胃食管反流病的特征與治療

1、胃食管反流病一、引言為了對(duì)胃食管反流?。℅ERD的臨床證據(jù)進(jìn)行綜合評(píng)估和對(duì)診斷、治療中的爭(zhēng)議作出 應(yīng)答，八位對(duì)GER和GERD目關(guān)疾病治療和調(diào)查很有研究的臨床胃腸病專家被召集在一 起組成專門小組。這一小組的產(chǎn)生反映了增長(zhǎng)中的認(rèn)識(shí)，即專家有責(zé)任將最新的相關(guān)準(zhǔn) 確指南傳輸給同行。專家小組認(rèn)明了下列最迫切需要教學(xué)的領(lǐng)域：在GER處理中非處方藥治療起什么作用？ Barrett 食管病人發(fā)生腺癌的危險(xiǎn)性有多大？胃底折疊術(shù)對(duì)術(shù)后對(duì)進(jìn)一步內(nèi)科治療需求有何影響？是否影響食管腺癌發(fā)生的危 險(xiǎn)性？ GERD病人何時(shí)需要進(jìn)行轉(zhuǎn)診、內(nèi)鏡檢查或手術(shù)？ GER吶鏡治療有效的證據(jù)是什么？不同質(zhì)子泵抑制劑的療效是否存在重要的

2、臨床差異？ GERDf食管外肺部癥狀有什么關(guān)系？該專門小組遵從和評(píng)估了現(xiàn)有證據(jù)，取得了可被同行和公眾共享的推薦共識(shí)。二、胃食管反流病的特征GERD1高流行率的胃腸道疾病，是臨床實(shí)踐中遇到的最常見(jiàn)疾病之一。GER啲診斷是根據(jù)胃和十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起多種癥狀和體征的聯(lián)合臨床表現(xiàn)。燒心是 GERD勺最主要癥狀，其他表現(xiàn)包括反酸和吞咽困難。 一些GERD病人可無(wú)癥狀，而另一些 可有非典型的癥狀，包括心絞痛樣疼痛或呼吸道癥狀。雖然暫時(shí)或偶爾燒心很常見(jiàn)，但 GERD病人有頻發(fā)、反復(fù)和長(zhǎng)期的反流癥狀，通常發(fā)生在夜間。（ 一） 病理生理學(xué)有短暫燒心（如餐后）的個(gè)體與GERD病人間的病理生理學(xué)基礎(chǔ)差異尚

3、不清楚。 反流的 發(fā)生可由于下食管括約肌（LES）短暫松弛、LES壓力降低而致自發(fā)性反流或腹壓的增加。 健康個(gè)體平均LES壓力稍高于GER病人，但僅根據(jù)LES壓力不足以預(yù)測(cè)GERD反流物清 除（食管蠕動(dòng)）和酸抵抗（唾液pH食管上皮、碳酸氫鹽分泌）是重要因素，胃液特性和產(chǎn) 生的胃液量也被認(rèn)為在 GER的發(fā)病機(jī)制中起作用。與反流有關(guān)的外源性因素包括飲食、 吸煙和某些藥物。GERD勺并發(fā)癥有多種，包括糜爛性食管炎、食管狹窄、食管潰瘍、Barrett 食管（ 食管腸化生 ） 、肺吸入和食管腺癌。（ 二） 疾病的負(fù)擔(dān)GER可發(fā)生于所有年齡的人，雖然中老年人最常就醫(yī)。一些并發(fā)癥的發(fā)生率因性別、 種族不同而

4、有差異。例如與女人相比，男人食管炎的發(fā)病率高 1 倍， Barrett 食管高 10 倍以上。與非白種人相比，白種人 Barrett 食管和食管癌的發(fā)病率高數(shù)倍。GERD勺流行病學(xué)評(píng)估用燒心作為測(cè)量標(biāo)志。1976年在美國(guó)健康成人進(jìn)行的橫斷性調(diào) 查顯示， 7% 的個(gè)體每天有燒心， 14%每周有燒心， 15%每月有燒心。孕婦的燒心率最高。 GER癥狀人群研究的系統(tǒng)性綜述顯示，燒心和/或反流的發(fā)生率為10%-48%近來(lái)的調(diào)查 表明，在美國(guó)大約六千一百萬(wàn)以上的人每月至少有一次燒心。進(jìn)一步證據(jù)表明，大約一 千八百萬(wàn)人每周至少服用 2次治療消化不良的藥物。 2000年調(diào)查 1000例每周至少有 1 次燒心

5、癥狀的成人表明， 65%白天和夜間均有燒心。（ 三） 生活質(zhì)量GERD寸健康相關(guān)生活質(zhì)量（HR-QOL有顯著的負(fù)面影響。GER病人常訴說(shuō)有睡眠、工 作和社會(huì)活動(dòng)的干擾。在一項(xiàng)至少有 3個(gè)月癥狀的研究中，通過(guò)測(cè)量胃腸癥狀、一般康 樂(lè)、總體健康、活力和抑郁等指標(biāo)，顯示了低基線水平的HR-QOL在近來(lái)一項(xiàng)533例有 6個(gè)月GERDS狀的研究中，GERD病人的精神康樂(lè)比糖尿病或高血壓病人更差。在上述兩 項(xiàng)研究中，成功治療后HR-QO得到很大改善。（ 四 ） 診斷完整而準(zhǔn)確的病史是GER診斷的基礎(chǔ)。雖然在大多數(shù)病人中，癥狀（燒心、反酸）可 為診斷提供基礎(chǔ)，但在一些病人中GERDS狀必須與胃部疾病、食管感

6、染性或運(yùn)動(dòng)性疾病、 膽道疾病所致的癥狀鑒別。有相應(yīng)病史和臨床表現(xiàn)者需及早考慮冠狀動(dòng)脈疾病。一般如 果病史很典型,經(jīng)驗(yàn)性治療后癥狀減輕就足以作出 GER診斷。食管鋇劑造影可顯示反流 （ 表 1）。需注意的是， 吞鋇后無(wú)反流證據(jù)并不能排除 GERD, 有反流存在也不能確立診斷。食管 24小時(shí)動(dòng)態(tài)pH檢測(cè)能紀(jì)錄到pH值W4,將此pH值與 癥狀聯(lián)系 , 就能夠確定癥狀的原因。 另一確立癥狀與反流關(guān)系的方法是 Bernstein 試驗(yàn)。 將生理鹽水滴入食管中段，然后改成 0.1N 的鹽酸。如果酸暴露后 4-5 分鐘出現(xiàn)不適，而 改成生理鹽水后癥狀迅速減輕，則提示反流是胸痛的病因。雖然食管鋇劑造影可顯示食

