法布里病診療指南

1、法布里病診療指南概述法布里病（Fabry disease是一種罕見的X連鎖遺傳性疾病，由于X染色體 長(zhǎng)臂中段編碼a半乳糖苷酶A（ aGal A）的基因突變，導(dǎo)致 a半乳糖苷酶A結(jié) 構(gòu)和功能異常，使其代謝底物三已糖神經(jīng)酰胺 （Globotriaosylceramide，GL-3 ）和 相關(guān)鞘糖脂在全身多個(gè)器官內(nèi)大量堆積所導(dǎo)致的臨床綜合征。病因和流行病學(xué)法布里病屬于溶酶體蓄積病。正常情況下，人體細(xì)胞溶酶體中a半乳糖苷酶A可水解神經(jīng)鞘脂類化合物（絕大部分為三己糖神經(jīng)酰胺GL-3）末端的a半乳糖殘基，而Fabry病患者位于Xq22染色體上編碼a半乳糖苷酶A （ a-Gal A ）的GLA基 因突變（目

2、前已發(fā)現(xiàn)大于800種），導(dǎo)致aGal A酶功能部分或全部缺失，導(dǎo)致GL-3 的降解受阻，進(jìn)而GL-3在心、腎、肺、眼、腦和皮膚等多種器官的神經(jīng)及血管等 組織細(xì)胞溶酶體中堆積，造成相應(yīng)的缺血、梗死及功能障礙。確切發(fā)病率尚不清楚。國(guó)外報(bào)道在男性新生兒中發(fā)病率為1/110 0001/40000,國(guó)內(nèi)尚無(wú)人群發(fā)病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，有報(bào)道在終末期腎臟病透析患者中的患病率 為 0.12%。臨床表現(xiàn)Fabry病常表現(xiàn)為多器官、多系統(tǒng)受累，男性重于女性患者。由于aGal A底物GL-3的沉積是一個(gè)漸進(jìn)的過程，因此Fabry病的臨床表現(xiàn)也隨著年齡增長(zhǎng)而常 常累及不同的器官。1. 面容 男性患者多在1214歲出現(xiàn)特征性面

3、容，表現(xiàn)為眶上嵴外凸，額部 隆起和嘴唇增厚。2. 皮膚血管角質(zhì)瘤常見于經(jīng)典型患者，多見于“坐浴區(qū)”即臍膝之間的外 生殖器、陰囊、臀部和大腿內(nèi)側(cè)，凸出皮膚表面的紅色斑點(diǎn)3. 神經(jīng)系統(tǒng) 多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)周圍神經(jīng)疼痛， 表現(xiàn)為足底和手掌難以忍受的 燒灼感，并放射到四肢近端，甚至出現(xiàn)痛性痙攣；自主神經(jīng)受累時(shí)表現(xiàn)為少汗或 無(wú)汗；中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時(shí)多表現(xiàn)為早發(fā)的短暫性腦缺血發(fā)作或缺血性卒中。4眼 特征性的表現(xiàn)包括結(jié)膜血管迂曲、角膜渦狀混濁、晶狀體后囊混濁和 視網(wǎng)膜血管迂曲，嚴(yán)重者可導(dǎo)致視力降低甚至喪失。常為女性患者就診的主要原 因之一。5.消化道 多在進(jìn)食后出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹脹、痙攣性腹痛和腹瀉等癥狀， 也

4、可表現(xiàn)為吸收不良或便秘。6腎臟 早期表現(xiàn)為尿濃縮功能障礙如夜尿增多、多尿和遺尿，隨病程進(jìn)展 可逐漸出現(xiàn)蛋白尿，甚至達(dá)腎病綜合征水平，伴隨腎功能損害，多在30歲左右進(jìn) 入終末期腎病。7.心血管系統(tǒng) 可表現(xiàn)為高血壓、冠狀動(dòng)脈受累導(dǎo)致的心肌缺血，心臟瓣膜 病變和肥厚性心肌病，嚴(yán)重者可表現(xiàn)為心絞痛、心肌梗死和心力衰竭。多為疾病 的晚期表現(xiàn)和主要的死亡原因。輔助檢查1實(shí)驗(yàn)室檢查早期常規(guī)生化檢查并無(wú)特殊提示。腎臟受累時(shí)可出現(xiàn)蛋白尿 和腎功能異常，也是很多患者就診的主要原因。特征性的檢查為外周血白細(xì)胞、 血漿（血清）或培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞中 aGal A酶活性降低，血和尿中GL-3水 平升高，可臨床診斷大部

