對氯苯氧異丁酸安妥明的合成

1、對氯苯氧異丁酸（安妥明）的合成適用對象藥物制劑專業(yè) 實驗學時 20學時一、實驗目的掌握安妥明合成中縮合反應原理及產品精制操作方法。了解和掌握成鹽方法，原理以及基本操作。二、實驗原理1、縮合反應原理：2、成鋁鹽反應式3、成鈣鹽反應式三、儀器設備1、主要儀器：100ml三口燒瓶 1個 調速攪拌器 1個、100溫度計 1個 球形冷凝管 1個100ml抽濾瓶 1個 自動電熱套 1個100ml燒杯 1個 250V調壓器 1個吸濾瓶 1個 布氏漏斗 1個表面皿 1個 b型熔點測定管1個鐵架臺 1個2、儀器與實驗裝置圖回流裝置 熔點測試裝置抽濾裝置四、相關知識點本課程知識點綜合：安妥明;【英文名】Clofi

2、brate 【類別】調節(jié)血脂及抗動脈硬化藥 【別名】 安妥明;對氯苯氧異丁酸乙酯;冠心平;降脂乙酯;氯苯丁酯;祛脂乙酯;心血安 ，氯貝丁酯【外文名】Clofibrate【性狀】無色或黃色的澄清油狀液體，有特臭、味辛辣而甜；遇光色變深，幾不溶水?！舅幚碜饔谩磕芤种颇懝檀己透视腿サ暮铣?。促進膽固醇和排泄，降低甘油三酯較降低膽固醇作用顯著。還有減低血液粘度，降低血漿纖維蛋白原含量，有抗血栓作用。 【適應癥】 主要用于高甘油三酯血癥，尤其適用于、型高脂蛋白血癥，還用于動脈粥樣硬化。氯貝丁酯能降低血小板的粘附作用，抑制血小板聚集，使過高的纖維蛋白濃度降低至正常，因而減少血栓形成，可單獨應用或與抗凝劑合

3、用于缺血性心臟病人。多課程知識點綜合：縮合反應 condensation reaction 兩個或兩個以上有機分子相互作用后以共價鍵結合成一個大分子，并常伴有失去小分子（如水、氯化氫、醇等）的反應。在多官能團化合物的分子內部發(fā)生的類似反應則稱為分子內縮合反應?？s合反應在有機化學，尤其是有機合成中應用很廣。 羥醛縮合反應。為醛、酮或羧酸衍生物等羰基化合物在羰基旁形成新的碳-碳鍵 ， 從而把兩個分子結合起來的反應。這些反應通常在酸或堿的催化作用下進行。一個羰基化合物在反應中生成烯醇或烯醇負離子后進攻另一個羰基的碳原子，從而生成新的碳-碳鍵 。 最簡單的例子是乙醛的羥醛縮合反應： 五、實驗步驟（一）

4、縮合反應1.原料規(guī)格及投藥量名稱規(guī)格摩爾數(shù)（重量）對氯苯酚工業(yè)0.1 (12.9g)氫氧化鈉C.P.0.53 (21.2g)丙酮C.P.0.88 (64.6ml)氯仿C.P.0.13 (10.5ml)鹽酸濃鹽酸（36）Q.S. (適量)2、操作方法：在裝有液封攪拌和溫度計（100）和滴液漏斗（60ml）的干燥三口瓶（250ml）中，投入對氯苯酚、丙酮、開攪拌，再分次投入NaOH，充分攪拌，使NaOH混懸在反應液中，水浴上加熱，至內溫42左右，開始由滴液漏斗緩緩滴加計算量的氯仿，滴加氯仿時反應溫度始終控制在4248之間，不得超過50，加畢，稍后移去滴液漏斗，安裝回流裝置，在緩緩攪拌下，蒸餾回收丙

5、酮，至反應物呈稠糊狀時，從插溫度計口加入熱水100ml，加熱至70使反應物全部溶解，第二次蒸餾丙酮，蒸餾丙酮完畢后，將瓶中反應物倒入250ml的燒杯中，在攪拌下用15HCl趁熱中和至PH2，冷卻至結晶產生，進行下一步精制。（二）精制操作：將結晶液先傾去上層大部分水，再用玻棒將結晶塊輕輕搗碎，抽濾，結晶水洗滌二次，每次15ml，抽干，石油醚洗二次，每次15ml，抽濾，又水洗二次，每次15ml，抽干，用甲苯洗二次，每次15ml，抽干，最后水洗二次，每次15ml，壓緊抽干，得淡黃色的對氯苯氧異丁酸粗品，稱重。取上述干燥的粗品12.5g（折合干燥的7.5g左右）置于250ml燒杯中，加入蒸餾水40ml