7、管狹窄或深的潰瘍，但這一檢查方法對(duì)糜爛不敏感。內(nèi) 鏡檢查可以發(fā)現(xiàn)GERDT見(jiàn)的表淺潰瘍和糜爛。內(nèi)鏡觀察到的其他表現(xiàn)如充血、水腫、脆 性主觀性太大，不能用于 GER的診斷。大約半數(shù)GERI病人的食管肉眼觀察正常。LES 壓力測(cè)定作為診斷GERD勺試驗(yàn)是不敏感的，不到25%的GER病人有低靜息壓(< 10 mmHg)食管壓力測(cè)定僅被用于放置動(dòng)態(tài) pH測(cè)定探頭和指導(dǎo)手術(shù)。(五)GERD勺治療治療目的是解除、預(yù)防癥狀和并發(fā)癥。治療包括內(nèi)科、外科和內(nèi)鏡治療，具體措施 有調(diào)整生活方式、提高胃pH增加食管清除、減少胃內(nèi)容物、增加胃排空和在一些病人 中增加LES張力。根據(jù)專家的意見(jiàn)，調(diào)整生活方式較少有效

8、，可能因?yàn)榈綄＜姨幘驮\時(shí)， 病情已較重，病人已有了治療體驗(yàn)。病人的準(zhǔn)備狀況是治療成功的一個(gè)重要因素，尋求 GER癥狀治療的個(gè)體有作更積極診治的準(zhǔn)備。全科醫(yī)生在幫助病人用最恰當(dāng)?shù)姆椒ㄌ幚?GER或 GERD目關(guān)癥狀方面起關(guān)鍵作用。表1. GERD診斷的評(píng)估證明反流：食管鋇餐檢查 24小時(shí)動(dòng)態(tài)pH試驗(yàn) 確定GERD1癥狀的病因： Bernste in 試驗(yàn)與癥狀相聯(lián)系的24小時(shí)pH試驗(yàn) 食管損傷：食管鋇餐檢查內(nèi)鏡檢查三、用非處方藥治療輕-中度癥狀GERD病人的效果證據(jù)常用于GER治療的非處方藥包括抗酸劑、海藻酸鹽/抗酸劑聯(lián)合制劑、H2-受體拮抗 劑(H2-RAS)、H2-RA/抗酸劑聯(lián)合制劑。為了

9、評(píng)估這些治療方案的療效，對(duì)隨機(jī)、安慰劑作對(duì)照的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了復(fù)審，核查了臨床觀察的終結(jié)點(diǎn)（如GERD GERD目關(guān)征像）只報(bào)道生理性或中間性終結(jié)點(diǎn)如胃 pH、胃酸分泌的研究被排除。（ 一 ） 抗酸劑對(duì)抗酸劑療效進(jìn)行評(píng)估的臨床試驗(yàn)很少。有 3 項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑作對(duì)照的臨床 試驗(yàn)評(píng)估了抗酸劑。其中的一項(xiàng)提示抗酸劑有效；而另兩項(xiàng)與安慰劑目比，抗酸劑在燒 心嚴(yán)重度和頻度方面未能改善總積分和反流。這些研究樣本較小，且其結(jié)果不是意圖治 療分析 （ITT） 。近來(lái)進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑作對(duì)照的 1640例病人的臨床試驗(yàn)克服了上 述研究的不足，這項(xiàng)研究比較了 H2-RA/抗酸劑聯(lián)合制劑治療與單一法莫替丁或

10、抗酸劑治 療。在這一研究中，接受抗酸劑治療組總的癥狀改善情況顯著優(yōu)于安慰劑組。（ 二） 海藻酸鹽 / 抗酸劑聯(lián)合制劑海藻酸鹽與低劑量抗酸劑聯(lián)合治療的研究結(jié)果表明， 其與安慰劑目比可顯著改善輕 - 中度GER的癥狀。臨床研究表明，海藻酸鹽加抗酸劑的積極治療在減輕GER癥狀如燒心、疼痛和預(yù)防燒心和愈合食管炎方面優(yōu)于安慰劑。更多研究對(duì)海藻酸鹽抗酸劑聯(lián)合 治療與單一抗酸劑或安慰劑治療進(jìn)行比較，無(wú)研究顯示海藻酸鹽 /抗酸劑聯(lián)合優(yōu)于抗酸 劑。（三）H2-受體拮抗劑非處方藥（0TC）H2-RAs臨床試驗(yàn)調(diào)查了法莫替丁、西米替丁、尼扎替丁和雷尼替丁的 療效。至少10項(xiàng)設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，H2-RAS對(duì)

11、改善輕-中度GER癥狀的療效 顯著優(yōu)于安慰劑。H2-RA每日1次或2次口服，療程4周證明是有效的。此外，H2-RA于 餐前30-60min 口服預(yù)防餐后癥狀優(yōu)于安慰劑。H2-RA可使50%-70%勺病人癥狀顯著改善。 一般，等效量H2-RAS之間的療效差異很小。H2-RAS臨床試驗(yàn)的質(zhì)量高于抗酸劑或海藻酸鹽/抗酸劑試驗(yàn)。研究包括了大樣本病 例，采用了設(shè)計(jì)良好的臨床終結(jié)點(diǎn)。與其他 OTC藥物試驗(yàn)一樣，安慰劑效應(yīng)很明顯，但 由于統(tǒng)計(jì)學(xué)勢(shì)力的增加和研究質(zhì)量的提高，H2-RAS試驗(yàn)的結(jié)果提供了有力證據(jù)。這些結(jié) 果提示，與安慰劑相比，H2-RAS可有效治療定時(shí)的燒心和餐后燒心。盡管OTC H2-RAS與

12、安慰劑相比在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異，但這些研究有一些限制。 觀察到的癥狀改善率僅是中等度（60%-70%）;在多數(shù)研究中，不清楚是否存在糜爛性食管 炎。因?yàn)槊訝€性食管炎與癥狀復(fù)發(fā)相關(guān)需重要考慮。H2-RA用于正常劑量H2-RA或質(zhì)子泵 抑制劑（PPI）治療病人“酸突破癥狀”也缺乏特別研究。最后，所有這些抗酸劑和H2-RA的研究均為短療程試驗(yàn)（4周）,這些藥物已被批準(zhǔn)短期應(yīng)用，但 GERD是一種慢性病。FACT研究（見(jiàn)下）以其大樣本、療效高而與上述研究形成差別。 例如在H2-RA組，72% 的病人有很好/良好的療效。（四）H2-RA/抗酸劑聯(lián)合制劑與單一 H2-RA或抗酸劑治療這一近來(lái)的臨床對(duì)照研究

