血管內(nèi)導(dǎo)管同品種對比臨床評價技術(shù)審查指導(dǎo)原則

1、血管內(nèi)導(dǎo)管同品種比照臨床評價技術(shù)審查指導(dǎo)原那么征求意見稿一、前言本指導(dǎo)原那么旨在幫助和指導(dǎo)注冊申請人開展血管內(nèi)導(dǎo)管產(chǎn)品同品種比照臨床評價工作,同時有助于審評機(jī)構(gòu)對該類產(chǎn)品的臨床評價進(jìn)行科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的審評,提升審評工作的質(zhì)量和效率.本指導(dǎo)原那么是對血管內(nèi)導(dǎo)管產(chǎn)品同品種比照臨床評價資料的一般要求,注冊申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特點對臨床評價資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化.注冊申請人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性和比照的情況選擇適用的條款.本指導(dǎo)原那么是對注冊申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件,但不包括注冊審批所涉及的行政事項,亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行,如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法,也可以采用,但是需要提供詳細(xì)的研究資料和

2、驗證資料.應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原那么.本指導(dǎo)原那么是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的,隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善,以及科學(xué)技術(shù)的不斷開展,本指導(dǎo)原那么相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整.二、適用范圍本指導(dǎo)原那么是對短期或長期血管內(nèi)導(dǎo)管產(chǎn)品同品種對比臨床評價工作的指導(dǎo),本文中同品種比照臨床評價是指?醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原那么?中提出的通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價的評價過程.本文中血管內(nèi)導(dǎo)管是指可局部或全部插入或植入心血管系統(tǒng),用于建立血管與外界的液體或其他物質(zhì)通路的單腔或多腔的管狀器械,如中央靜脈導(dǎo)管CVC、經(jīng)外周中央靜脈導(dǎo)管PICC、導(dǎo)管末端進(jìn)

3、入中央靜脈的植入式給藥裝置TIAP1外周靜脈導(dǎo)管PVC,如中線導(dǎo)管等.不包括具有獨立診斷或治療功能的導(dǎo)管,如血管球囊擴(kuò)張導(dǎo)管等.三、血管內(nèi)導(dǎo)管同品種比照臨床評價的根本原那么同品種比照的目的在于合理的使用同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)作為支持申報產(chǎn)品臨床平安有效性的證據(jù).因此,同品種產(chǎn)品與申報產(chǎn)品是否根本等同的比照過程,也是同品種產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)在何種程度上可用于支持申報產(chǎn)品臨床平安有效性的判定過程.?醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原那么?已對同品種醫(yī)療器械的定義、判定原那么、同品種比照的評價路徑、血管內(nèi)導(dǎo)管同品種臨床數(shù)據(jù)的收集方法和分析評價方法等進(jìn)行了闡述,同品種比照臨床評價原那么上應(yīng)符合?醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指

4、導(dǎo)原那么?的要求.血管內(nèi)導(dǎo)管產(chǎn)品進(jìn)行同品種比照時,選擇的同品種產(chǎn)品應(yīng)為已上市的,具有根本相同的適用范圍和相似技術(shù)特征的產(chǎn)品.應(yīng)從適用范圍、技術(shù)特征、生物學(xué)特征三個方面進(jìn)行比照,優(yōu)先選擇同質(zhì)性較高的產(chǎn)品.建議首先考慮選擇同類產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品,如確實有需要選擇不同種類的產(chǎn)品作為同品種,或需要選擇多個同品種產(chǎn)品時,應(yīng)充分說明理由.血管內(nèi)導(dǎo)管的同品種比照需要綜合性評價,因此除了功能完全獨立的組件情況外,與每一個同品種產(chǎn)品進(jìn)行比照時建議考慮比照全部工程.四、比照工程的根本要求與同品種產(chǎn)品具體比照工程應(yīng)符合?醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原那么?中的要求,應(yīng)其中需關(guān)注細(xì)分工程下的以下內(nèi)容：(-)根本原理血管內(nèi)

