鈣通道阻滯劑的作用機(jī)制

1、鈣通道阻滯劑的作用機(jī)制鈣通道阻滯劑 Calcium Channel Blockers能與膜上的鈣通道蛋白結(jié)合，阻止鈣 離子內(nèi)流進(jìn)入細(xì)胞，降低胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度，抑制鈣離子所調(diào)解的細(xì)胞功能，故也叫鈣 拮抗劑 Calcium An tag oni sts鈣通道按類(lèi)型分為電壓依懶性鈣通道，受體調(diào)控性鈣通道。其中電壓依懶性鈣通道 又分為 不同的亞型，包括 L、T、N P、Q R等不同的類(lèi)型。在心血管系統(tǒng)主要有L型和T型，臨床常用鈣拮抗劑主要作用于 L型。CCB種類(lèi)很多，主要選擇性地作用于 L-型鈣 離子通道L-type calciumchannels, LTCC ，結(jié)合部位在 a 1c 亞單位，并根據(jù)其

2、具體 結(jié)合點(diǎn)，又分為三個(gè)亞 類(lèi)：二氫吡啶類(lèi)、地爾硫卓類(lèi)和苯烷胺類(lèi)。鈣通道的分子結(jié)構(gòu)：以L-型鈣通道為例，它由a i、a 2、B、丫、S五個(gè)亞單位組 成，其 中 a 1亞單位為功能亞單位，它能單獨(dú)發(fā)揮鈣通道的作用。 a 1亞單位上有四個(gè)重 復(fù)的結(jié)構(gòu)域domain,每域含6個(gè)跨膜片段，分別稱(chēng)S1、S2、S3 S4 S5、S6,都是疏水性的，S4含5? 6個(gè)帶正電荷的精氨酸，對(duì)膜電位的變化極為敏感，是鈣通道的電壓敏感區(qū)。S 5? S6之間有一較長(zhǎng)的小袢陷入膜內(nèi)形成小孔供 Ca 小通透，其鄰近部位常是 鈣拮抗藥的結(jié)合位點(diǎn)。 對(duì)鈣通道的作用方式：一作用于鈣通道的狀態(tài) 鈣通道有三種狀態(tài)：靜息態(tài)、開(kāi)放態(tài)、失

3、活態(tài)。鈣拮抗藥分別作用于不同的功能狀 態(tài)而發(fā)揮作用，如維拉帕米作用于開(kāi)放態(tài)， 地爾硫卓作用于失活態(tài)， 硝苯地平那么主要作 用于靜息態(tài)。二頻率依賴(lài)性通道開(kāi)放的頻率與藥物的阻滯強(qiáng)度呈正相關(guān)，即開(kāi)放的頻率越快，藥物作用越強(qiáng)。 但藥物對(duì)頻率的依賴(lài)性有不同，維拉帕米和地爾硫卓明顯，而硝苯地平那么無(wú)。三受體間的相互影響二氫吡啶類(lèi)或地爾硫卓類(lèi)受體被藥物占領(lǐng)后均會(huì)提高對(duì)方受體對(duì)藥物的親和力； 而 維拉帕 米受體被占領(lǐng)后那么減弱另二類(lèi)受體對(duì)藥物的親和力。反之亦然。鈣拮抗藥的作用：一對(duì)心肌的作用三減效應(yīng)1、負(fù)性肌力作用：可明顯降低心肌收縮性 ，即興奮-收縮脫偶聯(lián)作用；又可擴(kuò)張血管，使 心臟 后負(fù)荷降低，從而明顯降

4、低心肌作功的耗氧量。2、負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用 可明顯降低竇房結(jié)及房室結(jié)等慢反響細(xì)胞的 0 相上升速 率、 動(dòng)作電位振幅和 4 相緩慢除極，因而可降低竇房結(jié)的自律性，減慢心率，同時(shí)減慢 房室結(jié)的傳 導(dǎo)速度，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，從而消除折返沖動(dòng)，故用于治療陣發(fā)性室上性心 動(dòng)過(guò)速。但在整體 動(dòng)物中常被反射性交感神經(jīng)興奮的作用局部抵消，尤其是硝苯地平。3. 對(duì)缺血心肌的保護(hù)作用 心肌缺血時(shí)，其能量代謝發(fā)生障礙，使心肌細(xì)胞各項(xiàng)功能減退，又由于鈉泵、鈣泵抑制及鈣的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)加強(qiáng)，而使細(xì)胞內(nèi)鈣蓄積形成鈣超負(fù)荷，最終引起細(xì)胞凋亡。 鈣拮抗藥可減少胞內(nèi)的鈣量從而防止細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生保護(hù)心肌作用。 鈣拮抗藥有劑量依賴(lài)性

5、地抗氧化作用。 此作用與它們直接對(duì)脂質(zhì)雙層細(xì)胞膜的親 和力 及調(diào)節(jié)膜熱力學(xué)特性的能力有關(guān)。二對(duì)血管的作用 血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的鈣主要來(lái)自胞外鈣經(jīng)鈣通道的內(nèi)流，引起收縮。 鈣拮抗藥通過(guò)阻鈣內(nèi)流而明顯舒張動(dòng)脈，降低血壓。對(duì)冠狀動(dòng)脈較為敏感，能舒張大的輸送血管和小的阻力血管，解除冠脈痙攣、增加冠脈流量和側(cè)支循環(huán)，使缺血區(qū)血 流量增加。也能擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，改善腦組織的缺血缺氧現(xiàn)象。三對(duì)其它平滑肌的作用鈣拮抗藥可明顯松弛支氣管，還能減少組織胺釋放和LTD 4的合成，減少支氣管粘液 的分泌，故可防治哮喘。較大劑量也能松弛胃腸、子宮、輸尿管等平滑肌。四改善組織血流的作用1. 抑制血小板聚集 | 鈣拮

6、抗藥可影響血小板第一時(shí)相的可逆性聚集和第二時(shí)相的不可逆性聚集而抑制血 小板 的聚集。2. 增加紅細(xì)胞的變形能力，降低血液粘滯度 正常時(shí)紅細(xì)胞有良好的變形能力，能縮短其直徑而順利通過(guò)毛細(xì)血管，保持正常血 液粘滯度。當(dāng)紅細(xì)胞內(nèi)鈣含量增多時(shí)， 其變形能力降低， 血液粘滯度增高易引起組織血 流障礙。 鈣拮抗藥降低紅細(xì)胞的鈣含量，改善血液流變學(xué)，降低循環(huán)阻力，并能改善組 織血液供給，長(zhǎng) 期應(yīng)用可阻止冠脈損傷的開(kāi)展。五其它作用1. 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 長(zhǎng)效的鈣拮抗藥有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，其作用機(jī)制： 通過(guò)阻滯外鈣內(nèi)流減少內(nèi)鈣超負(fù)荷而發(fā)揮作用。抑制血管平滑肌細(xì)胞的原癌基因c-fos 異常表達(dá)；還能抑制HMG-C0A莞基-3-甲基戊二酰輔酶A復(fù)原酶基因的表達(dá)；增強(qiáng)生長(zhǎng)因子依賴(lài)性低密度脂蛋白LDL受 體基因的轉(zhuǎn)錄等；從而降低膽固醇。2. 抑制多種內(nèi)分泌腺的作