13、評(píng)估了 1640例病人，隨機(jī)接受法莫替丁 10mg航酸劑聯(lián)合 的片劑（famotidi ne/an tacid comb in ati on tablet，F(xiàn)ACT的 病人 410 例，單一法莫替丁治療411例，單一抗酸劑治療411例，安慰劑治療115例。醫(yī)生指示病人有餐后燒心癥 狀時(shí)，服用分配的藥物，并在1小時(shí)內(nèi)每隔5分鐘紀(jì)錄一次燒心癥狀改善的情況，然后 每隔1小時(shí)紀(jì)錄1次至8小時(shí)。有效的結(jié)果是根據(jù)6281次燒心發(fā)作，90%勺燒心發(fā)生于 清醒時(shí)（7:00-23:00）。FACT組癥狀改善顯著快于法莫替丁組（P=0.001; OR=1.42; 95%CI=1.17-1.73）或安慰劑組（P&l

14、t;0.001; OR=1.59; 95%CI=1.31-1.94）,但與抗酸劑組相比差異無(wú)顯著性。FACT治療與其他治療相比有顯著的更長(zhǎng)時(shí)間的癥狀改善（與H2-RA相比,P<0.05;與抗酸劑或安慰劑相比，P<0.01）。這些對(duì)比中的比數(shù)比表明，F(xiàn)ACTS維持足夠 癥狀改善時(shí)間分別是服用 H2-RA（95%CI=1.26-1.92）、抗酸劑（95%CI=1.31-1.95）或安慰 劑（95% CI=1.77-2.62）的2.15倍以上?？傮w上，多數(shù)接受FACT治療的病人有很好或良好的癥狀改善。FACT中的抗酸劑具有抗酸劑快速緩解癥狀、H2-RA長(zhǎng)久維持的聯(lián)合作用。 FACT另一益

15、處是與其它3組相比，在服藥后的8小時(shí)內(nèi)顯著減少了補(bǔ)救服藥（抗酸劑）， 顯著延長(zhǎng)了需要補(bǔ)救服藥的時(shí)間。表2.非處方藥治療GER啲療效預(yù)防和快速改善癥狀降低癥狀頻度和程度在治療中的作用-初始治療（指征被批準(zhǔn)，循證）-服用PPI者有“酸突破癥狀”（無(wú)證據(jù)）局限性-僅上述60%-70%勺病人有效-在糜爛性食管炎中的作用不清楚-被批準(zhǔn)短期應(yīng)用和試驗(yàn)（2-4周）FACT研究中各組的治療結(jié)果可以與上述一些研究作比較。例如FACT式驗(yàn)中抗酸劑組 總的癥狀改善率顯著高于安慰劑組（抗酸劑組很好/良好癥狀改善率72%安慰劑組為64% PW0.004）。抗酸劑在快緩解癥狀、維持癥狀緩解時(shí)間和總的評(píng)估方面顯著優(yōu)于安慰劑

16、。 FACT式驗(yàn)中H2-RA組的療效與抗酸劑組相似（H2-RA組很好/良好癥狀改善率75%安慰劑 組為 65% P< 0.004）。【OTC藥物治療與GERD:結(jié)論與推薦】隨機(jī)臨床研究表明，60%-70%勺病人用中和胃酸或抑制胃酸分泌的 OTC藥物治療有效在評(píng)估用于治療GER的OTC藥物療效時(shí)，選擇恰當(dāng)?shù)慕K結(jié)點(diǎn)是臨床研究質(zhì)量的要素 例如，早年研究發(fā)現(xiàn)，“食管炎愈合”的總積分服用抗酸劑者與服用安慰劑者相似。而 近年以臨床癥狀改善作為終結(jié)點(diǎn)的研究顯現(xiàn)了單一抗酸劑或與H2-RA聯(lián)合治療的優(yōu)勢(shì)早年抗酸劑治療研究的顯著特征是樣本小，從而有可能因統(tǒng)計(jì)學(xué)效應(yīng)不足而未能夠顯示 出療效上的差異。這些試驗(yàn)中

17、顯著的安慰劑效應(yīng)進(jìn)一步支持上述觀點(diǎn)?？色@得最佳證據(jù)表明，OTC藥物治療GERDS狀起有意義的作用（表2）。對(duì)病程不超 過(guò)4周的燒心病人，OTC藥物治療可獲得快速、有效和安全的癥狀緩解。根據(jù)FACT研究, 在癥狀改善方面抗酸劑或 H2-RA與安慰劑相比，有7%色對(duì)獲益增加（ABI），而抗酸劑與 H2-RA的聯(lián)合則有9%ABI有足夠樣本大小的登記的試驗(yàn)表明，抗酸劑、低劑量H2-RA和海藻酸鹽/抗酸劑治療的癥狀改善率顯著高于安慰劑。但這些藥物治療的絕對(duì)獲益相對(duì)較小?？顾釀┍菻2-RA獲得更快的癥狀改善，但 H2-RA獲得更持久的療效。這兩種藥物聯(lián)合與單一藥物相比可 增加療效。0TCH2-RA藥物對(duì)P

18、PI治療中“酸突破癥狀”的療效尚未在臨床研究中得到證實(shí)。一項(xiàng) 12 例服用奧美拉唑 (20mg bid,7 天)的正常志愿者研究顯示， OTCH2-RA 對(duì)“夜間酸突 破”的療效優(yōu)于睡前服用奧美拉唑或安慰劑。確定每一病人癥狀嚴(yán)重程度和意義是內(nèi)科醫(yī)師的作用。OTC藥物可用于進(jìn)餐激發(fā)、不常發(fā)生的燒心。 如有頻發(fā)的燒心或存在報(bào)警癥狀， 則應(yīng)從全科醫(yī)師處轉(zhuǎn)診至胃腸科醫(yī)師。四、Barrett 食管病人中發(fā)生腺癌的危險(xiǎn)性慢性胃食管反流的一個(gè)常見(jiàn)和潛在的嚴(yán)重后果是食管原有鱗狀上皮被化生的柱狀上皮增殖所替代，這一狀況被稱為 Barrett 食管。這種化生上皮可能進(jìn)展至腺癌，過(guò)去 30 年中，這種腫瘤的發(fā)病率在

19、發(fā)達(dá)國(guó)家特別在男性中有非常顯著增加。早期研究顯示， Barrett 食管與腺癌中度相關(guān)。近來(lái)一篇廣為發(fā)行的研究報(bào)道顯示， 每周有1次以上燒心、反流或兩種癥狀的 GER病人，其發(fā)生食管腺癌的危險(xiǎn)性增加 7.7 倍。這一研究同時(shí)顯示，癥狀嚴(yán)重程度和頻度增加、病程超過(guò) 20 年病人發(fā)生食管腺癌的 危險(xiǎn)性增加至43.5倍。這些資料加重了 GER發(fā)生癌危險(xiǎn)性的憂慮。Barrett食管發(fā)生癌 被認(rèn)為是始于胃食管反流。酸損傷鱗狀上皮而導(dǎo)致鱗狀上皮再生性愈合或被化生上皮所 取代。酸反流除這些結(jié)果外，其它作用尚不清楚。然而關(guān)于反流在癌發(fā)生中的已知作用 提示，為了預(yù)防嚴(yán)重的臨床后果，胃食管反流應(yīng)該被視為潛在的病因