5、導(dǎo)管產(chǎn)品根本原理主要為建立血管與外界的液體或其他物質(zhì)通路,但由于導(dǎo)管放置位置以及導(dǎo)管末端在人體中到達(dá)的解剖學(xué)位置不同,導(dǎo)致臨床預(yù)期用途和風(fēng)險不同,因此需詳細(xì)說明并比照導(dǎo)管作用的解剖學(xué)部位,其中還應(yīng)重點說明并比照導(dǎo)管末端到達(dá)的解剖學(xué)部位.此外,由于產(chǎn)品設(shè)計上的差異所帶來的不同功能,其實現(xiàn)功能的原理也應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)比照.例如特殊設(shè)計的末端構(gòu)型實現(xiàn)降低血管損傷的原理,或帶有涂層的設(shè)計減少蛋白纖維鞘/導(dǎo)管血栓的原理等.(二)結(jié)構(gòu)組成目前已申報注冊的同一類導(dǎo)管根本結(jié)構(gòu)較固定,區(qū)別主要是分腔數(shù)量、各腔大小分布區(qū)別；接頭種類的區(qū)別；導(dǎo)管末端開孔位置和數(shù)量區(qū)別、涂層的區(qū)別等.三生產(chǎn)工藝與制造材料血管內(nèi)導(dǎo)管應(yīng)主要比

6、照產(chǎn)品的與人體直接或間接接觸的原材料,包括導(dǎo)管、延長管、接頭、涂層、墨水、顏料、不透射線物質(zhì)等的材料化學(xué)名稱.同時血管內(nèi)導(dǎo)管的制管、分腔、末端處理、涂層等工藝會對產(chǎn)品性能產(chǎn)生影響,也可能直接影響到產(chǎn)品的臨床平安有效性.注冊申請人可分析工藝的差異,并提交支持性資料證實差異不對臨床產(chǎn)生不利影響,也可通過申報產(chǎn)品自身非臨床和/或臨床證據(jù)評價產(chǎn)品是否到達(dá)要求.四性能要求血管內(nèi)導(dǎo)管應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品種類,符合YY0285系列中適用的強(qiáng)制性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),再根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計特征比照相應(yīng)的技術(shù)要求.多數(shù)情況下,行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中有明確接受閾值時,該性能可不進(jìn)行比照,如化學(xué)性能中的紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量等工程和生物性能中的無菌、

7、細(xì)菌內(nèi)毒素等工程,其他常用需進(jìn)行比照的性能根據(jù)產(chǎn)品種類可能包括但不限于： 導(dǎo)管尺寸應(yīng)包括內(nèi)徑、外徑、有效長度.水合導(dǎo)管應(yīng)提供水合前后有效長度.帶有球囊的導(dǎo)管應(yīng)包括球囊直徑與充盈壓力關(guān)系. 分腔情況包括數(shù)量、形狀、內(nèi)徑 末端構(gòu)型包括末端形狀、開孔形態(tài)、開孔數(shù)量、開孔位置等 是否為水合導(dǎo)管 導(dǎo)管剛性 導(dǎo)管伸長率 射線可探測 耐腐蝕性 流速應(yīng)包括各管腔、各額定壓力下的流速 管腔標(biāo)識 距離標(biāo)識 導(dǎo)管各局部峰值拉力包括末端、管狀局部、導(dǎo)管座或連接器與管路之間的每個連接處及各管狀局部之間的連接處 接頭包括類型、尺寸、形狀等 座的構(gòu)型 耐壓性能/爆破強(qiáng)度 抗負(fù)壓性能/導(dǎo)管癟扁 耐彎曲疲勞 涂層性能包括涂層均

8、勻性、可靠性、涂層功能相關(guān)指標(biāo)等五適用范圍比照應(yīng)包括：適用人群、適用部位、與人體接觸方式、適應(yīng)癥、適用的疾病階段和程度和使用環(huán)境.六使用方法例如應(yīng)關(guān)注不同導(dǎo)管臨床使用的預(yù)處理方法的差異,導(dǎo)管的預(yù)處理可能包括彎曲、剪切、涂層激活等.再如應(yīng)關(guān)注不同置管方法的比照,使用盲穿加X射線定位方法和心電監(jiān)測下的置管術(shù)比照,配用器械、置管手術(shù)時間和精準(zhǔn)度會有差異.上述操作方法的差異可能導(dǎo)致臨床的風(fēng)險和受益也會有所不同.七禁忌癥根據(jù)血管內(nèi)導(dǎo)管的種類,分別比照絕對禁忌癥和相對禁忌癥如適用I八防范舉措和警告比照包括但不限于：不良反響如并發(fā)癥術(shù)中、術(shù)后、藥物相容性警示信息、增塑劑警示信息、可能的誤操作或性能失效如防針

