b第二章雜質檢查

1、藥物的純度是指藥物純凈的程度。它是判定藥品質量優(yōu)劣的一個重要指標。The level of purity which can be attained in the manufacture of pharmaceutical products depends partly on the cost-effectiveness of the process and the purification methods available and partly on the stability of the product. 1. The manufacturing process The majorit

2、y of modern pharmaceutical chemicals are prepared by organic synthesis from starting materials which are, themselves, either synthetic organic chemicals or natural products isolated from biological sources. The process itself may, therefore, introduce impurities into the final products. The starting

3、 material and its impurities Intermediates Reagents, solvents and catalysts used in the process Reaction vessels Pharmaceutical chemicals may be either isolated from biological sources or prepared by synthesis from chemical starting materials. Biological sources include plant, animal tissues and mic

4、robiological fermentation.Whatever the process, the identity of the source material should be verified and its quality established. Additionally, the presence of any related or non-related substance present in the starting material which might be carried through the process to contaminate the final

5、product should be identified.2. Raw materials Impurity can arise during storage as a result of chemical instability. A number of pharmaceutically important substances are known to undergo chemical decomposition when stored under non-ideal conditions。The nature of the decomposition, which is often ca

6、talysed by light, traces of acid or alkali, air oxidation, water vapour, carbon dioxide and traces of metallic ions, can frequently be predicted from a knowledge of the chemical properties of the substance. Resource: general impurities and specific impuritiesl 一般雜質，如酸、堿、水分、氯化物、硫酸鹽、砷鹽、重金屬等。l 特殊雜質是指在個

7、別藥物的生產和貯藏過程中引入的雜質。 Structure: organic and inorganic impurities 無機雜質有氯化物、硫酸鹽、硫化物、氰化物、重金屬等。 有機雜質如有機藥物中引入的原料、中間體、副產物、分解產物、異構體和殘留溶劑等。Pharmacological effectiveness: signal and harmful impurities 信號雜質本身一般無害，但其含量的多少可以反映出藥物的純度水平。 有害雜質如重金屬、砷鹽、氰化物等，對人體有毒害，所以在質量標準中要加以嚴格控制，以保證用藥的安全。 在不影響療效和不發(fā)生毒性的前提下，對于藥物中可能存在的雜

8、質，允許含有一定的量。藥物中所含雜質的最大允許量，叫做雜質限量。藥物中雜質的檢查，一般也不要求測定其含量，而只檢查雜質的量是否超過限量。這種雜質檢查的方法叫做雜質的限量檢查（limit test）。在藥品質量標準中雜質的檢查多數為限量檢查。 Limit tests are quantitative or semiquantitative tests designed to identify and control small quantities of impurity which are likely to be present in the substance. Any test used

9、 as a limit test must, of necessity, give some form of selective reaction with the trace impurity. 2. Experiment 進行雜質的限量檢查時，可取一定量被檢雜質的對照品溶液與一定量供試品溶液在相同條件下處理后，比較反應結果，以確定雜質含量是否超過規(guī)定。使用此類方法時，須注意平行原則。供試溶液和對照溶液應在完全相同的條件下反應，如加入的試劑、反應的溫度、放置的時間等均應相同。只有這樣，反應的結果才有可比性。 雜質的限量通常用百分之幾或百萬分之幾來表示。對危害人體健康，影響藥物穩(wěn)定性的雜質，必

10、須嚴格控制其限量。藥物中雜質限量的制訂除了根據雜質本身的性質外，還要根據生產所能達到的水平并參考各國藥典的標準。 供試品中雜質限量 =雜質最大允許量100% 3.Calculation 供試品量 供試品（S）中所含雜質的量是通過與一定雜質標準溶液進行比較來確定的，雜質的最大允許量也就是雜質標準溶液的濃度（C）與體積（V）的乘積，因此雜質限量（L）的計算可寫成下式：雜質限量= 或 L=標準溶液的濃度標準溶液的體積供試品量100%CVS100%中國藥典的氯化物檢查法是利用氯化物在硝酸酸性溶液中與硝酸銀試液作用，生成氯化銀的白色渾濁液，與一定量標準氯化鈉溶液在相同條件下生成的氯化銀渾濁比較，以判斷供

