抗血管生成藥物治療非小細(xì)胞肺癌ppt課件(1)

1、抗血管生成藥物治療非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展1內(nèi) 容 二 VEGFR-TKI治療晚期非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展 一 非小細(xì)胞肺癌中的抗血管生成治療研究現(xiàn)狀 三 非小細(xì)胞肺癌中的抗血管生成治療展望2非小細(xì)胞肺癌中的抗血管生成治療研究現(xiàn)狀3血管生成是腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵機(jī)制Hanahan D, et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.血管生成是腫瘤惡性生長(zhǎng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一持續(xù)血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促進(jìn)腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變抵抗細(xì)胞死亡無(wú)限復(fù)制避免免疫摧毀細(xì)胞能量異常持續(xù)的增殖信號(hào)逃避生長(zhǎng)抑制4血管生成與腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)5抗血管生成是腫瘤治療的重要方法阻斷血管生成阻斷血管生成細(xì)

2、胞癌變小腫瘤分泌生長(zhǎng)因子誘發(fā)新生血管血管新生血管向腫瘤供養(yǎng)血管血管癌細(xì)胞通過(guò)血管擴(kuò)散誘發(fā)新生血管腫瘤生長(zhǎng)腫瘤休眠抗腫瘤血管生成示意圖Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:1182-6.6VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006)7抗VEGF/VEGFR信號(hào)傳導(dǎo)治療策略小分子小分子VEGFR TKIs 西地尼布西地尼布尼達(dá)尼布尼達(dá)尼布舒尼替尼舒尼替尼索拉非尼索拉非尼帕唑帕尼帕唑帕尼凡德他尼凡德他尼阿帕替

3、尼阿帕替尼阿西替尼阿西替尼TivozanibMotesanibVEGFR-2VEGFR-1PPPPPPPP內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞抗抗VEGFR 抗體抗體(ramucirumab)VEGF抗抗VEGF 抗體抗體(貝伐珠單抗貝伐珠單抗)可溶性可溶性 VEGFRs(aflibercept)Podar K, et al. Blood 2005: 105: 1383-1395.Gori B, et al. Ther Clin Risk Manag 2011; 7: 429-440.8抗VEGF/VEGFR 單抗治療非小細(xì)胞肺癌藥物試驗(yàn)人群研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)試驗(yàn)結(jié)果貝伐單抗E4599一線治療貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇

4、 vs. 卡鉑+紫杉醇總生存期 (OS)PFS: 6.2 月 vs. 4.5 月；HR 0.66 (95% CI 0.570.77); p0.001OS: 12.3 月 vs. 10.3 月HR 0.79 (95% CI 0.670.92); p = 0.003貝伐單抗BEYOND一線治療貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇 vs. 卡鉑+紫杉醇無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS)PFS: 9.2 月 vs 6.5 月HR 0.40 (95% CI 0.290.54) p0.001OS：24.3 月 vs. 17.7 月 HR 0.68 (95% CI 0.500.93) p=0.0154RamucirumabREVE

5、L二線肺腺癌Ramucirumab+多西他賽vs. 多西他賽總生存期 (OS)PFS: 4.5 月 vs. 3.0 月 HR 0.76 (95% CI 068086); p= 0.002OS：10.5 月 vs. 9.1 月HR 0.86 (95% CI 075098); p=0023RamucirumabJVCG二線肺腺癌Ramucirumab+多西他賽vs. 多西他賽無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS)PFS: 5.2 月 vs. 4.2 月 HR=0.83 (95%CI:0.59-1.16)OS：15.1 月 vs. 13.9 月HR=0.77 (95%CI:0.48-1.24)9VEGFR-TKI

6、治療晚期非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展10VEGFR-TKI治療晚期NSCLC的研究匯總Huang Y, Carbone DP. Biochim Biophys Acta 2015; 1855(2):193-201.11索拉非尼-MISSION研究安慰劑+BSC (n=353)R IIIB/IV期或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌患者 （N = 703 ）治療直至PD或不可耐受的毒性索拉非尼 400 mg bid+BSC (n=350)治療直至PD或不可耐受的毒性l 主要研究終點(diǎn)：總生存期 （OS）l 次要研究終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期（PFS) ，客觀緩解率（ORR），疾病控制率 （DCR），至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）OSPFS