9、刺傷功能失效下的處理方法等.九說明書應(yīng)重點關(guān)注禁忌癥、警示信息、操作考前須知、不良事件、藥物相容性的差異.除已要求的比照內(nèi)容外,需要考慮申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品特征增加或選擇比照工程.對不適用工程應(yīng)詳細(xì)闡述其不適用的理由.五差異分析及同品種產(chǎn)品數(shù)據(jù)的使用經(jīng)與同品種產(chǎn)品詳細(xì)比照后,所有的差異均應(yīng)逐一分析,提供支持性資料,并提交相應(yīng)非臨床或臨床證據(jù)證實該差異不對產(chǎn)品的臨床使用產(chǎn)生不利影響,資料的提交形式和要求應(yīng)符合?醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原那么?.同一類的血管內(nèi)導(dǎo)管如CVC間,PICC間在性能指標(biāo)方面常見有差異,有時這些差異可能沒有絕對的優(yōu)劣.例如,有的產(chǎn)品會降低導(dǎo)管的壁厚和峰值拉力,以求到達(dá)更高的

10、管腔流速；也有的產(chǎn)品為了到達(dá)更高的爆破壓力,而選用更硬質(zhì)的導(dǎo)管材料,因此可能會增加導(dǎo)管末端對血管壁的損傷風(fēng)險.因此臨床評價需要綜合考慮產(chǎn)品的臨床風(fēng)險受益.在分析這些差異時,首先無論差異如何,產(chǎn)品原那么上都應(yīng)滿足強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的指標(biāo)數(shù)值.第二,假設(shè)差異存在于一些在國家和/或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中未給出限值的指標(biāo),注冊申請人可選擇采用進(jìn)行相同檢測方法下實測值進(jìn)行比照,也可以從是否能夠滿足臨床使用需求的角度論述流量的差異是否對臨床使用產(chǎn)生不利影響.如流量要求,通常標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定了該工程標(biāo)稱值允差和測定方法,但未規(guī)定流量標(biāo)稱值,是由注冊申請人根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計自定義限值,注冊申請人可在相同方法下測量申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的

11、實測數(shù)值進(jìn)行比照,也可提供申報產(chǎn)品的自身數(shù)據(jù)證實其平安有效性.第三,一些未列入標(biāo)準(zhǔn)或產(chǎn)品技術(shù)要求,但是對產(chǎn)品性能、生產(chǎn)限制或臨床使用極為重要的指標(biāo)也應(yīng)進(jìn)行比照分析,例如一些動脈導(dǎo)管的防逆流性能等.由于血管內(nèi)導(dǎo)管實現(xiàn)臨床功能的原理主要為建立符合臨床流量需求或其他物質(zhì)輸送需求的人體血管與外界通路,因此在有效性方面較易通過同品種產(chǎn)品比照得出結(jié)論.通常情況下,除了抗感染、抗血栓涂層的平安有效性外,多數(shù)情況可通過非臨床數(shù)據(jù)證實與同品種產(chǎn)品的差異不產(chǎn)生不利影響.血管內(nèi)導(dǎo)管的平安性指標(biāo)如導(dǎo)管相關(guān)感染、血栓發(fā)生率等,以及上述的抗感染、抗血栓涂層的有效性指標(biāo),通常需要較大的樣本量才能夠得出統(tǒng)計學(xué)結(jié)論,并且臨床結(jié)

12、局與患者情況、手術(shù)方式、術(shù)后護(hù)理緊密相關(guān),在嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計的上市前臨床試驗中不易表達(dá)產(chǎn)品用于真實世界的情況.因此相較于同品種產(chǎn)品上市前的臨床試驗生成的小規(guī)模臨床數(shù)據(jù),上市后的臨床應(yīng)用中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)更適于輔助判定產(chǎn)品平安性.由于發(fā)生感染、血栓的影響因素復(fù)雜,在評價同品種產(chǎn)品臨床資料時,不良事件與導(dǎo)管相關(guān)性的判定描述和判定依據(jù)尤為重要.另外流行病學(xué)數(shù)據(jù)對血管內(nèi)導(dǎo)管產(chǎn)品臨床使用的安全性評價具有較好的指導(dǎo)意義,建議注冊申請人收集最新的血管內(nèi)導(dǎo)管或其中某一類產(chǎn)品的感染發(fā)生率、感染病死率等數(shù)據(jù),與同品種產(chǎn)品或申報產(chǎn)品的已有平安性臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行比照.多數(shù)血管內(nèi)導(dǎo)管產(chǎn)品臨床應(yīng)用廣泛,使用量大,同時產(chǎn)品設(shè)計相對成熟,比照