11、試品中的氯化物是否超過了限量。This test depends upon the precipitation of the chloride with silver nitrate in the presence of dilute nitric acid, and comparison of the opalescent solution so obtained with a standard opalescence containing a known amount of chloride ions. The opalescence in the two solutions is com

12、pared by examination in special vessels known as Nessler Glasses, by viewing them transversely through the solution against a dark background. The limit test for chlorides硫酸鹽檢查是利用該雜質與氯化鋇在鹽酸酸性溶液中生成硫酸鋇的白色混濁，與一定量標準硫酸鉀溶液與氯化鋇在相同條件下生成的渾濁比較，以判斷藥物中硫酸鹽是否超過限量。This test depends upon the precipitation of the su

13、lphate with barium chloride in the presence of hydrochloric acid The opalescent solution so obtained is compared with a standard turbidity containing a known amount of sulphate ion. The limit test for sulphates檢查藥品中的鐵鹽雜質，中國藥典和USP均采用硫氰酸鹽 法。其原理為鐵鹽在鹽酸酸性溶液中與硫氰酸銨生成紅色可溶性硫氰酸鐵配位離子，與一定量標準鐵溶液用同法處理后所呈的顏色進行比較。T

14、his test, based on the formation of the red ferric thiocyanate after treatment with bromine or ammonium peroxydisulphate to ensure that all the iron is oxidised to the ferric(iron )state,is official in the ChP and USP. The limit test for iron鐵鹽-硫氰酸鹽法BP采用巰基醋酸法檢查藥物中鐵鹽。巰基醋酸還原Fe3+ 為Fe2+ ，在氨堿性溶液中作用生成紅色配位

15、離子，與一定量標準鐵溶液經同法處理后產生的顏色進行比較。This test is based on the formulation of a purple color by reaction of the iron with mercaptoacetic acid in a solution buffered with ammonium citrate and comparison of the color produced with a standard color containing a known amount of iron.鐵鹽-巰基醋酸法The limit test for ir

16、onContamination by lead and other heavy metals is most effectively controlled by precipitation of their relatively insoluble and characteristically colored sulphides or alkali metal sulphides. The stability of metal sulphides to acid varies considerably with acid strength. The British, European and

17、United States Pharmacopoeias still retain limit tests for lead where this has been established as a potential impurity in some compounds for long-term administration and particularly in certain products for large-dose administration by the intravenous route.eg： 對乙酰氨基酚中檢查氯化物 取對乙酰氨基酚2.0g，加水100ml，加熱溶解后

18、冷卻，濾過，取濾液25ml，依法檢查氯化物（中國藥典，2000年版附錄），所發(fā)生的渾濁與標準氯化鈉溶液5.0ml（每1ml相當10g的Cl）制成對照液比較，不得更濃。問氯化物的限量是多少？ %01. 0%10010025102501. 03SVCL The limit test for arsenic中國藥典采用古蔡（Gutzeit）法和二乙基二硫代氨基甲酸銀（silver diethyldithio-carbamate)法檢查藥物中微量砷鹽。This procedure is designed to determined the presence of trace amount of ars

19、enic by converting the arsenic in a substance under test to arsine.Two methods are provided:Gutzeit method and silver diethyldithio-carbamate method. The test is a modification of the Gutzeit test in which all arsenic is converted into arsine(AsH3) by reduction with zinc and hydrochloric acid. React

20、ion of the issuing gases with mercuric bromide paper produces a yellow stain, which can be compared with that produced from a known amount of arsenic. AsH3+2HgBr22HBr+AsH(HgBr)2（yellow）AsH3+3HgBr23HBr+AsH(HgBr)3（brown） The capacity of the flask should be about 100ml, and the dimensions of the tube a

21、re required to comply with certain definite specifications (200 x 5mm,id). The tube is open at both ends with a ground flanged surface at the upper end. The tube is packed with cotton wool previously impregnated with lead acetate solution and dried. A small extension tube of the same id. and similar

