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文檔簡介
1、5:體外診斷試劑分析性能評估(準(zhǔn)確度-方法學(xué)比對)技術(shù)審查指導(dǎo)原則一、前言準(zhǔn)確度評估資料是評價擬上市產(chǎn)品有效性的重要依據(jù),也是產(chǎn)品注冊所需的重要申報資料之一。定量檢測方法的方法學(xué)比對試驗(yàn)是評估準(zhǔn)確度的方法之一,可以與參考方法或臨床公認(rèn)質(zhì)量較好的已上市產(chǎn)品進(jìn)行比對。本指導(dǎo)原則基于國家食品藥品監(jiān)督管理局體外診斷試劑注冊管理辦法(試行) 的有關(guān)要求,參考CLSI 有關(guān)標(biāo)準(zhǔn),對采用方法學(xué)比對進(jìn)行準(zhǔn)確度評估的實(shí)驗(yàn)方法和數(shù)據(jù)處理方法進(jìn)行了原則性要求。其目的是為生產(chǎn)企業(yè)采用方法學(xué)比對進(jìn)行準(zhǔn)確度評估并準(zhǔn)備準(zhǔn)確度評估資料提供原則性指導(dǎo),也為注冊管理部門審核該部分分析性能評估資料提供技術(shù)參考。由于體外診斷試劑產(chǎn)品
2、發(fā)展速度快、專業(yè)跨度大,國家食品藥品監(jiān)督管理局將根據(jù)體外診斷試劑發(fā)展的需要,適時對本指導(dǎo)原則進(jìn)行修訂。二、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于首次申請注冊、申請?jiān)S可事項(xiàng)變更的用于定量檢測的體外診斷產(chǎn)品。因體外診斷產(chǎn)品評價是將儀器、試劑、質(zhì)控品、校準(zhǔn)品等作為一個系統(tǒng)進(jìn)行評價,因此方法學(xué)比對的評價采用系統(tǒng)的概念進(jìn)行描述。如特殊產(chǎn)品不適用于本指導(dǎo)原則,可進(jìn)行詳細(xì)說明并采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行準(zhǔn)確度評價。三、基本要求(一)方法學(xué)比對實(shí)驗(yàn)的基本要求1 . 操作者應(yīng)熟悉待評價系統(tǒng)和比對系統(tǒng)的操作。2 .編寫系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,其中包括校準(zhǔn)程序和室內(nèi)質(zhì)控程序,采用合適的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品并保持儀器處于正常狀態(tài)。3 .比對系統(tǒng)的選擇
3、比對系統(tǒng)應(yīng)具有以下條件:( 1 )具有比待評價系統(tǒng)更好的精密度;( 2)同待評價系統(tǒng)檢測結(jié)果具有相同的單位;( 3)如有參考方法應(yīng)具有與參考方法已知的偏差。比對系統(tǒng)應(yīng)該選擇正確性經(jīng)過驗(yàn)證的系統(tǒng),根據(jù)實(shí)際條件,選擇的順序如下:參考方法、原裝系統(tǒng)、配套系統(tǒng)、經(jīng)過驗(yàn)證的非配套系統(tǒng)。4 .待評價系統(tǒng)的處理進(jìn)行方法學(xué)對比實(shí)驗(yàn)前,應(yīng)該對待評價系統(tǒng)進(jìn)行初步評價,并且對待評價系統(tǒng)進(jìn)行精密度及線性的評價(參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)),只有在以上評價完成并且符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求后,才可進(jìn)行方法學(xué)對比實(shí)驗(yàn)。(二)方法學(xué)比對實(shí)驗(yàn)的評估及數(shù)據(jù)處理方法1 . 實(shí)驗(yàn)樣本的基本要求( 1 )按照實(shí)驗(yàn)對樣本的要求收集處理病人樣本,樣本貯存時間及
4、條件由被測組分的穩(wěn)定性而定,盡可能避免使用貯存的樣本。( 2)樣本應(yīng)來自于不同患者,并且此患者所患疾病對于被測組分的影響應(yīng)該是已知的,樣本不應(yīng)含有干擾此方法的組分。( 3)樣本濃度應(yīng)在方法的線性范圍內(nèi),并覆蓋醫(yī)學(xué)決定水平。通?;緩木€性范圍的低限到線性范圍的高限(應(yīng)至少有50的樣本在參考范圍以外,但在線性范圍內(nèi))。分析樣本的濃度應(yīng)盡可能在線性范圍內(nèi)均勻分布。商品質(zhì)控物或者校準(zhǔn)物可能存在基質(zhì)效應(yīng),應(yīng)避免使用。2 .實(shí)驗(yàn)過程3 1 )每天選擇8 個臨床患者樣本,按1 到 8 的順序編號。用兩種方法同時進(jìn)行實(shí)驗(yàn),按照1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 8, 7, 6, 5, 4, 3,