13、出的差異不一定是單一產(chǎn)品所面臨問題,而是同具有相同特征的同一類產(chǎn)品所面臨的問題,因此同品種產(chǎn)品上市后的臨床數(shù)據(jù)可除搜索已選用的同品種產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)外,建議對有相同特征的同一類產(chǎn)品進(jìn)行數(shù)據(jù)收集,從而支持申報產(chǎn)品的臨床平安有效性.例如,抗感染涂層的臨床作用,可以通過模擬實驗及上市前臨床試驗對拔管后細(xì)菌定植情況評價其抗細(xì)菌定植的效果,但減少細(xì)菌定植這一指標(biāo)是否與降低導(dǎo)管相關(guān)感染率這一臨床結(jié)局有關(guān)聯(lián),是否從而降低導(dǎo)管相關(guān)感染率,僅通過上市前臨床試驗很難得出的結(jié)論.假設(shè)注冊申請人宣稱涂層具有降低感染的作用,可以考慮使用同類涂層的血管內(nèi)導(dǎo)管上的臨床數(shù)據(jù),結(jié)合血管內(nèi)導(dǎo)管流行病學(xué)報告,得到適當(dāng)?shù)淖C據(jù).再如比照透

14、析用CVC產(chǎn)品時,再循環(huán)率的差異可以通過收集透析用CVC產(chǎn)品已有臨床數(shù)據(jù),輔助判斷目前限制CVC再循環(huán)率的當(dāng)前行業(yè)水平.同品種比照臨床評價是臨床評價的其中一種路徑,可與其他路徑如臨床試驗等共同使用,對產(chǎn)品進(jìn)行綜合臨床評價.六、參考文獻(xiàn)1?醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原那么?2?血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染的預(yù)防與治療指南?(2007版)3?GuidanceOnPremarketnotification510(K)SubmissionForShoit-TermandLong-TennIntravascularCatheters?(1997)FDA4?輸液治療實踐標(biāo)準(zhǔn)?美國靜脈輸液護(hù)理協(xié)會(InfusionNu

15、rsingSociety,INS5 ImplantedBloodAccessDevicesforHemodialysis-DraftGuidanceforIndustiyandFoodandDmgAdministrationStaff；June28,2021；CDRHFDA.6?血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程?2021版7?血液透析血管通路臨床實踐指南?8?中國血液透析用血管通路專家共識?第1版9?血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染診療指南?IDSA2021增補(bǔ)版七、起草單位國家藥品監(jiān)督治理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中央血管內(nèi)導(dǎo)管產(chǎn)品同品種比照中一些常見情形舉例-不同留置時間的血管內(nèi)導(dǎo)管間比照如CVC根據(jù)置管方式和留置時間可分

16、為隧道式和非隧道式,一般情況下企業(yè)宣稱隧道式導(dǎo)管植入時間大于30天,局部產(chǎn)品植入時間可超過1年,非隧道式導(dǎo)管植入時間小于30天.由于這兩種產(chǎn)品的有效性相關(guān)的臨床及非臨床指標(biāo)具有可比性,且臨床試驗中短期觀察時間點和平安密旨標(biāo)均相同,因此二者可考慮相互作為同品種產(chǎn)品.隧道式導(dǎo)管由于在體內(nèi)植入時間長,因此在選用非隧道式作為同品種產(chǎn)品進(jìn)行比照時還應(yīng)補(bǔ)充證據(jù)證實大于30天植入的平安有效性.二帶有涂層和不帶有涂層的血管內(nèi)導(dǎo)管間比照目前涂層按功能分主要有增加潤滑性能、抗細(xì)菌定植/抗感染、抗血栓三種功能.中選用不帶有涂層的血管內(nèi)導(dǎo)管作為同品種產(chǎn)品時,其涂層差異是否帶來不利影響可通過帶有涂層的血管內(nèi)導(dǎo)管的自身數(shù)

17、據(jù)或其他證據(jù)如同種涂層臨床數(shù)據(jù)等進(jìn)行證實.三使用不同主要原材料的血管內(nèi)導(dǎo)管間比照一般情況下不同材料的同種血管內(nèi)導(dǎo)管,由于其物理、化學(xué)、生物性能均需要符合YY0285系列相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),同種導(dǎo)管間其性能具有可比性,因此不同材料的同種導(dǎo)管可作為同品種產(chǎn)品.由于材料特性導(dǎo)致的差異,如不同可瀝濾物的控制、材料平安性等指標(biāo)可通過申報產(chǎn)品自身數(shù)據(jù)或其他證據(jù),如同種材料的臨床應(yīng)用情況等,證實上述差異不帶來不利影響.當(dāng)難以獲得同品種產(chǎn)品局部原材料信息時,也可將無法進(jìn)行比照的局部作為差異項,參照上述原那么提供申報產(chǎn)品自身數(shù)據(jù)或其他證據(jù)證實該差異不帶來不利影響.四不同臨床置管操作方法的血管內(nèi)導(dǎo)管間比照例如PICC產(chǎn)品可