22、ly flanged at one end is to used to fix the mercuric bromide paper in position in such a way that all the arsine will pass through a circle of paper 5 mm in diameter.The two tubes with the mercuric bromide paper in place are held together by a sprine clip.l AsO4+2I+2H+AsO3-3+I2+H2O AsO4 +Sn2+2H+ AsO

23、3-3 +Sn4+H2O I2 + Sn2+ 2I + Sn4+ 4I + Zn2+ ZnI42 氯化亞錫與碘化鉀還可抑制銻比氫的生成，因銻化氫也能與溴化汞試紙作用生成銻斑。在試驗條件下，100g銻存在也不致干擾測定。氯化亞錫又可與鋅作用，在鋅粒表面形成鋅錫齊，起去極化作用，從而使氫氣均勻而連續(xù)地發(fā)生。 鋅粒及供試品中可能含有少量硫化物，在酸性液中能產生硫化氫氣體，與溴化汞作用生成硫化汞的色斑，干擾試驗結果，故用醋酸鉛棉花吸收硫化氫。中國藥典附錄規(guī)定用醋酸鉛棉花60mg，裝管高度約6080mm，以控制醋酸鉛棉花填充的松緊度，使既能免除硫化氫的干擾（100gS2存在也不干擾測定），又可使砷化氫以

24、適宜的速度通過。 溴化汞試紙與砷化氫作用較氯化汞試紙靈敏，但所呈砷斑不夠穩(wěn)定，在反應中應保持干燥及避光，并立即與標準砷斑比較。 4. Standard solution 用三氧化二砷配制貯備液，于臨用前取貯備液新鮮配制標準砷溶液，每1ml標準砷溶液相當于1g的As。中國藥典規(guī)定標準砷斑用2ml標準砷溶液（相當2gAs）制備?？傻们逦纳榘?，過深或過淺均會影響比色的正確性。藥物含砷限量不同，可按規(guī)定限量改變供試品取用量。 5. Pre-treatment 能溶解于水，且不干擾檢查的藥物，直接依法檢查。多數環(huán)狀結構的有機藥物，因砷在分子中可能以共價鍵結合，要先行有機破壞，否則檢出結果偏低或難以檢出

25、。常用的有機破壞方法有堿破壞法和酸破壞法。中國藥典采用堿破壞法，如酚磺酞、呋塞米等檢查砷鹽時，于供試品中加氫氧化鈣先小火灼燒使炭化，再于500600熾灼至完全灰化。二、Bettendoffs Method 含銻藥物如葡萄糖酸銻鈉，用古蔡法檢查砷時，銻鹽也可被還原為銻化氫，與溴化汞試紙作用，產生灰色銻斑，干擾砷斑的檢出： SbH3+HgBr2 SbH2(HgBr)+HBr 改用白田道夫（Bettendoff）法檢查砷，其原理主氯化亞錫在鹽酸中能將砷鹽還原成棕褐色的膠態(tài)砷，與一定量標準溶液用同法處理后的顏色進行比較，即可判斷供試品的含砷量。 2As+3+SnCl2+6HCl 2As+3SnCl4+

26、6H+ 本法反應靈敏度為20g(以As2O3計)，加入少量二氯化汞能提高反應靈敏度達2g/10ml。C H 25N C52C H SAgSAsH +6Ag(DDC)+3N3As(DDC) +6Ag+3 N3HDDC 本法裝置如圖在砷化氫發(fā)生瓶A中，供試溶液（或標準砷溶液）的試驗條件（如加酸量和試劑量）均同古蔡法，加鋅粒后即將生成的砷化氫導入盛有Ag(DDC)溶液5.0ml的D管中，將A瓶置2540水浴中，反 應 4 5 分 鐘 后 ， 取 出 以Ag(DDC)溶液為空白，于510ml波長處，測定吸收度，供試溶液的吸收度不得大于標準砷溶液的吸收度。2.Instrument 本法需用有機堿吸收反應