6、，水浴加熱至6065，加10NaOH液16ml，攪拌使溶液pH為8左右，如不到pH8則繼續(xù)用堿液調，加活性炭0.4g，保濕15分鐘，趁熱抽濾，濾液調節(jié)至溫度為55時，用18C.P鹽酸調節(jié)至pH2，放置冷水浴中冷卻30分鐘，析出沉淀，抽濾，沉淀用蒸餾水洗滌5次，每次20ml，取出沉淀，置紅外燈下于50干燥，得白色結晶粉末，稱重，測熔點m.p118122。計算收得率。（三）安妥明TLC反應終點的判斷方法：薄層層析法固定相：硅膠G展開劑：氯仿甲醇（7：3）點樣量：各10 l （對氯苯酚甲醇液1ng/ml和反應液）顯色：紫外 UV254nm附注1.縮合反應時，所用的儀器必須事前干燥,原料必須無水，水的

7、存在必將使收率降低。因此需用液封裝置，回流冷凝管需裝上CaCl2干燥管。2.縮合反應所用的催化劑必須是強堿，如固體NaOH、KOH，粒堿更好，液堿則不行。3.縮合反應的產率與反應溫度很有關系，反應溫度高，加熱時間長，將使油狀物增多，因而要控制反應溫度及避免加熱時間過長。4.縮合產物對氯苯氧異丁酸可溶于丙酮，所以反應回收丙酮時，必須盡量回收完全，否則收率降低。5.在精制時的洗滌一定為使用水、石油醚、水和甲苯交替洗滌，以除去有機和無機雜質，保證產品質量。（四）成鋁鹽1、原料規(guī)格及投料量名稱規(guī)格摩爾數(shù)（重量）對氯苯氧異丁酸自制5.4g氫氧化鈉C.P.1.5g水38ml氯化鋁C.P.30g水16ml2

8、.操作步驟：1）測對氯苯氧異丁酸的熔點對氯苯氧異丁酸的熔點為120.52，否則重新精制。對氯苯氧異丁酸鋁的制備將3.0g結晶氯化鋁置于150ml高型燒杯中，加水16.5ml，攪拌溶解，備用。如果溶液不澄清，渾濁，需過濾。先用NaOH1.46g，水38ml配成為4%的NaOH溶液，加入5.4g對氯苯氧異丁酸，攪拌溶解，備用。如果溶液不澄清，渾濁，需過濾，濾液備用。將盛有氯化鋁溶液的燒杯置水浴加熱，開動攪拌，當內溫7080時，滴入對氯苯氧異丁酸堿性溶液，立即產生白色沉淀，控制反應液pH34，加畢，攪拌保溫反應半小時，趁熱抽濾。沉淀物、用水洗滌，壓緊抽干，置紅外燈下于80干燥，得安妥明鋁，稱重，計算

9、收得率。附注1成鋁鹽時控制反應液維持在pH34，酸性過大，會產生對氯苯氧異丁酸沉淀，酸性過?。▔A性）又會產生氫氧化鋁沉淀，所以加入時，一定是將對氯苯氧異丁酸堿性溶液滴入氯化鋁溶液中，不能反過來操作。而且加入速度必須由滴液漏斗緩緩滴加，如一次加入或加入太快，會使局部反應液堿度過大，也可造成局部氫氧化鋁沉淀。（五）成鈣鹽1.原料規(guī)格及投料量名稱規(guī)格摩爾比對氯苯氧異丁酸自制15.4g氫氧化鈉C.P.1.071.5g氯化鈣C.P.0.572.操作步驟：將對氯苯氧異丁酸置于150ml高型燒杯中，不斷攪拌下分次加入10%NaOH溶液，調節(jié)pH67，加入活性碳，于60攪拌退色15分鐘，趁熱過濾，取濾液在攪拌