20、和盡可能早的積極 治療。Barrett 食管發(fā)生癌的危險(xiǎn)性隨食管柱狀上皮的范圍而異。 短段 Barrett 食管的定義 是食管柱狀上皮長(zhǎng)度小于3cm傳統(tǒng)Barrett食管的定義是長(zhǎng)度等于3cm從Barrett食 管進(jìn)展為癌的危險(xiǎn)性在 235例有化生的病人中進(jìn)行了前瞻性評(píng)估。這一研究結(jié)果提示， 癌的發(fā)生率隨化生范圍的增加而上升，但各組間癌發(fā)生率差異未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。在缺 乏更明確研究的情況下，短段或長(zhǎng)段 Barrett 食管應(yīng)作同樣處理。Barrett 食管相關(guān)的癌發(fā)生危險(xiǎn)性由于文章發(fā)表的偏倚而估計(jì)過(guò)高流行病學(xué)資料表明， Barrett 食管病人中真正的癌發(fā)生率遠(yuǎn)沒(méi)有過(guò)去認(rèn)為的這么高， 接近 0

21、.4%, 而不是過(guò)去報(bào)道的 1%-2%。如果這一數(shù)據(jù)正確，將影響 Barrett 食管的臨床 處理。計(jì)算機(jī)模型顯示，癌發(fā)生危險(xiǎn)性大于 1%需要每年一次內(nèi)鏡檢查監(jiān)測(cè)； 0.5%的危險(xiǎn) 性需要每 4-5 年一次內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)；而低于 0.2%的危險(xiǎn)性則無(wú)必要進(jìn)行內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)。過(guò)高的癌危險(xiǎn)性評(píng)估也可能被 Barrett 食管的患病率所反映，患病率大約是發(fā)病率 的 10 倍。因此多數(shù)有 Barrett 化生發(fā)生癌的病人第一次就發(fā)現(xiàn)有這兩種病變，從而可產(chǎn) 生感覺(jué)上的強(qiáng)力相關(guān)的潛在偏倚。基于年癌發(fā)生危險(xiǎn)性0.5%和篩查可減少50%&險(xiǎn)性的假設(shè)，Barrett食管病人中檢測(cè) 和理論上預(yù)防癌需要治療的數(shù)量（NN

22、T）為400。為了取得臨床效果，在Barrett食管病人 中的這種治療應(yīng)該是方便、低費(fèi)用和低危險(xiǎn)性的。不典型增生是組織學(xué)診斷，可分成低度和高度。對(duì)低度不典型增生很少有前瞻性研 究資料，對(duì)組織病理學(xué)解釋，存在顯著主觀性。有高度不典型增生的 Barrett 食管病人 發(fā)生癌的危險(xiǎn)性顯著增加。一項(xiàng) 76例高度不典型增生的病人 5年累計(jì)癌發(fā)生率為 59%； 另一 75 例病人研究 7.3 年的癌發(fā)生率為 16%，這一研究對(duì)高度不典型增生的診斷缺乏外 部驗(yàn)證；Mayo臨床中心的研究發(fā)現(xiàn)介于中間的 5年累計(jì)癌發(fā)生率32%這些研究中癌發(fā) 生率有顯著的差異。歷史上，食管不典型增生的治療與 GERD目同。如同本

23、文前面部分所示，癥狀控制- 項(xiàng)差預(yù)測(cè)反流控制的指標(biāo)，被作為臨床研究最常用的終結(jié)點(diǎn)。結(jié)果，這些研究對(duì)照不足， 以致難以評(píng)估酸控制對(duì) Barrett 食管進(jìn)展的影響。然而，近來(lái)的一項(xiàng)研究顯示，食管中 的胃酸正常化可減輕 Barrett 食管的細(xì)胞增殖。令人感興趣的是這一研究顯示，盡管癥 狀得到改善，但PPI并不保證可達(dá)到降低增殖的pH正?；?。酸控制需要達(dá)到什么程度和 維持多長(zhǎng)時(shí)間的問(wèn)題仍有待于大樣本臨床研究結(jié)果。Barrett 食管發(fā)生癌的估計(jì)危險(xiǎn)性仍有爭(zhēng)議，雖已清楚，危險(xiǎn)性比以往認(rèn)為的要低， 在 Barrett 食管病人中死于食管癌的并不常見(jiàn)。此外，尚無(wú)治療被顯示可預(yù)防癌。部分 病人和內(nèi)科醫(yī)師的

24、期望可能導(dǎo)致多數(shù)病人的不必要內(nèi)鏡檢查。全科醫(yī)師和?？漆t(yī)師需要 意識(shí)到這些病人有相對(duì)低的腺癌危險(xiǎn)性。應(yīng)該努力告知非專業(yè)和專業(yè)人員，GERD并不必然導(dǎo)致癌。Barrett 食管病人的處理指南已重新修改， 反映了這些病人中較低的估計(jì)危險(xiǎn)性。 需 要注意的是， 尚無(wú)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的可延長(zhǎng)病人生存或提高生活質(zhì)量的 Barrett 食管處理策略。五、手術(shù)胃底折疊術(shù)對(duì)內(nèi)科治療需求和食管腺癌危險(xiǎn)性的影響抗反流手術(shù)通過(guò)將胃底纏繞食管而恢復(fù)括約肌功能，這種手術(shù)被稱為胃底折疊術(shù)。 熟練的醫(yī)師執(zhí)行這一手術(shù)，將恢復(fù)下食管括約肌，減少反流，愈合消化性食管炎，并有 可能使消化性狹窄逆轉(zhuǎn)。手術(shù)對(duì)降低與 Barrett 食管相關(guān)癌的