27、中產生的HDDC。USP（25）采用本法檢查砷鹽，配制成0.5%Ag（DDC）的吡啶溶液，其檢測靈敏度高達0.5g As /30ml，但缺點是吡啶有惡臭。中國藥典采用0.25%Ag(DDC)的三乙胺氯仿（1.8：98.2）溶液，其靈敏度略低于吡啶溶液。 本法于110gAs/40ml范圍線性關系良好，顯色在2小時內穩(wěn)定，重現(xiàn)性好，并可測得砷鹽含量。 BP(1993)除收載古蔡法外，還采用次磷酸法檢查砷鹽，其原理為在鹽酸酸性液中，次磷酸還原砷鹽為棕色的游離砷，再與一定量的標準砷溶液用同法處理后所顯示顏色比較，其反應式為： NaH2PO2+HCl H3PO2+NaCl 3H3PO2+2H3AsO3

28、3H3PO3+2As+3 H2O 本法可用于硫化物、亞硫化酸鹽以及含銻藥物等砷鹽的檢查，不產生干擾。但靈敏度較古蔡法低，故標準砷液相當于5g的砷。 溶液顏色檢查法是控制藥物中有色雜質含量的方法。有的藥物的生產過程中可能引入有色的雜質，有的在貯藏過程中產生有色雜質。 中國藥典采用兩種方法檢查： 與標準比色液比較的方法(comparison with the standard color matching solution) 分光光度法(spectrophotometry )Method 取各藥品項下規(guī)定量的供試品，置25ml納氏比色管中，加水溶液并稀釋至10ml，另取規(guī)定色調色號的標準比色液10

29、ml，置納氏比色管中，兩管同置白色的背景上自上向下透視或平視觀察，供試品管呈現(xiàn)的顏色與對照品管比較，不得更深。標準比色液(The standard color matching solution) 由三種有色無機鹽K2Cr2O7（黃，0.800mg/ml）、CuSO4（藍67.4mg/ml）、CoCl2（紅，59.5mg/ml）以不同比例配成黃綠、黃、橙黃、橙紅和棕紅五種色調的貯備液。Example 氯唑西林納，取本品0.60g，加水4.5ml溶解后，溶液應澄清無色，如顯渾濁，與1號濁度標準液比較，不得更濃；如顯色，與黃色或黃綠色4號標準比色液比較，不得更濃。 Method 取各藥品項下規(guī)定量

30、的供試品，加水溶解，使成10 ml，必要時過濾，濾液按分光光度法于規(guī)定波長處測定，不得超過規(guī)定值。Comment 測定吸收度更能反映出藥物顏色的變化，也可以在供試品溶液和標準比色液色調不一致時使用。Example 維生素C: 中國藥典規(guī)定取本品3.0g，加水15ml，振搖使溶解，溶液經4號垂熔玻璃漏斗濾過，濾液于420nm波長處測吸收度，不得過0.03。Definition 是檢查藥物中遇硫酸易炭化或易氧化而呈色的微量有機雜質。此類雜質中，多數的結構是未知的，用硫酸呈色的方法可以簡便的控制此類雜質的總量。Method 將一定量的供試品加入5ml硫酸中，振搖溶解后，靜置15min，與一定標準比色

31、液比較，不得更深。Example 阿司匹林中易炭化物的檢查：取本品0.5g，加硫酸溶解后，如顯色，與對照液比較，不得更深。Definition 是檢查藥物中的微量不溶性雜質，注射劑的原料藥一般應作此項檢查。中國藥典規(guī)定用濁度標準液作為澄清度檢查的標準。Opalescent standard solution 用1.00%硫酸肼溶液與10%烏洛拖品（六亞甲基四胺）溶液等量混合，配置成濁度標準貯備液。取濁度標準貯備液15.0ml加水使成1000.0ml配置成濁度標準原液（24h內使用） 藥典中規(guī)定的“澄清”，系指供試品溶液的澄清度相同于所用溶劑，或未超過0.5號濁度標準液。Definition 有

32、機藥物經熾灼炭化，再加硫酸濕潤，低溫加熱至硫酸蒸氣除盡后，于高溫（700800）熾灼至完全灰化，使有機物質破壞分解變成揮發(fā)性物質逸出，非揮發(fā)性無機鹽雜質（多為金屬的氧化物或鹽類）成為硫酸鹽，稱為熾灼殘渣。BP稱為硫酸灰分，USP稱為熾灼殘渣。Limit 藥物熾灼殘渣限量一般為0.1%0.2%。Comment 如熾灼殘渣需留作重金屬檢查，則熾灼溫度應控制在500600，因超過此溫度，可使重金屬雜質的檢查結果偏低。The loss on drying 是指藥物在規(guī)定條件下經干燥后所減失的重量，根據所減失的重量和取樣量計算供試品干燥失重的百分率。Constant weight 是指供試品連續(xù)兩次干燥