18、使用常規(guī)在X射線定位的置管術(shù)盲穿法和心電監(jiān)測下的置管術(shù),前者較高程度依賴于醫(yī)生的臨床操作經(jīng)驗,后者可在導(dǎo)絲末端到達(dá)預(yù)期位置附近時提供信號引導(dǎo).假設(shè)注冊申請人宣稱使用后者方法能夠降低誤穿等術(shù)中并發(fā)癥的風(fēng)險,提升導(dǎo)管末端到達(dá)預(yù)期位置的精確度,減少手術(shù)時間,減少醫(yī)生與患者的射線暴露時間等,應(yīng)單獨提供置管有效性的證據(jù).而二者術(shù)后CVC的臨床平安有效性的評價根本與術(shù)中導(dǎo)引舉措的差異無直接關(guān)聯(lián),因此可互相作為同品種產(chǎn)品.五導(dǎo)管包產(chǎn)品與單獨血管內(nèi)導(dǎo)管產(chǎn)品間比照一般情況下,其中血管內(nèi)導(dǎo)管作為導(dǎo)管包中最主要組件,與同種單獨血管內(nèi)導(dǎo)管產(chǎn)品可互相作為同品種產(chǎn)品.導(dǎo)管包中的血管內(nèi)導(dǎo)管可能經(jīng)過二次滅菌,與單獨血管內(nèi)導(dǎo)管

19、產(chǎn)品此方面差異,可通過滅菌驗證報告證實二次滅菌不對CVC產(chǎn)生不利影響.導(dǎo)管包中的附件大局部已列入豁免臨床試驗?zāi)夸?因此附件也可選用其他評價路徑進(jìn)行評價.六植入式給藥裝置不同導(dǎo)管末端植入位置產(chǎn)品間對比植入式給藥裝置的導(dǎo)管末端可植入靜脈、動脈、腹膜內(nèi)或椎管內(nèi)鞘內(nèi)/硬膜外等部位,僅用于非血管內(nèi)的適應(yīng)癥的產(chǎn)品也可參照本指導(dǎo)原那么進(jìn)行臨床評價.導(dǎo)管末端植入位置不同的產(chǎn)品也可以作為同品種產(chǎn)品進(jìn)行比照,其中應(yīng)重點比照適應(yīng)癥、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、末端構(gòu)型、流量等方IEI的差異,提供不對臨床使用產(chǎn)生不利影響的證據(jù).七不宜作為同品種產(chǎn)品的情況血液凈化用CVC和輸液用CVC,由于兩者在適應(yīng)癥、適用人群、檢測工程、生物學(xué)評價、

20、臨床使用、不良事件等各方面均不相同,是兩個不同的產(chǎn)品,因此血液凈化用CVC和輸液用CVC互相不宜作為同品種產(chǎn)品.血管內(nèi)導(dǎo)管產(chǎn)品相關(guān)的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)列表序號標(biāo)準(zhǔn)名稱適用情況1YY0285.1-2021?血管內(nèi)導(dǎo)管一次性使用尢菌導(dǎo)管第1局部：通用要求?血管內(nèi)導(dǎo)管的通用要求,強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)貫徹執(zhí)行.2YY0285.2-1999?血管內(nèi)導(dǎo)管一次性使用尢菌導(dǎo)管第2局部：造影導(dǎo)管?血管造影導(dǎo)管的專項標(biāo)準(zhǔn),強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn),血管造影導(dǎo)管產(chǎn)品應(yīng)貫徹執(zhí)行.3YY0285.3-2021?血管內(nèi)導(dǎo)管一次性使用尢菌導(dǎo)管第3局部：中心靜脈導(dǎo)管?CVC產(chǎn)品的專項標(biāo)準(zhǔn),強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn),CVC產(chǎn)品應(yīng)貫徹執(zhí)行.5YY0285.5-2021?血管內(nèi)導(dǎo)管一次性使用尢菌導(dǎo)管第5局部：套針外周導(dǎo)管?靜脈留置針等產(chǎn)品的專項標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn),帶有套針的外周血管用導(dǎo)官產(chǎn)品應(yīng)貫徹執(zhí)行.6YY0285.6-xxxx?血管內(nèi)導(dǎo)管一次性使用尢菌導(dǎo)管第6局部：皮下植入式給藥裝置?送審稿TIAP產(chǎn)品的專項標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn),TIAP產(chǎn)品應(yīng)貫徹執(zhí)行.7YY058