25、作用仍有爭(zhēng)議。胃底折疊 術(shù)可預(yù)防癌的機(jī)制被認(rèn)為是通過(guò)阻止酸反流入遠(yuǎn)端食管，這也是內(nèi)科治療的目的。在 Barrett 食管發(fā)生過(guò)程中，酸和膽鹽可能起協(xié)同作用，潛在誘導(dǎo)癌變(表 3) 。雖然長(zhǎng)期酸暴露增加 Barrett 食管上皮分化，但間斷酸和膽鹽暴露增加增殖而不改變分化。遠(yuǎn)端食 管酸正?；档驮鲋?，增加分化。與提示胃底折疊術(shù)起保護(hù)作用相反，一些研究提示，手術(shù)可能未能預(yù)防腺癌。例如 手術(shù)后食管上皮增殖并未改變；抗反流手術(shù)后，作為增殖機(jī)制的細(xì)胞凋亡抑制也未改變； 雖然膽鹽和酸可能促進(jìn)增殖，但膽鹽對(duì)增殖的影響可被酸阻斷。確實(shí)，在一項(xiàng)胃切除后 病人的研究中，無(wú)酸的膽鹽反流并不增加短段或長(zhǎng)段 Barre

26、tt 食管。遺憾的是，胃底折疊術(shù)預(yù)防 Barrett食管癌變的作用還未得到研究。Mayo臨床中心 對(duì) 113例接受抗反流手術(shù)的病人進(jìn)行的一項(xiàng)研究，平均隨訪時(shí)間為 6.5 年，食管癌的發(fā) 生率與未接受手術(shù)人群相同。這一研究對(duì)象的選擇為非隨機(jī)性，也沒(méi)有對(duì)照組。值得注 意的是，手術(shù)有很高的病殘率 (36%)和死亡率 (0.9%) 。手術(shù)減少Barrett食管病人癌癥發(fā)生危險(xiǎn)性的贊成和反對(duì)證據(jù)為什么手術(shù)可以預(yù)防癌癥為什么手術(shù)不能預(yù)防癌癥酸和膽鹽在Barrett食管的發(fā)展中起協(xié) 同作用，能誘導(dǎo)癌發(fā)生；抗反流手術(shù)后凋亡的抑制無(wú)變化；間斷的酸促進(jìn)增殖頻率不伴有分化的改 變；手術(shù)后Barrett's上

27、皮的增殖無(wú)變化；膽鹽誘導(dǎo)Barrett食管細(xì)胞增殖；膽鹽和酸互相阻斷對(duì)Barrett's 上皮和降 低增殖的影響；遠(yuǎn)端食管酸度正?；瘻p少細(xì)胞增殖，促 進(jìn)分化。胃切除術(shù)（和膽汁反流）病人的研究未顯示 食管癌發(fā)生危險(xiǎn)性增加。在一項(xiàng)前瞻性研究中，59例BE病人被隨機(jī)分配內(nèi)科治療（PPI）或外科治療，隨訪1-11 月。內(nèi)科治療組中有5例發(fā)展為異型增生，每組各有1例發(fā)展為原位癌。該研究病例較 少，兩組間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在瑞典，對(duì)32年來(lái)接受抗反流手術(shù)的全部病人（n=66,965）進(jìn)行了一項(xiàng)大規(guī)?；仡櫺?隊(duì)列研究。沒(méi)有接受手術(shù)病人（治療方案不詳）食管腺癌的發(fā)生率是普通人群的 6倍，并 隨時(shí)間而增加

28、；而接受手術(shù)病人食管腺癌的發(fā)生率是普通人群的14倍。接受手術(shù)病人傾向有較高的癌癥發(fā)生率。但這一研究可能存在手術(shù)組病人病情較重的偏倚。盡管有缺點(diǎn)， 該結(jié)果顯示手術(shù)后腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)并未降低。手術(shù)是否能夠消除內(nèi)科治療的需求也有爭(zhēng)論。內(nèi)科治療需求減少必須與手術(shù)后顯著 的病殘率和死亡率危險(xiǎn)進(jìn)行平衡。非對(duì)照的手術(shù)資料顯示，病人緩解率可咼達(dá)92%-97%較大樣本的手術(shù)和PPI治療對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示兩者緩解率相同。在一項(xiàng)為期5年的隨訪研究中，310例糜爛性食管炎病人隨機(jī)分為奧美拉唑治療或胃底折疊術(shù)治療，如果內(nèi)科治療組不調(diào)整藥物劑量，則手術(shù)組的有效率顯著較高，如果允許內(nèi)科治療組調(diào)整PPI劑量，則兩組治療效果無(wú)顯著

29、差異。一項(xiàng)80例接受胃底折疊術(shù)的社區(qū)病人短期研究顯示，32%勺病人又恢復(fù)服用OTC藥物和處方藥物治療。在一項(xiàng)為期5年的隨訪研究中，62%!機(jī)手術(shù)治療病人用內(nèi)科治療控 制癥狀。在另一項(xiàng)為期 5 年的研究中， 500 例由外科專家手術(shù)的病人， 11%需經(jīng)常內(nèi)科治療， 3.9%因吞咽困難而再次手術(shù)。 另一項(xiàng)研究對(duì) 198例接受胃低折疊術(shù)病人進(jìn)行為期 32 個(gè)月 的評(píng)價(jià)，手術(shù)后病人有中等度癥狀，包括胃脹氣 (12%)、腹瀉 (9%)、惡心 (5%)和吞咽困難 (6%)。一項(xiàng)類似的研究報(bào)道，對(duì) 127例接受胃底折疊術(shù)的病人進(jìn)行長(zhǎng)期內(nèi)鏡隨訪 (中位值 77 個(gè)月) ，結(jié)果顯示有更高的副反應(yīng)率 (31%病人

30、長(zhǎng)期吞咽困難 ) ，13%的病人術(shù)后需要 PPI 或 H2RA臺(tái)療。這些研究結(jié)果顯示了抗反流手術(shù)副作用和手后需要繼續(xù)內(nèi)科治療的情況。胃脹氣、 吞咽困難和腸脹氣約在三分之一接受手術(shù)的病人中發(fā)生，這對(duì)術(shù)后的生活質(zhì)量產(chǎn)生有意 義的影響。另一項(xiàng)對(duì)VA數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行大規(guī)模調(diào)查的研究評(píng)估了 1147例接受Nissen胃底折疊術(shù)的 糜爛性食管炎病人結(jié)局， 包括 605例(53%)糜爛性食管炎、 542例(47%)食管潰瘍或消化性 狹窄。該隊(duì)列與 34,578 例未曾接受胃底折疊術(shù)的糜爛性食管炎病人進(jìn)行比較。手術(shù)組病 人吞咽困難和術(shù)后綜合征發(fā)生率較高，門診和檢查次數(shù)更多。而且，也未顯著減少食管 腺癌發(fā)生或預(yù)防過(guò)去