33、或熾灼后的重量差異在0.3mg以下的重量，干燥至恒重的第二次以及以后各次稱重均應在規(guī)定條件下繼續(xù)干燥1h后進行。 Measurement 常壓恒溫干燥法、干燥劑干燥法、減壓干燥法熱分析法 。Drying under normal pressure and constant temperature 干燥溫度一般為105。有的藥物含結晶水，可提高干燥溫度，如枸櫞酸鈉含結晶水，要求在180干燥至恒重。為了使水分及揮發(fā)性物質易于揮散，供試品應平鋪于扁形稱量瓶中，其厚度不超過5mm。Dying over desiccant 本法是將供試品置干燥器內，器內貯放的干燥劑，吸收供試品中的水分，干燥至恒重。本法

34、適用于受熱易分解或揮發(fā)的藥物。常用的干燥劑有硅膠、濃硫酸和五氧化二磷。Drying under decompression condition 壓力應減至2.67kPa（20mmHg）以下。甲磺酸二氫麥角毒堿的DSC-TG曲線測物質在物理變化或化學變化中焓的改變測定維持樣品與參比物質溫度相同所需的能量差差示掃描量熱法（DSC） DTA曲線示意圖用來測藥物的熔點，對樣品進行定性分析，并估測純度共同特點是峰在溫度軸（或時間軸）的位置、形狀、數目與物質的性質有關，可用來鑒別物質，檢查純度以及測定相變溫度等。而峰的面積與反應熱焓有關，可用來定量的估計參與反應的物質的量或測定熱化學參數。測量供試品與參比

35、物質之間的溫差（T）隨溫度（或時間）的變化差示熱分析 法（DTA） TG曲線示意圖適用于貴重藥物或在空氣中易氧化的藥物的干燥失重測定能準確測量物質的質量變化及變化速度，樣品用量少，比常用干燥失重法測量速度快在程序控制溫度下，測量WT關系的方法 熱重分析法（TGA）TC曲線示意圖曲線示意圖DTA曲線示意圖曲線示意圖熱流率（mJ/s）甲磺酸二氫麥角毒甲磺酸二氫麥角毒堿的堿的DSCTG曲線曲線 DSC和DTA還可以用于低共熔雜質的分析。低共熔雜質分析的根據是Vant Hoff 稀溶液冰點降低公式： dT RT2 dX2 Hf 假定無固體溶液形成，K=0，則 (T0Tm)Hf RT02 式中T0為純物

36、質的熔點，Tm為樣品的熔點。 當樣品被加熱至最低熔點時，藥物和雜質按低共熔混合物組成的比例熔化，在此過程中，熔化的兩種物質比例不會改變，溫度也不會升高，直至雜質完全熔化。 DSC和DTA還可以用于藥物中無效或低效晶形的檢查。 應用熱分析法檢查藥物純度時，有以下幾個前提：雜質的量要??；雜質與藥物能形成低共熔混合物；無固體溶液形成。=(k1)X2 =Definition 是用以檢查藥物在生產過程中引入的有害有機溶劑，包括苯(benzene)、氯仿(chloroform)、1，4-二氧六環(huán)(1,4-dioxane)、二氯甲烷(methylene chloride)、吡啶(pyridine)、甲苯(t

37、oluene)及環(huán)氧乙烷(ethylene oxide)等。Method 中國藥典采用氣相色譜法檢查殘留有機溶劑。以直徑為0.250.18mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球作為固定相，以氮氣為載氣，氫火焰離子化檢測器檢測，柱溫為80170。Comment 中國藥典規(guī)定，在殘留溶劑測定前應作色譜系統(tǒng)適用性試驗。用待測物的色譜峰計算的理論塔板數應大于1000；用內標法測定時，分離度應大于1.5，取標準溶液進樣5次，待測物與內標峰面積之比的相對標準偏差應不大于5%；若用外標法，待測物峰面積的相對標準偏差應不大于10%。 Measurement Method （direct injection

