無菌保證缺陷的模式和原因無菌保證缺陷的模式和原因無菌保證體系無菌保證體系滅菌工藝滅菌工藝滅菌前微生物污染滅菌前微生物污染滅菌執(zhí)行過程滅菌執(zhí)行過程滅菌工藝驗(yàn)證滅菌工藝驗(yàn)證包裝密封性包裝

14、密封性原料與內(nèi)包材原料與內(nèi)包材生產(chǎn)過程生產(chǎn)過程生產(chǎn)環(huán)境生產(chǎn)環(huán)境至滅菌時(shí)間至滅菌時(shí)間質(zhì)量管理體系質(zhì)量管理體系無菌保證工藝無菌保證工藝設(shè)備與清潔設(shè)備與清潔2022-3-16-18-F F0 0、污染菌與無菌保證值的關(guān)系、污染菌與無菌保證值的關(guān)系 nSALSALF F0 0/D lgN/D lgN0 0nSAL:SAL:無菌保證值，無菌保證水平（微無菌保證值，無菌保證水平（微生物殘存概率）的負(fù)對數(shù)生物殘存概率）的負(fù)對數(shù)nF F0 0: :滅菌工藝的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間滅菌工藝的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間nD D：121121度下污染菌的耐熱參數(shù)度下污染菌的耐熱參數(shù)nNoNo：滅菌開始前的污染菌數(shù)：滅菌開始前的污染菌數(shù)20

15、22-3-16-19-滅菌工藝與滅菌前微生物控制的關(guān)系滅菌工藝與滅菌前微生物控制的關(guān)系滅菌工藝滅菌工藝滅菌前微生物控制要求滅菌前微生物控制要求類別類別過度殺滅過度殺滅F012低，不必每批監(jiān)控污染菌低，不必每批監(jiān)控污染菌最終滅菌工最終滅菌工藝，無菌保藝，無菌保證值證值6殘存概率殘存概率F08高，應(yīng)每批監(jiān)控污染菌，盡量加入除菌過高，應(yīng)每批監(jiān)控污染菌，盡量加入除菌過濾器，應(yīng)有原料微生物標(biāo)準(zhǔn)濾器，應(yīng)有原料微生物標(biāo)準(zhǔn)F05mCFU/m3A(層流臺層流臺)350005.0m0.5-5.0m5.0mA3 500035000B3 5000350 0002 000C350 0002 0003 500 00020

16、 000D3 500 00020 000不作規(guī)定不作規(guī)定2022-3-16-73-WHO GMP 1992n層流系統(tǒng)應(yīng)均勻送風(fēng)，水平風(fēng)速約層流系統(tǒng)應(yīng)均勻送風(fēng)，水平風(fēng)速約0.45m/s，垂直風(fēng)速，垂直風(fēng)速約約0.3m/s，但具體數(shù)值應(yīng)據(jù)設(shè)備類型而定。，但具體數(shù)值應(yīng)據(jù)設(shè)備類型而定。n為達(dá)到為達(dá)到B B、C C和和D D級區(qū)的要求，每一房間的換氣次數(shù)一般級區(qū)的要求，每一房間的換氣次數(shù)一般應(yīng)不低于應(yīng)不低于2020次次/ /小時(shí)，而且應(yīng)有良好的氣流型式和合適小時(shí)，而且應(yīng)有良好的氣流型式和合適的過濾器的過濾器( (高效空氣粒子過濾器高效空氣粒子過濾器) )。 n最終滅菌注射劑的灌裝應(yīng)在最終滅菌注射劑的灌裝

17、應(yīng)在C級背景環(huán)境局部層流級背景環(huán)境局部層流A級級條件下進(jìn)行。條件下進(jìn)行。n非最終滅菌產(chǎn)品無菌過濾后，產(chǎn)品必須在無菌條件下的非最終滅菌產(chǎn)品無菌過濾后，產(chǎn)品必須在無菌條件下的A 級級/B級背景，或級背景，或B級級/C級背景進(jìn)行處理和灌裝。級背景進(jìn)行處理和灌裝。After sterile filtration, the product must be handled and dispensed into containers under aseptic conditions in a grade A or B area with a grade B or C background respectiv

18、ely.2022-3-16-74-WHO GMP 2002（動(dòng)態(tài)）（動(dòng)態(tài)）級別級別b空氣空氣樣樣CFU/m3沉降碟沉降碟( 90mm)CFU/4小時(shí)小時(shí)c接觸碟接觸碟( 55mm)CFU/碟碟5指手套指手套CFU/手套手套A 3 3 3 3B10555C1005025D200100502022-3-16-75-WHO GMP 最新更新（動(dòng)態(tài)）最新更新（動(dòng)態(tài)）級別級別b空氣空氣樣樣CFU/m3沉降碟沉降碟( 90mm)CFU/4小時(shí)小時(shí)c接觸碟接觸碟( 55mm)CFU/碟碟5指手套指手套CFU/手套手套A 1 1 1 1B10555C1005025D200100502022-3-16-76-W

19、HO GMP 最新最新n層流系統(tǒng)在其工作區(qū)應(yīng)均勻送風(fēng)，風(fēng)速為層流系統(tǒng)在其工作區(qū)應(yīng)均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.450.45 2020m/sm/s( (指導(dǎo)值指導(dǎo)值) ) nB級區(qū)：指無菌配制和灌裝中級區(qū)：指無菌配制和灌裝中A級區(qū)所處的背景環(huán)境級區(qū)所處的背景環(huán)境 n為了達(dá)到為了達(dá)到B B、C C、D D級區(qū)的要求，換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的大級區(qū)的要求，換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的大小、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員的數(shù)量來決定。每一潔凈室通小、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員的數(shù)量來決定。每一潔凈室通常至少每小時(shí)換氣常至少每小時(shí)換氣2020次，氣流形式良好，并配有合適的高次，氣流形式良好，并配有合適的高效過濾器。效過濾器。 n無菌制備的產(chǎn)