31、無(wú)狹窄病人發(fā)生食管狹窄。胃底疊術(shù)對(duì)癌癥發(fā)生危險(xiǎn)的影響和內(nèi)科臺(tái)療：結(jié)論和推薦】最佳資料顯示， 大約 40%接受胃底折疊術(shù)病人在長(zhǎng)期隨訪后， 燒心癥狀消失，也無(wú)需 內(nèi)科臺(tái)療?；謴?fù)內(nèi)科臺(tái)療病人的比例在研究延續(xù)到5年時(shí)為 1 1 %-32%， 1 0年時(shí)60%。對(duì)癌發(fā)生資料進(jìn)行的復(fù)審不支持采用手術(shù)臺(tái)療預(yù)防食管腺癌。最近流行病學(xué)資料提 示，手術(shù)臺(tái)療病人的癌癥發(fā)生率與未手術(shù)病人相同。在無(wú)并發(fā)癥的GER中，胃底折疊術(shù)的死亡率和病殘率顯著高于發(fā)生腺癌的危險(xiǎn)性?；谖ｋU(xiǎn)性 / 益處平衡，不推薦用手術(shù)治療來(lái)免除內(nèi)科治療或減少腺癌發(fā)生。外科手術(shù)可作為某些特定 GER病人的替代治療方案，但需要協(xié)同努力對(duì)內(nèi)科醫(yī)生作 有

32、關(guān)腹腔鏡下胃底折疊術(shù)的潛在好處和危險(xiǎn)的教學(xué)。應(yīng)告知病人不能期望他們將來(lái)不再 需要內(nèi)科治療或無(wú)GERD?狀。預(yù)期發(fā)生癌癥的危險(xiǎn)可促使 GERD病人尋求外科手術(shù)，但 “預(yù)防癌癥”并非是手術(shù)治療可接受的一項(xiàng)指征。六、轉(zhuǎn)診進(jìn)行內(nèi)鏡檢查、會(huì)診和抗反流手術(shù)幾個(gè)共識(shí)小組已提出了 GER推薦內(nèi)鏡檢查的指征（表4）。多數(shù)指南建議，長(zhǎng)期反流 或藥物治療失敗時(shí)應(yīng)用內(nèi)鏡檢查評(píng)估食管粘膜。內(nèi)鏡檢查在基層診療中心的作用有三方 面：1）評(píng)價(jià)癥狀存在和嚴(yán)重程度；2）確定與GER嚴(yán)重程度相適應(yīng)的治療；3）確立預(yù)后。有幾項(xiàng)研究評(píng)估了內(nèi)鏡檢查在發(fā)現(xiàn)和評(píng)價(jià)疾病中的應(yīng)用。雖然這些資料存在矛盾， 但總的結(jié)論是癥狀不能預(yù)測(cè)糜爛性食管炎，半

33、數(shù)有GERD?狀的病人上消化道內(nèi)鏡檢查（EGD）結(jié)果陰性。在一組從 46名內(nèi)鏡醫(yī)師獲得的資料中， 糜爛性食管炎分級(jí)與燒心嚴(yán)重程度顯著相關(guān)， 但存在明顯重疊。 另一項(xiàng)有效研究發(fā)現(xiàn)， 燒心嚴(yán)重程度與糜爛性食管炎不相關(guān)， 因?yàn)?68% 的病人是非糜爛性反流病。當(dāng)確定與GER嚴(yán)重程度相適合的治療作為目標(biāo)時(shí)，內(nèi)鏡檢查作用有限。一項(xiàng)轉(zhuǎn)診至 ?？漆t(yī)生的598例GER病人中進(jìn)行的前瞻性研究顯示，EGC發(fā)現(xiàn)BE或糜爛性食管炎病人 中74%曾加藥物治療，而EGD發(fā)現(xiàn)正常的病人中僅35%曾加藥物治療。另一項(xiàng)742例GERD 病人的前瞻性研究顯示，在 EGE后，大多數(shù)病人不考慮內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)而轉(zhuǎn)為 PPI治療。應(yīng)用內(nèi)鏡檢

34、查結(jié)果來(lái)確定GERD目應(yīng)治療存在若干不足。雖然治愈嚴(yán)重度高的食管炎 更困難，但 PPIs 治愈率為 80%-90%。在社區(qū)中，嚴(yán)重的食管炎很少見(jiàn)，提示在大多數(shù)病 例中內(nèi)鏡評(píng)價(jià)不能提供有用的信息。治療的主要目的是緩解癥狀。由于在內(nèi)鏡檢查前推薦PPI試驗(yàn)治療以及非糜爛性和糜爛性反流病變的治療相同，所以內(nèi)鏡檢查對(duì)治療的幫 助不大。內(nèi)鏡檢查對(duì)復(fù)發(fā)預(yù)后的評(píng)價(jià)問(wèn)題在兩項(xiàng)獨(dú)立研究中（共455例）進(jìn)行了研究，PPI中斷后的復(fù)發(fā)與內(nèi)鏡下嚴(yán)重程度分級(jí)顯著相關(guān)。然而，這些資料應(yīng)根據(jù)非糜爛性病變病人有 相同復(fù)發(fā)率這一實(shí)際情況考慮，兩組病人都是根據(jù)癥狀進(jìn)行的治療。那些BE和腺癌高危人群（ 50歲白人，有長(zhǎng)期GER癥狀）

35、應(yīng)接受內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)。一項(xiàng)病 例-對(duì)照研究對(duì)79例BE與非BEGER病人和因其它原因內(nèi)鏡檢查的病人作了比較。結(jié)果 顯示，有BE的病人發(fā)生反流癥狀年齡早于對(duì)照組，而且癥狀更嚴(yán)重，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。一 項(xiàng)以社區(qū)為基礎(chǔ)的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生 BE的幾率與癥狀的持續(xù)時(shí)間顯著相關(guān)。然而，該研究 結(jié)果有限，因?yàn)榇_診假設(shè)的BE是依靠?jī)?nèi)鏡所見(jiàn)而不是組織學(xué)所見(jiàn)。一項(xiàng)在瑞典全國(guó)范圍 內(nèi)進(jìn)行的病例-對(duì)照研究顯示，反流癥狀反復(fù)發(fā)作的病人比無(wú)癥狀病人易于發(fā)展為腺癌， 且隨著癥狀的持續(xù)，病變升級(jí)的危險(xiǎn)更大。這些研究提供的證據(jù)有力證明在長(zhǎng)期、嚴(yán)重 的癥狀和BE及腺癌的發(fā)生之間的關(guān)系。然而，需要重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)的是，大多數(shù)BE病人不會(huì)發(fā)展為癌癥。一