5、分患者，但確診需要 GLA基因檢測(cè)。2. 影像影像學(xué)缺乏特征性的改變。心臟超聲檢查可能會(huì)提示肥厚性心肌 病，主要表現(xiàn)為左心室肥厚，需要結(jié)合實(shí)驗(yàn)室及病理檢查。3病理 該病可引起腎臟、皮膚、心肌和神經(jīng)組織內(nèi)廣泛的糖鞘磷脂結(jié)晶沉 積，相應(yīng)組織病理學(xué)具有特征性改變（詳見診斷部分）。診斷典型的臨床、病理表現(xiàn)有重要的提示作用， aGal A酶活性的檢測(cè)不但可以 提示診斷該病還可以反映和預(yù)測(cè)疾病的嚴(yán)重程度，GLA相關(guān)基因檢測(cè)是該病診斷 的金標(biāo)準(zhǔn)。1. aGal A酶活性檢測(cè) 最為簡(jiǎn)易、快速?？刹杉庵苎准?xì)胞、血漿、血清 或培養(yǎng)皮膚成纖維細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)。 半合子經(jīng)典型男性患者缺乏該酶活性， 部分僅 心臟受累的

6、男性法布里患者酶活性可在1 %20%。經(jīng)典發(fā)病的女性雜合子患者 酶可能會(huì)是低活性（W 10%）、活性中等降低（20%40%）或者活性正常。需 要注意的是，約30%女性患者的酶活性可在正常范圍， 故該酶活性正常者不能除 外該病。2. 血和尿GL-3測(cè)定 血和尿GL-3檢測(cè)可作為輔助診斷法布里病的一項(xiàng)生化 診斷指標(biāo)，男性患者血、尿 GL-3，血漿脫乙酰基GL-3 （lyso-GL3）水平均明顯 高于健康人。對(duì)于診斷困難的女性患者，檢測(cè)血漿lyso-GL3水平敏感性（82.4%） 較檢測(cè)血aGal A酶活性敏感性（23.5%）高。3. 病理檢查 腎臟、皮膚、心肌和神經(jīng)組織內(nèi)廣泛的糖鞘磷脂結(jié)晶沉積，偏

7、 振光下呈雙折光的十字形，光鏡下可見相應(yīng)的組織細(xì)胞空泡改變， 電鏡下表現(xiàn)為 組織細(xì)胞（如腎小球足細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞、心 肌細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞細(xì)胞以及皮膚汗腺細(xì)胞等）胞質(zhì)內(nèi)充滿嗜鋨“髓樣小體”。4. 基因檢測(cè) 基因測(cè)序作為診斷該病的金標(biāo)準(zhǔn)，但價(jià)格昂貴。可提取外周血、 頭發(fā)毛囊或其他組織，提取DNA進(jìn)行GLA相關(guān)基因檢測(cè)。鑒別診斷不同臟器受累需要與相應(yīng)的疾病進(jìn)行鑒別。 如出現(xiàn)蛋白尿和腎功能不全，需 與原發(fā)性腎小球腎炎或其他繼發(fā)性腎小球疾病進(jìn)行鑒別。尿沉渣檢查可見有脂質(zhì)包涵體的細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)檢查，如發(fā)現(xiàn)含有典型包涵體和游離髓磷脂體的完整細(xì) 胞，鏡檢尿沉渣常可見內(nèi)含雙折光脂質(zhì)的

8、泡沫樣上皮細(xì)胞，此脂質(zhì)細(xì)胞在偏光鏡下形似馬耳他十字架，對(duì)本病具有提示意義，腎臟穿刺組織病理檢查能較好鑒別。心臟受累的患者需與其他原因?qū)е碌姆屎裥孕募〔?、淀粉樣變、心律失?！?心功能不全進(jìn)行鑒別，免疫固定電泳、心肌活檢、相關(guān)酶學(xué)及GLA基因檢測(cè)有助于鑒別。周圍神經(jīng)性疼痛需與幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、雷諾綜合征和其他原因?qū)е碌母杏X 神經(jīng)病等鑒別。關(guān)節(jié)X線檢查、免疫指標(biāo)檢查和相關(guān)酶學(xué)檢查有助于鑒別其他 疾病。消化道癥狀需與腸胃炎、消化不良、腸易激綜合征和鉛中毒等疾病相鑒別， 胃腸鏡檢查、重金屬及毒物檢測(cè)有助于除外相關(guān)疾病。年輕患者出現(xiàn)嚴(yán)重的痛性神經(jīng)病變或有癲癇、偏癱、人格與行為改變，伴進(jìn) 行性腎心血管和腦血

9、管的功能障礙，應(yīng)想到本病，MRI可早期發(fā)現(xiàn)腦損害，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行相關(guān)酶學(xué)及基因檢測(cè)以確診。治療1非特異性治療 針對(duì)各臟器受累情況給予相應(yīng)的對(duì)癥處理（表 27-1）2.特異性治療 酶替代治療，即利用基因重組技術(shù)體外合成 aGal A替代體 內(nèi)缺陷的酶。適時(shí)開始酶替代治療可減少患者細(xì)胞內(nèi) GL-3的沉積，減輕肢端疼 痛、胃腸道癥狀，改善心肌肥厚，穩(wěn)定腎功能，進(jìn)而改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后（表 27-2）。目前進(jìn)入臨床的產(chǎn)品有兩種。一種是 a -半乳糖苷酶A （Agalsidase-a，另 一種是B-半乳糖苷酶A （Agalsidase-B）。a -半乳糖苷酶A 0.2mg/kg，每2周1次, 可顯著減輕