7、ORRDCRTTP試驗(yàn)組8.2mp=0.472.8mp0.014.9%p0.0147.1%p0.012.9mp10 M阿帕替尼體外對(duì)VEGFR-2激酶活性產(chǎn)生高度、選擇性抑制激酶IC50（nM）阿帕替尼索拉菲尼舒尼替尼帕唑帕尼阿西替尼VEGFR-170-2101.0VEGFR-21909300.1VEGFR-3-1747-PDGFR-537-88428.6c-kit42068-749.8FGFR-110000580-FLT-3-58-17甲磺酸阿帕替尼治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌II期臨床研究18試驗(yàn)設(shè)計(jì) 采用隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計(jì) （EGFR-TKI、化療）二線或二線以上治

8、療失敗 具有可測(cè)量的病灶 ECOG0-1(N=136)安慰劑模擬片POQD(N=45)l 主要研究終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期（Progression-free survival，PFS)l 次要研究終點(diǎn)：總生存期 （OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率 （DCR），安全性等隨機(jī)阿帕替尼750mgPOQD(N=91)阿帕替尼片治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心期臨床研究19研究關(guān)鍵結(jié)論：l明顯改善晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7個(gè)月 V.S 安慰劑1.9個(gè)月l不良反應(yīng)一般可耐受，主要為蛋白尿、手足綜合征、高血壓，多為輕中度阿帕替尼能顯著延長(zhǎng)晚期肺癌患者PFS

9、與安慰劑對(duì)照組對(duì)比，試驗(yàn)組的中位PFS延長(zhǎng)了2.8個(gè)月20阿帕替尼能顯著延長(zhǎng)晚期肺癌患者OS例數(shù)(T/C)mOS/月(T/C)p值化療2線（58例）39/198.40/3.070.0001化療3線（117例）82/357.50/3.830.0195與安慰劑組相比，阿帕替尼組能顯著延長(zhǎng)化療2線患者OS5.33個(gè)月與安慰劑組相比，阿帕替尼組能顯著延長(zhǎng)化療3線患者OS3.67個(gè)月mOS (月）P=0.0001P=0.0195入組患者：既往化療3線且TKI用藥時(shí)間30天21NSCLCII期試驗(yàn)阿帕替尼750mg(n=90)安慰劑對(duì)照(n=45)AllgradesGrade3AllgradesGrade

10、3高血壓 42 ( 46.2%）4 ( 4.4%)4 ( 8.9%)0蛋白尿46 ( 50.6%)2 ( 2.2%)10 ( 22.2%)1 ( 2.2%)手足綜合癥30 ( 33.0%)4 ( 4.4%)1 ( 2.2%)0口腔黏膜炎12 (13.2%)000疲勞、乏力18 ( 19.8%)3 ( 3.3%)4 ( 8.9%)0頭痛14 ( 15.4%)2 ( 2.2%)3 (6.7%)0ALT、AST18 ( 19.8%)1 ( 1.1%)1 ( 2.2%)0總膽紅素15 ( 16.5%)2 ( 2.2%)00惡心、嘔吐21 ( 23.1%)2 ( 2.2%)4 ( 8.9%)0食欲不振1

11、1 ( 12.1%)1 ( 1.1%)4 ( 8.9%)0PLT下降19 ( 20.9%)1 ( 1.1%)1 ( 2.2%)0WBC下降10 ( 11.0%)01 ( 2.2%)0中性粒細(xì)胞下降8 ( 8.8%)01 ( 2.2%)0主要不良事件（發(fā)生率10%）22NSCLCII期試驗(yàn)阿帕替尼安慰劑對(duì)照AllgradesGrade3AllgradesGrade3出血9 (9.9%)02 ( 4.4%)腦出血肺部出血2 ( 2.2%)000鼻衄2 ( 2.2%)000胃腸道出血2 ( 2.2%)000便潛血2 ( 2.2%)02 ( 4.4%)0動(dòng)/靜血栓2 ( 2.2%)01 ( 2.2%)