36、項(xiàng)最近的研究顯示，在1503例切除的食管癌中，只有不到5%勺病人曾診 斷為BE=表4. GERD病人內(nèi)鏡檢查指南美國(guó)胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)（ASGE）美國(guó)胃腸病學(xué)院（ACG）加拿大共識(shí)會(huì)議臨床提示議嚴(yán)重反流或其它 疾病進(jìn)一步診斷試驗(yàn)，如果存 在一般推存吞咽困難經(jīng)驗(yàn)性治療失敗吞咽困難吞咽痛并發(fā)癥疾病的癥狀吞咽痛治療時(shí)癥狀持續(xù)/進(jìn)展吞咽困難出血食管外癥狀出血體重減輕食管X線見(jiàn)腫塊/狹窄/潰瘍體重減輕非心源性胸痛免疫抑制病人有食管癥狀窒息 4-8周治療失敗消化道出血或缺鐵性貧血胸痛一旦終生需要長(zhǎng)期治 療手術(shù)前評(píng)價(jià)有長(zhǎng)期癥狀的選擇性病 人需要持續(xù)治療篩查Barrett食管GERD病人何時(shí)應(yīng)轉(zhuǎn)至胃腸病醫(yī)師處診治的

37、指導(dǎo)研究尚未見(jiàn)報(bào)道。推薦是基于?？漆t(yī) 生對(duì)病人、開(kāi)業(yè)醫(yī)生和健康實(shí)施系統(tǒng)作用的評(píng)估。建議行抗反流手術(shù)的指南不一。ACG美國(guó)胃腸病學(xué)院）指南將抗反流手術(shù)（有經(jīng)驗(yàn)的 外科醫(yī)師施行）作為對(duì)有良好記錄GERD勺替代選擇。Genval會(huì)議指南建議抗反流手術(shù)是 病人自己的選擇，前提是手術(shù)前取得患者知情同意。美國(guó)胃腸內(nèi)鏡外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（SAGES）的指南建議內(nèi)科治療失敗是選擇手術(shù)的主要理由。但治療失敗可能是由于不正確的診斷。 其它因素包括需要持續(xù)內(nèi)科治療、增加藥物劑量、病人的年齡和治療依從性。腹腔鏡下抗反流手術(shù)的其它指征包括中斷治療后癥狀復(fù)發(fā)、大量反流、并發(fā)癥（狹窄、BE）和呼吸道并發(fā)癥。對(duì)積極抗酸分泌治療后

38、GER癥狀仍然持續(xù)的病人，在外科治療之 前應(yīng)重新考慮診斷和治療。治療抵抗的 GER很少見(jiàn)。沒(méi)有證據(jù)能明確證明手術(shù)優(yōu)于 PPI治療。在一項(xiàng)為期5年的比較奧美拉唑治療和胃 底折疊術(shù)療效的對(duì)比研究中，只有當(dāng) PPI劑量增加被認(rèn)為是治療失敗時(shí)，外科手術(shù)才明 顯優(yōu)于藥物治療。該研究缺乏以癥狀消退為基礎(chǔ)時(shí)PPI和外科手術(shù)之間的差異。一項(xiàng)最近的研究評(píng)估原先接受內(nèi)科或外科治療病人的滿意度，盡管病人報(bào)告對(duì)原先的治療滿意,但大多數(shù)接受外科手術(shù)的病人仍持續(xù)用抗反流藥物。表5將GERD病人轉(zhuǎn)至胃腸病醫(yī)師診治的推薦內(nèi)鏡檢查特殊試驗(yàn)-24hr pH-壓力測(cè)量-阻抗 PPI治療失敗長(zhǎng)期治療策略一項(xiàng)對(duì)腹腔鏡下胃底折疊術(shù)的回顧

39、發(fā)現(xiàn)了若干反映缺乏臨床知識(shí)和并發(fā)癥危險(xiǎn)的干 擾趨勢(shì)。外科手術(shù)結(jié)局的報(bào)道是選擇性的，主要來(lái)源于?？浦行暮蜕鐓^(qū)醫(yī)療的對(duì)比。該 研究發(fā)現(xiàn)部分病人術(shù)后有并發(fā)癥，尤其是吞咽困難。胃底折疊術(shù)的長(zhǎng)時(shí)間包裹牢固性是 一個(gè)問(wèn)題。目前，大約 5%-10%接受手術(shù)的病人有并發(fā)癥。轉(zhuǎn)診內(nèi)鏡檢查、會(huì)診和手術(shù)：結(jié)論和推薦】由于缺乏資料和結(jié)果矛盾，關(guān)于病人是否需要和何時(shí)轉(zhuǎn)診內(nèi)鏡檢查仍是一個(gè)未解決 的問(wèn)題。?？漆t(yī)生的責(zé)任是在內(nèi)鏡檢查前起更積極的作用以及幫助作出手術(shù)和長(zhǎng)期處理 問(wèn)題的決定。內(nèi)鏡和 / 或手術(shù)的益處是否大于風(fēng)險(xiǎn)是一個(gè)值得更多注意的問(wèn)題。 對(duì)內(nèi)科治療有應(yīng)答 且不擔(dān)憂其它疾病的燒心病人，無(wú)證據(jù)支持采用常規(guī)內(nèi)鏡檢查。當(dāng)

40、試圖從內(nèi)鏡檢查尋求 信息時(shí)，只有針對(duì)確定的高危人群 （ 這些病人將從內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)中受益 ）設(shè)計(jì)的試驗(yàn)才能解決 這些問(wèn)題。七、內(nèi)鏡下治療對(duì)GERD內(nèi)科治療需求的影響經(jīng)FDA批準(zhǔn)的GERD內(nèi)鏡下治療有兩種方法：射頻能量傳輸（Stretta）和內(nèi)鏡下縫合 Stretta和內(nèi)鏡下縫合FDA是批準(zhǔn)其安全性，而不是批準(zhǔn)其有效性。Stretta 方法是傳輸射頻能量造成一損害灶， 后者愈合形成狹窄。 該方法也被設(shè)想用 來(lái)干預(yù)短暫下食管括約肌松弛 （tLESRs） 的神經(jīng)機(jī)制。Stretta 療效的證據(jù)來(lái)源于一個(gè)多中心、前瞻性非對(duì)照試驗(yàn)（為期 12 個(gè)月，包含 118例長(zhǎng)期燒心和 / 或反流病人 ） 。病人癥狀的平

41、均持續(xù)時(shí)間為 9.5 年， 88%的病人正在服用 PPIs，在12個(gè)月時(shí)，118例中的94例完成隨訪。與無(wú)藥物治療時(shí)的基線相比，Stretta與燒心顯著改善相關(guān)。 然而， Stretta 后的癥狀和藥物治療的基線癥狀相同。 與基線相比，GER癥狀在Stretta治療后顯著消失，不依賴于藥物治療。研究結(jié)束時(shí)食管pH值<4的時(shí)間顯著減少 （ P<0.05） 。精神和體格檢查發(fā)現(xiàn)，與沒(méi)有藥物治療的基線相比，藥物治療 基線和內(nèi)鏡治療的生活質(zhì)量（QOL）在6個(gè)月后的改善相同。雖然這些資料提示Stretta使 GER病人改善，但這一研究存在若干不足：該試驗(yàn)無(wú)對(duì)照，術(shù)后PPI應(yīng)用減少，而內(nèi)鏡治療