38、），又分為內標法和外標法。用內標法時，可以克服因進樣量小而不夠準確所引起的誤差。 Method （headspace injection），適用于揮發(fā)性大的組分的測定。 藥物中的特殊雜質是指在該藥物的生產和貯藏過程中可能引入的特有雜質。其檢查主要是根據藥物和雜質在物理和化學性質上的差異來進行的。Utilizing physical properties difference between drugs and impuritiesUtilizing chemical properties difference between drugs and impurities 臭味及揮發(fā)性的差異(Odo

39、r and volatility differences) 顏色的差異(Color differences)溶解行為的差異(Solubility differences)旋光性質的差異(Optical rotation differences) 對光吸收性質的差異(Light absorption differences )吸附或分配性質的差異(Adsorption and partition differences)The odor and volatility differences 藥物中存在的具有特殊臭味的雜質，可以從其臭味判斷該雜質的存在。如乙醇(ethanol)中檢查雜醇油(fus

40、el oil )，麻醉乙醚中檢查異臭雜質。The color differences 某些藥物無色，而其分解變質產物有色，或從生產中引入了有色雜質，可通過檢查供試品溶液的顏色來控制其有色雜質的量。如地西泮(diazepam)的溶液澄清度與顏色的檢查。The solubility differences 有的藥物可溶于水、有機溶劑或酸、堿中，而其雜質不溶；反之，雜質可溶而藥物不溶。如葡萄糖(glucose)中檢查糊精(dextrine)，用醇中不溶物控制。 旋光性(Rotation ) 具有手性碳、手性軸等手性因素的物質能使光的振動平面發(fā)生旋轉的性質。比旋度(The specific rotat

41、ion) 系指偏振光(polarize light)透過長1dm且1ml中含有1g旋光物質的溶液，在一定波長與溫度下測得的旋光度。旋光度與比旋度的關系 atc l 100 式中 a為測得的旋光度，a 為比旋度，l為樣品管的長度（dm），c為溶液的濃度（g/100ml）。應用(Application) 硫酸阿托品中檢查莨菪堿，測定供試品溶液（50mg/ml）的旋光度不超過- 0.04，莨菪堿的比旋度為- 32.5，求莨菪堿的限量。a= 紫外分光光度法 如果藥物和雜質結構中共軛體系部分有差異，則紫外吸收光譜可能有差異，可以根據其差異設計紫外分光光度法檢查雜質。 （1）若雜質在某一波長處有最大吸收，

42、而藥物在此波長處無吸收，可以通過控制供試品溶液在雜質特征吸收波長處的吸收度來控制雜質的量。例，腎上腺素中檢查腎上腺酮。 （2）有的雜質紫外吸收光譜與藥物的紫外吸收光譜重疊，但可以改變藥物在某兩個波長處的吸收度的比值，也可以通過控制供試液的吸收度比值來控制雜質的量。例，碘解磷定注射液中分解產物的檢查。腎上腺酮及腎上腺素的紫外吸收光譜腎上腺酮及腎上腺素的紫外吸收光譜 原子吸收分光光度法 利用藥物中所含待檢元素的原子蒸氣，吸收發(fā)自光源的該元素的特定波長的光，使原子中的電子被激發(fā)，由較低能級躍遷到較高能級，即原子由基態(tài)躍遷到激發(fā)態(tài)；測定基態(tài)原子對輻射能的吸收度，從而求出供試藥物中待檢元素含量的方法。

43、（1）組成： 原子吸收分光光度計，由光源、原子化器、單色器和檢測器等部分組成。光源通常用待檢元素作為陰極的空心陰極燈，原子化器由霧化器及燃燒燈頭組成。 （2）特點：靈敏度高，專屬性強，主要用于金屬元素的測定。中國藥典采用本法檢查碳酸鋰中鉀和鈉鹽，以及肝素納中鉀鹽的量。Principles Atoms of a metal are volatilised in a flame and their absorption of a narrow band of radiation produced by a hollow cathode lamp, coated with the particula