12、0胃腸道穿孔/瘺管0000心功異常2 ( 2.2%)02 ( 4.4%)0心電圖異常1 ( 1.1%)01 ( 2.2%)0心動(dòng)過(guò)速Q(mào)TC延長(zhǎng)肺部疾病2 ( 2.2%)1 ( 1.1%)00肺部感染2 ( 2.2%)1 ( 1.1%)00消化道梗阻1 ( 1.1%)腸梗阻1 ( 1.1%)000特別關(guān)注的不良事件發(fā)生率23總結(jié)p 阿帕替尼治療晚期肺癌的療效顯著，優(yōu)于索拉菲尼 p 常見(jiàn)的不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿，手足綜合癥，一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高等p 血液學(xué)毒性較輕，與高度的靶點(diǎn)選擇性相關(guān)p 出血發(fā)生率較低，主要為咯血及便潛血，3級(jí)及以上發(fā)生率并不高于對(duì)照組p 動(dòng)/靜脈血栓發(fā)生率不高，與對(duì)照組類(lèi)似p總

13、體上，阿帕替尼療效突出，病人耐受性良好；阿帕替尼具有較好的安全性、有效性24非小細(xì)胞肺癌中的抗血管生成治療展望25阿帕替尼治療晚期EGFR野生型肺癌期臨床試驗(yàn)26試驗(yàn)?zāi)康?觀察和評(píng)價(jià)甲磺酸阿帕替尼片對(duì)二線治療失敗的晚期EGFR野生型、非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者的有效性和安全性主要療效指標(biāo)：總生存期 OS；次要療效指標(biāo)：無(wú)進(jìn)展生存期 PFS、客觀緩解率 ORR、緩解持續(xù)時(shí)間 DOR、疾病控制率 DCR、生活質(zhì)量評(píng)分 QoL、探索性分子標(biāo)志物安全性評(píng)價(jià)：開(kāi)始治療至療后30天內(nèi)的不良事件和嚴(yán)重不良事件阿帕替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌期臨床試驗(yàn)27試驗(yàn)設(shè)計(jì) 隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心期臨床試驗(yàn) 組長(zhǎng)單

14、位：同濟(jì)大學(xué)上海市肺科醫(yī)院 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 參研單位：全國(guó)46家單位 主要入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡1870歲EGFR野生型、非鱗、NSCLC2線化療失敗或復(fù)發(fā)有可測(cè)量的靶病灶ECOG 評(píng)分0 -1肝腎、心功能正常疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)阿帕替尼750mg qd（28天為1周期） (n=278)阿帕替尼模擬片 qd（28天為1周期）(n=139)隨訪至死亡80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析分層：年齡、性別含鉑類(lèi)化療療效(n=417)2 : 1 R A N D O M I Z A T I O N28我們正進(jìn)行的研究：我們正進(jìn)行的研究：SECGOLC003:一項(xiàng)對(duì)比化療聯(lián)合阿帕替尼與單獨(dú)一項(xiàng)對(duì)比化療聯(lián)合阿帕替尼與

15、單獨(dú)化療作為二線治療不能手術(shù)切除的或復(fù)發(fā)的非化療作為二線治療不能手術(shù)切除的或復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌（小細(xì)胞肺癌（NSCLC）多中心、隨機(jī)、開(kāi)放性臨）多中心、隨機(jī)、開(kāi)放性臨床研究床研究 申申 辦辦 方：方： 江蘇恒瑞公司江蘇恒瑞公司 研究類(lèi)型：研究者發(fā)起的臨床研究研究類(lèi)型：研究者發(fā)起的臨床研究 團(tuán)隊(duì)組成：團(tuán)隊(duì)組成：SECGOLC研究組成員研究組成員29對(duì)比化療聯(lián)合阿帕替尼與單獨(dú)化療作為二線治療不能手術(shù)切除或復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌多中心、隨機(jī)、開(kāi)放性臨床研究1、不能手術(shù)切除的或復(fù)發(fā)2、具有可測(cè)量病灶3、既往接受過(guò)一線化療 同時(shí)具備 ECOG PS 0 or 1 EGFR(陰性) ALK(陰性或未知)Apa