5、 2, 1 的樣本順序進(jìn)行測定。(2)以上實(shí)驗(yàn)至少重復(fù)5天,即至少分析40個不同的臨床患者樣本。每天實(shí)驗(yàn) 必須進(jìn)行校準(zhǔn)和室內(nèi)質(zhì)控,只有在室內(nèi)質(zhì)控合格的情況下,當(dāng)天的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)才有 效。3.數(shù)據(jù)處理及結(jié)果報告 (1)記錄測定結(jié)果(Xj和Yj),Xj為比對系統(tǒng)測定值Yj為待評價系統(tǒng)測定值 i為測定樣本的序號(1、2、3- -40) j為同一樣本同一天測定的次序(1、2)(2)計(jì)算每個樣本測定的均值(元和Y;),樣本重復(fù)測定間差值的絕對值 (DXi和DYi)及兩種方法測定結(jié)果間的均值差值(工-無)。相關(guān)實(shí)驗(yàn)記錄見表1表1比對系統(tǒng)待評價系統(tǒng)樣本編號iX1X2DXY1Y2DY12341:40注:i =1
6、、2 40。一?+?2Xi =2?+?2Yi = -2-DXi= !?1?2lDYi= |?1?2(3)以對X?作散點(diǎn)圖。(4)以(Y?無)對人做偏倚圖。(5)以(Yj-Xij)對方做偏倚圖。DX1+DX2+ DX40DX=DY=(6)檢查批內(nèi)離群點(diǎn):計(jì)算樣本重復(fù)測定間差值(DXi和DYi)的平均數(shù),DY1+DY2+ DY404040樣本重復(fù)測定間差值超出該平均數(shù) 4倍時,則判斷為離群點(diǎn),如離群點(diǎn)超過 1 個時,整組數(shù)據(jù)應(yīng)舍棄,尋找原因后重新進(jìn)行評價。如離群點(diǎn)為 1個,可以補(bǔ)充數(shù) 據(jù)后重新進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。(7)檢查批間離群點(diǎn):計(jì)算兩種方法測定結(jié)果間均值差值(四-七1)的平均數(shù), 如兩種方法測定結(jié)果間
7、均值差值超出該平均數(shù) 4倍時,則判斷該樣本為離群點(diǎn),如 離群點(diǎn)超過1個時,整組數(shù)據(jù)應(yīng)舍棄,尋找原因后重新進(jìn)行評價。如離群點(diǎn)為1個,可以補(bǔ)充數(shù)據(jù)后重新進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。(8)相關(guān)系數(shù)計(jì)算:利用所有樣本雙份測定值進(jìn)行相關(guān)系數(shù)計(jì)算,如果 r > 0.975(或r2 >0.95),則認(rèn)為選擇的數(shù)據(jù)范圍適合,數(shù)據(jù)滿足要求。該分析的誤差可 以由數(shù)據(jù)范圍給以適當(dāng)補(bǔ)償,并且可以采用簡單的線性回歸來評價斜率和截距。如果r2 0.95,那么必須通過分析另外一些樣品以擴(kuò)大數(shù)據(jù)范圍,然后再檢查全 部數(shù)據(jù)系列,如仍然r2 0.95,則應(yīng)尋找待評價方法存在的缺陷,糾正后重新進(jìn)行試 驗(yàn)。對于某些免疫項(xiàng)目,可適當(dāng)放寬標(biāo)準(zhǔn)
8、,原則上r2>0.90,則認(rèn)為數(shù)據(jù)范圍適合,數(shù)據(jù)滿足要求。(9)回歸計(jì)算:利用所有樣本雙份測定的有效數(shù)據(jù),計(jì)算兩個方法間的線性回歸方程:Y= bX +a( 10 )偏差估計(jì):在醫(yī)學(xué)決定水平,利用回歸方程計(jì)算預(yù)期偏差,預(yù)期偏差Bx=a+(b-1)X, 相對偏差=Bx/X 。( 11 )結(jié)果評估:結(jié)果至少應(yīng)滿足相關(guān)國際及國家標(biāo)準(zhǔn),同時滿足臨床需求。四、其他應(yīng)注意的問題(一)采用的患者樣本對于被測組分的影響應(yīng)該是已知的,樣本不應(yīng)含有干擾此檢測方法的組分。(二)樣本貯存時間及條件由被測組分的穩(wěn)定性而定,盡可能避免使用貯存的樣本。(三)實(shí)驗(yàn)前必須對待評價系統(tǒng)進(jìn)行精密度及線性的評價,評價合格后方可進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。五、名詞解釋(一)待評價系統(tǒng):擬進(jìn)行性能評估的產(chǎn)品。(二)比對系統(tǒng):參考方法(
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