44、r metal being determined, is measured.Application in pharmaceutical analysis: Determination of metal residues in drugs, remaining from the manufacturing process. An atomic absorption spectrophotometer consists of the following components: Light source. A hollow cathode lamp coated with the element b

45、eing analysed. Flame. The flame is usually air/acetylene providing a temperature ca 2500. Nitrous oxide/acetylene maybe used to produce temperatures up to 3000,which are required to volatilise salts of elements such as aluminium or calcium. Monochromator. The monochromater is used to narrow down the

46、 width of the band of radiation being examined and is thus set to monitor the wavelength being emitted by the hollow cathode lamp. This cuts out interference by radiation emitted from the flame, from the filler gas in the hollow cathode lamp and from other elements in the sample. Detector. The detec

47、tor is a photosensitive cell. Instrumentation More sensitive than AES.A highly specific method of analysis useful in some aspects of quality control. Limitations Only applicable to metallic elements.Each element requires a different hollow cathode lamp for its determination. Strengths 紅外分光光度法 紅外分光光度

48、法在雜質檢查中主要用于藥物中無效或低效晶型的檢查。 某些多晶型藥物由于其晶型結構不同，某些化學鍵的鍵長、鍵角等發(fā)生不同程度的變化，可導致紅外吸收光譜中的某些特征帶的頻率、峰形和強度出現(xiàn)顯著差異。 例如，用本法檢查甲苯咪唑中A晶型。由于在640cm-處A晶型有強吸收，C晶型的吸收很弱；在662cm-處A晶型的吸收很弱，而C晶型有較強的吸收。因此，供試品中若含有A晶型，在此二波數處吸收值的比值會發(fā)生改變。 藥物中有的雜質，如反應的中間體、副產物、分解產物等，和藥物的結構近似，與某些試劑的反應也相同或相似，需分離后再檢查。色譜法可以利用藥物與雜質吸附或分配性質的差異將其分離，同時又可以檢測，在雜質檢

49、查中應用廣泛。 雜質檢查中常見的色譜方法： Thin-layer chromatography Paper chromatography High performance liquid chromatography Gas chromatography（1）雜質對照品法 此法較為理想，但必須首先確 認存在的待檢雜質是什么，并制備該雜質的對照品。（2）高低濃度對比法 當雜質的結構不能確定，或無雜質的對照品時，可采用此法。本法的優(yōu)點是不需要制備雜質的對照品，應用廣泛。（3）用已知合格的樣品作對照品 當無適合的雜質對照品或供試品中雜質斑點的顏色與主成分斑點的顏色有差異，難以判斷其限量時，可選用與供試

50、品相同的藥物作為對照品，此對照藥物中所含待檢雜質需符合于要求的限量水平，且穩(wěn)定性好。（4）利用靈敏度來控制 少數藥物采用在實驗條件下顯色劑對雜質的檢測限來控制其限量。 Principles An analyte migrates up or across a layer of stationary phase (most commonly silica gel), under the influence of a mobile phase (usually a mixture of organic solvents), which moves through the stationary ph

51、ase by capillary action. The distance moved by the analyte is determined by its relative affinity for the stationary vs the mobile phase. Used to determine impurities in pharmaceutical raw materials and formulated products.Often used as a basic identity check on pharmaceutical raw materials.Potentia

52、lly useful in cleaning validation, which is part of the manufacture of pharmaceuticals. Instrumentation The most frequently used system is a glass or plastic plate coated with silica gel; for routine applications the silica gel particle size is in the range 225 m. Application Detection by chemical r

53、eaction with a visualization reagent can be carried out, which means that more or less every type of compound can detected if a suitable detection reagent is used. Robust and cheap. In conjunction with densitometric detection, it can be used as a quantitative technique for compounds which are diffic

54、ult to analyse by other chromatographic methods because of the absence of a chromophore. Since all the components in the chromatographic system can be seen, there is no risk, as is the case in gas chromatography (GC) and HPLC analyses, that some components are not observed because they do not elute from the chromatographic system. Batch chromatography can be used to analyze many sample