16、tinib 500mg QD PO d1-21+多西他賽多西他賽 75mg/m2 IV d1, q21d 或或 培美曲塞培美曲塞 500 mg/m2 IV d1, q21d (n=90)多西他賽多西他賽 75mg/m2 IV d1, q21d 或或 培美曲塞培美曲塞 500 mg/m2 IV d1, q21d（n=45）PDPD1:1l主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：PFS(獨(dú)立中心評(píng)估獨(dú)立中心評(píng)估)l次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：u DCR、ORR、OS、QoL和安全性和安全性R2:1分層因素：分層因素：-ECOG PS (0 vs. 1）-腦轉(zhuǎn)移 (是 vs. 否)-組織學(xué) (鱗癌 vs. 非鱗癌）30法米替尼

17、研究主要研究目的 評(píng)價(jià)蘋(píng)果酸法米替尼對(duì)二線或三線以上治療失敗的晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者無(wú)疾病生存期（PFS）的影響次要研究目的 比較兩組間的OS、ORR、DCR、QoL 評(píng)價(jià)PK/PD相關(guān)性 安全性31安慰劑(n=48)25mgpoqd法米替尼(n=96)25mgpoqd(n=144)主要入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡1870歲 非鱗、NSCLC 二線或三線以上治療失敗或復(fù)發(fā) 有可測(cè)量的靶病灶 ECOG評(píng)分0-1 肝腎、心功能正常2:1RANDOMIZATION隨訪至死亡1.ECOG評(píng)分：0或12.性別：男或女隨機(jī)分層因素 隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心II期臨床試驗(yàn) 組長(zhǎng)單位：同濟(jì)大學(xué)上海肺科醫(yī)院 中

18、山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 參研單位：全國(guó)21家單位研究設(shè)計(jì)32未來(lái)治療NSCLC的抗血管生成制劑制劑制劑類(lèi)型類(lèi)型靶點(diǎn)靶點(diǎn)狀態(tài)狀態(tài)貝伐珠單抗貝伐珠單抗單抗單抗 VEGF已批準(zhǔn)已批準(zhǔn)Ramucirumab單抗單抗VEGFR-2已批準(zhǔn)已批準(zhǔn)Aflibercept融合蛋白融合蛋白VEGF失敗失敗BIBF 1120(Nintedanib)TKIVEGF-1/2/3; PDGFR-/，F(xiàn)GFR-1/2/3， Src， flt-3已批準(zhǔn)已批準(zhǔn)索拉非尼索拉非尼TKIVEGFR-2/3， PDGFR- ， Raf， flt-3， c-kit失敗失敗舒尼替尼舒尼替尼TKIVEGFR-1/2/3， PDGFR-/， c-

19、kit， flt-3， RET失敗失敗CediranibTKIVEGFR-1/2/3， PDGFR- ， FGFR-1， c-kit失敗失敗MotesanibTKIVEGFR-1/2/3， PDGFR- ， c-kit， RET失敗失敗PazopanibTKIVEGFR-1/2/3， PDGFR- /， FGFR-1/3， c-kitIII期期AxitinibTKIVEGFR-1/2/3， PDGFR- II期期LinifanibTKIVEGFR-1/2/3， PDGFR- II期期CabozantinibTKIVEGFR2， MET， RETII期期33 抗抗血管生成聯(lián)合免疫治療血管生成聯(lián)合免疫治療Huang Y, et al. Cancer Res 2013; 73(10):2943-2948.抗血管生成策略抗血管生成策略免疫治療免疫治療腫瘤類(lèi)型腫瘤類(lèi)型結(jié)果結(jié)果抗抗VEGF抗體抗體樹(shù)突細(xì)胞樹(shù)突細(xì)胞 (DCs)T細(xì)胞細(xì)胞+ gp100疫苗疫苗+IL-2肉瘤肉瘤黑色素瘤黑色素瘤DCs腫瘤生長(zhǎng)延遲腫瘤生長(zhǎng)延遲T細(xì)胞浸潤(rùn)細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤生長(zhǎng)延遲腫瘤生長(zhǎng)延遲抗抗VEGFR1抗體抗體腫瘤