10、下于7075時，滴入20%氯化鈣溶液，控制反應液中性，至母液加氯化鈣溶液無白色沉淀析出為止，過濾，濾液用水洗滌兩次，壓緊抽干，于90干燥，得安妥明鈣，稱重，計算收得率。六、實驗報告要求1. 認真完成實驗報告，報告要用實驗報告紙。2. 應在理解的基礎上簡單扼要的書寫實驗原理，不提倡大段抄書。3. 應結合具體的實驗現(xiàn)象和問題進行討論，不提倡純理論的討論，更不要從其它參考資料中大量抄錄。 4.實驗報告的分數(shù)與報告的篇幅無關。 七、思考題（1）縮合反應為什么要求無水操作？（2）影響縮合反應收率的主要因素是什么？（3）成鋁鹽時，規(guī)定將對氯苯氧異丁酸堿性溶液滴入氯化鋁溶液中，反過來操作

11、行不行？為什么？（4）成鋁鹽時控制反應液維持在pH34，為什么？（5）成鋁鹽時于成鈣鹽之異同點。八、實驗成績評定辦法主要評分點：表1項目組織紀律安全意識勞動態(tài)度衛(wèi)生習慣動手能力觀察能力分析問題和解決問題能力優(yōu)(1820分)不遲到、不早退，安全意識強，認真填好儀器使用記錄，臺面整潔，值日工作認真 實驗操作正確、規(guī)范、熟練，儀器設備操作標準合理 仔細觀察實驗現(xiàn)象，能及時發(fā)現(xiàn)問題，實驗數(shù)據準確，實驗記錄完整實驗中善于發(fā)現(xiàn)問題，并聯(lián)系理論知識解釋和解決問題良(1617分)不遲到、不早退，安全意識強，認真填好儀器記錄，臺面整潔，值日工作認真 實驗基本操作正確、規(guī)范、熟練；儀

12、器設備操作合理認真觀察實驗現(xiàn)象，測量數(shù)據較準確實驗中能發(fā)現(xiàn)問題，在教師啟發(fā)下能解決問題中(14-15分)不遲到、不早退，安全意識較強，能填寫儀器記錄，臺面不夠整潔，值日工作較認真 操作一般，沒有明顯的操作問題，儀器使用基本正確較認真觀察實驗現(xiàn)象測量數(shù)據記錄較完整對實驗中發(fā)現(xiàn)的問題自己不能解決，在教師啟發(fā)和幫助下能初步解決及格(12-13分)有遲到和早退現(xiàn)象，安全意識較弱，能填好儀器記錄，臺面較亂，值日工作不太認真 操作一般，偶有違反操作規(guī)程，經指出后能改正，儀器使用基本正確一般的觀察現(xiàn)象，但不仔細，出現(xiàn)異?，F(xiàn)象也無動于衷，數(shù)據基本正確，記錄欠條理對實驗中出現(xiàn)的問題沒有思想準

13、備，需經教師的提醒和具體幫助能解決一般問題不及格(11分以下) 遲到或早退超過三次，安全意識淡薄，不填儀器記錄，臺面較亂，值日工作不認真負責多次違反操作規(guī)程，經教師指出后尚不改正，儀器使用不正確，造成操作事故不注意觀察，涂改記錄的數(shù)據 對實驗中出現(xiàn)的問題不知所措表2項目預習報告實驗報告表達能力實驗結果討論和創(chuàng)新能力優(yōu)(3640分)預習報告認真；實驗報告文字表達通順而準確，圖表制作規(guī)范準確，文字端正，報告整潔，討論深入數(shù)據處理和圖形分析準確實驗報告聯(lián)系理論知識解釋和解決問題，討論認真、深入能在實驗結的基礎上有獨見解和體會，并善于運用現(xiàn)代手段和方法處理數(shù)據 良(3235分)預習報告較認真；實驗報告文字表達通順而準確，圖表制作較規(guī)范準確，數(shù)據處理和圖形分析較準確，報告整潔、清楚 數(shù)據處理和圖形分析較準確實驗中能發(fā)現(xiàn)問題，在教師啟發(fā)下能解決問題，在報告中討論了這些問題，實驗報告認真實驗中有較好的見解和體會中(28-31分)預習報告較認真； 實驗報告基本上能正確地表達實驗結果和看法；報告整齊數(shù)據處理和圖形分析較準確對實驗中發(fā)現(xiàn)的問題自己不能解決，在教師啟發(fā)和幫