10、神經(jīng)痛，提高腦血流速，改善腎功能，但對(duì)蛋白尿的影響不肯定。B-半乳糖苷酶A 1.0mg/kg，每2周1次，可有效使腎微血管內(nèi)皮細(xì)胞 GL-3沉積的消 失，同樣使心臟、皮膚的微血管內(nèi)皮細(xì)胞 GL-3含量也有顯著下降，但神經(jīng)疼痛 減輕作用不明顯。酶替代療法用于小兒或雜合子女性的患者的治療同樣安全、有效。目前推薦不論年齡或是否為攜帶者，只要有臨床癥狀即應(yīng)開始酶替代治療，a -半乳糖苷酶A0.2mg/kg，每2周1次，或者B -半乳糖苷酶A 1.0mg/kg，每2周1 次。對(duì)已透析或腎移植者也應(yīng)給予酶替代治療，可有效改善腎外癥狀，提高生活 質(zhì)量，更能延緩該病進(jìn)展。主要藥物不良反應(yīng)為輸注反應(yīng)，表現(xiàn)為皮疹

11、、頭痛、 腹痛和發(fā)熱等，甚至出現(xiàn)過敏性休克，通常可經(jīng)對(duì)癥治療而有效緩解。妊娠、哺 乳期女性患者和合并嚴(yán)重并發(fā)癥的患者不建議給予酶替代治療。表27-1法布里病患者的非特異性治療體征/癥狀非特異性治療肢體疼痛慢性疼痛避免過度勞累或暴露于誘發(fā)因素疼痛危象卡馬西平、奧卡西平、加巴噴丁、托吡酯消化道癥狀少食多餐，可予甲氧氯普胺、H2受體拮抗劑、胃腸動(dòng)力藥物治療腎臟疾病蛋白尿血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI） /血管緊張素受 體拮抗劑（ARB）終末期腎功能衰竭血液或腹膜透析、腎移植不宜選擇致病基因攜帶 者的腎臟（多為親屬）作為供腎心臟疾病心絞痛B受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑、硝酸酯制劑心力衰竭利尿劑、ACEI

12、/ARB、地高辛房、室性心動(dòng)過速抗心律失常藥物、抗凝高度房室阻滯、快慢綜合征永久心臟起搏咼血壓ACEI/ARB、鈣通道阻滯劑等神經(jīng)系統(tǒng)疾病缺血性卒中或者短暫性腦缺血 發(fā)作（TIA）卒中二級(jí)預(yù)防藥物聽力喪失聽力輔助皮膚血管角質(zhì)瘤一般無(wú)需特殊處理，如果患者要求，可考慮激光 治療肺部疾病咳嗽、氣道堵塞戒煙、支氣管擴(kuò)張劑焦慮抑郁推薦心理治療，必要時(shí)給予抗精神藥物表27-2法布里病開始酶替代治療的時(shí)機(jī)法布里病人開始酶替代治療的時(shí)機(jī)成人男性（年齡16歲）確診法布里病兒童及青少年男性出現(xiàn)明顯的臨床癥狀時(shí)；若無(wú)臨床癥狀，則考慮始于 1013歲女性（所有年齡）隨訪監(jiān)測(cè)，若出現(xiàn)明顯癥狀或器官損害進(jìn)行性加重，包括

13、慢性肢端疼痛常規(guī)治療效果不明顯、持續(xù)蛋白尿（尿蛋白>300mg/24h）、腎小球?yàn)V過率（GFR）v 80ml/min、有明顯心臟受累的臨床表現(xiàn)，有腦血管意外、短暫性腦 缺血發(fā)作（TIA）病史或頭顱磁共振成像（MRI）示缺血 性改變、慢性胃腸道功能失調(diào)、肺部受累等，可考慮酶替 代治療診療流程（圖27-1）檢測(cè)白細(xì)胞或血漿a-Gal A酶酶正常輕度降低20% 40%正常不考慮法布里病血漿GL-3、尿GL-3血漿 lyso-GL3顯著降低+組織活檢GLA基因檢測(cè)均正常GLA基因異常不考慮法布里病診斷法布里病縮寫：GL-3.三已糖神經(jīng)酰胺圖27-1法布里病診療流程圖參考文獻(xiàn)1 中國(guó)法布里病專家協(xié)作組中國(guó)法布里病(Fabry病)診治專家共識(shí).中華醫(yī)學(xué)雜志,2013,93:243-247.2 馬杰,李雪梅.12例Fabry病患者臨床及病理分析.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2015,35(1):90-94.3 Toshinori Yuasa. Fabry disease. J Echocardiogr ,2017,15:151-157.4 OUYANG .Clinical significanee of plasma globotriaosylsphingosine levels inChi