20、品的處理和灌裝以及對外暴露的無菌設(shè)備的無菌制備的產(chǎn)品的處理和灌裝以及對外暴露的無菌設(shè)備的處理，應(yīng)在處理，應(yīng)在B B級區(qū)內(nèi)局部級區(qū)內(nèi)局部A A級條件下進(jìn)行。級條件下進(jìn)行。2022-3-16-77-歐盟歐盟GMP （1997,2003)n空氣微粒標(biāo)準(zhǔn)與空氣微粒標(biāo)準(zhǔn)與WHO GMP 相同相同2002，但，但2003版增版增加了加了A級區(qū)空氣微粒連續(xù)監(jiān)控的要求級區(qū)空氣微粒連續(xù)監(jiān)控的要求級別級別b空氣樣空氣樣CFU/m3沉降碟沉降碟( 90mm)CFU/4小時(shí)小時(shí)c接觸碟接觸碟( 55mm)CFU/碟碟5指手套指手套CFU/手套手套A 1 1 1 1B10555C1005025D200100502022

21、-3-16-78-歐盟歐盟GMP （1997,2003)n層流系統(tǒng)在其工作區(qū)應(yīng)均勻送風(fēng)，風(fēng)速為層流系統(tǒng)在其工作區(qū)應(yīng)均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.450.45 2020m/sm/s( (指導(dǎo)值指導(dǎo)值) )nB級區(qū)：指無菌配制和灌裝中級區(qū)：指無菌配制和灌裝中A級區(qū)所處的背景環(huán)境級區(qū)所處的背景環(huán)境 n為了達(dá)到為了達(dá)到B B、C C、D D級區(qū)的要求，換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的大級區(qū)的要求，換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的大小、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員的數(shù)量來決定。小、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員的數(shù)量來決定。A,B,CA,B,C區(qū)應(yīng)配區(qū)應(yīng)配有合適終端過濾器，如高效過濾器。有合適終端過濾器，如高效過濾器。n2003版比版比1997版增加了版

22、增加了A級區(qū)連續(xù)空氣微粒監(jiān)級區(qū)連續(xù)空氣微粒監(jiān)測的要求，并建議對測的要求，并建議對B級區(qū)也進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測級區(qū)也進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測。2022-3-16-79-FDA無菌生產(chǎn)指南無菌生產(chǎn)指南 2004只有動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)，無靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)只有動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)，無靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)2022-3-16-80-FDA 2004n無菌操作區(qū)為無菌操作區(qū)為ISO5ISO5n與無菌操作區(qū)直接相鄰的環(huán)境至少為與無菌操作區(qū)直接相鄰的環(huán)境至少為ISO7ISO7。（等。（等同于動(dòng)態(tài)的同于動(dòng)態(tài)的B B級）級）2022-3-16-81-趨趨 勢勢nB級區(qū)污染風(fēng)險(xiǎn)太高否定了級區(qū)污染風(fēng)險(xiǎn)太高否定了B級環(huán)境動(dòng)態(tài)下能實(shí)級環(huán)境動(dòng)態(tài)下能實(shí)現(xiàn)無菌，進(jìn)行無菌操作的概念現(xiàn)無菌，進(jìn)

23、行無菌操作的概念n對無菌操作的保護(hù)的要求越來越強(qiáng)化對無菌操作的保護(hù)的要求越來越強(qiáng)化n動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)控取代靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)控取代靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)n充分認(rèn)識到：非最終滅菌產(chǎn)品的無菌保證很大程充分認(rèn)識到：非最終滅菌產(chǎn)品的無菌保證很大程度上取決于無菌操作區(qū)污染微生物的概率，而該度上取決于無菌操作區(qū)污染微生物的概率，而該概率受其外圍環(huán)境微生物污染狀況的影響。概率受其外圍環(huán)境微生物污染狀況的影響。n未完成壓蓋的產(chǎn)品，其密封是不完整的。未完成壓蓋的產(chǎn)品，其密封是不完整的。n對最終滅菌產(chǎn)品的環(huán)境要求弱化對最終滅菌產(chǎn)品的環(huán)境要求弱化n歐洲制袋/灌裝連續(xù)化，暴露時(shí)間很短，A級條件為過度保護(hù)2022-3-16-82-結(jié)結(jié) 論論n歐美對核心區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)控要求基本相同，歐美對核心區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)控要求基本相同，WHO的標(biāo)準(zhǔn)略低。的標(biāo)準(zhǔn)略低。n良好的外圍環(huán)境對保證核心區(qū)低污染概率良好的外圍環(huán)境對保證核心區(qū)低污染概率有重要意義，從而對降低產(chǎn)品污染風(fēng)險(xiǎn)有有重要意義，從而對降低產(chǎn)品污染風(fēng)險(xiǎn)有重要意義。重要意義。n實(shí)際檢查中，歐盟不很關(guān)注是否達(dá)到靜態(tài)實(shí)際檢查中，歐盟不很關(guān)注是否達(dá)到靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)2022-3-16-83-物料管理中的應(yīng)用物料管理中的應(yīng)用n歐盟企業(yè)通常采用供應(yīng)商年度歐盟企業(yè)通常采用供應(yīng)商年度GMP風(fēng)險(xiǎn)評風(fēng)險(xiǎn)評估方式，確定審計(jì)計(jì)劃估方式，確定審計(jì)計(jì)劃n政府監(jiān)管部門、企業(yè)和原料生產(chǎn)商都樂意政府監(jiān)管部門、