42、后H2RA和OTC藥物治療則相同；此外，這些結(jié)果不能推廣到食管炎病人，因?yàn)?0%的對(duì)象是內(nèi)鏡陰性病人；最后， Stretta 治療的益處可能需 6 個(gè)月才能獲得。另一項(xiàng)試驗(yàn)性生理學(xué)研究檢測(cè)了 15例采用 Stretta 治療病人的療效。 6 個(gè)月后，與 基線相比，tLESRs、pH<4的時(shí)間和GER啲癥狀顯著減少。內(nèi)鏡下縫合術(shù)是在遠(yuǎn)端食管粘膜內(nèi)制造一個(gè)折疊。在一項(xiàng)多中心試驗(yàn)中，對(duì) 64 例病 人隨機(jī)應(yīng)用兩種縫合方式，6個(gè)月后進(jìn)行食管壓力測(cè)量、內(nèi)鏡檢查、24小時(shí)pH監(jiān)測(cè)和評(píng) 定癥狀嚴(yán)重性。與無(wú)藥物治療的基線相比，燒心的嚴(yán)重程度和頻率以及反流顯著改善 （P<0.05），但是與有藥物治療

43、的基線相同。與基線相比，pH<4反流次數(shù)的下降在3個(gè)月時(shí)不明顯，6個(gè)月時(shí)達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)水平。在治療后6個(gè)月，62%勺病人每月控制GER癥狀的 服藥少于 4次。在FDA批準(zhǔn)的兩個(gè)方案之外，至少還有兩個(gè)未被批準(zhǔn)的內(nèi)鏡下治療正在臨床試驗(yàn)中 進(jìn)行評(píng)估。粘膜下注射多聚甲基丙烯酸酯（PMMA微球以增加下食管皺襞厚度。一項(xiàng)小樣 本前瞻性試驗(yàn)檢測(cè)了 10例對(duì)藥物治療抵抗的GER病人應(yīng)用PMM注射的療效。在注射后 的5至11個(gè)月，10例中的7例不再需要藥物治療。GER評(píng)分和pH<4的時(shí)間顯著降低。Enteryx 是另一內(nèi)鏡下治療的方法，將乙烯 -乙烯基-酒精注射到賁門部。在一項(xiàng) 15 例病人的非對(duì)照試驗(yàn)

44、性研究中，LES壓力、燒心評(píng)分和GER癥狀評(píng)分與基線相比都顯著 改善（P<0.05）。【GER內(nèi)鏡下治療：結(jié)論和推薦】目前有關(guān)GER內(nèi)鏡下治療的證據(jù)僅限于試驗(yàn)性并缺乏對(duì)照的小型研究。因此，這些 方法的臨床應(yīng)用價(jià)值目前還不明確。內(nèi)鏡下治療主要在非糜爛性食管炎病人中應(yīng)用。 因?yàn)槊訝€性食管炎的主要發(fā)病機(jī)制是酸 清除而不是反流所決定，所以這些方法對(duì)糜爛性食管炎的治療價(jià)值可能很小。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是，盡管目前認(rèn)為這些新方法是安全的，但仍需要進(jìn)一步研究。目前還 不能推薦內(nèi)鏡下治療的應(yīng)用，事實(shí)上，重要的是病人應(yīng)完全了解與這些未被證明治療相 關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。八、尋找質(zhì)子泵抑制劑之間臨床療效的差異為了確定 PPIs

45、相對(duì)的臨床療效， 采用兩個(gè)獨(dú)立的文獻(xiàn)檢索系統(tǒng)來(lái)鑒定比較兩個(gè)或更多PPIs在食管炎或內(nèi)鏡陰性 GER中應(yīng)用的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。應(yīng)用包括 MEDLINE EMBASE 和其它數(shù)據(jù)庫(kù)，查詢了 1985-2002 年發(fā)表的資料。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)顯示，PPIs在緩解糜爛性食管炎病人GERD癥狀方面優(yōu)于安慰 劑。標(biāo)準(zhǔn)劑量 PPIs（ 奧美拉唑、蘭索拉唑、潘妥拉唑和雷貝拉唑 ）在糜爛性食管炎產(chǎn)生相 同的愈合率和消退率。就愈合的時(shí)間而言，8周內(nèi)埃索美拉唑（40mg/日）愈合糜爛性食管炎的療效優(yōu)于奧美拉唑（20mg/日）或蘭索拉唑（30mg/日），但這僅見(jiàn)于部分對(duì)照試驗(yàn)中， 不是一致的發(fā)現(xiàn)。埃索美拉唑主要在 C級(jí)

46、和D級(jí)（洛杉磯分類）糜爛性食管炎治療中的療 效優(yōu)于奧美拉唑或蘭索拉唑。與GER病人長(zhǎng)期應(yīng)用PPIs相關(guān)的幾個(gè)潛在問(wèn)題見(jiàn)表 6。對(duì)PPIs在內(nèi)鏡陰性GERD 病人中長(zhǎng)期應(yīng)用所知甚少，在這些病人中也沒(méi)有進(jìn)行PPIs比較應(yīng)用的試驗(yàn)。PPIs在內(nèi)鏡 陰性GERD病人中的療效優(yōu)于安慰劑或H2RA雖然這些藥物對(duì)癥狀緩解不如糜爛性食管炎 顯著。然而，沒(méi)有理由證明 PPIs 在內(nèi)鏡陰性病人中的療效存在差異。研究顯示PPI治療可降低血清維生素B12水平。對(duì)111例病人應(yīng)用一種PPI治療（平 均4.5年）進(jìn)行連續(xù)的維生素B12檢測(cè)，68例治療超過(guò)5年的病人中，30%隹生素B12水 平顯著降低。另一項(xiàng)對(duì) 49例平均

47、應(yīng)用奧美拉唑 61 個(gè)月病人的研究發(fā)現(xiàn)，只有其中 15例 合并萎縮性胃炎病人的維生素 B12水平顯著降低。停用PPIs后可以見(jiàn)到高酸分泌。三項(xiàng)少量志愿者中的研究顯示，基礎(chǔ)和最大酸分泌 量增加。停用PPIs 8周后仍可以見(jiàn)到酸分泌增加。其中兩項(xiàng)研究對(duì)象幽門螺桿菌陰性， 第三項(xiàng)研究顯示酸高分泌見(jiàn)于曾有幽門螺桿菌感染、已成功根除的個(gè)體。沒(méi)有證據(jù)顯示 在這些研究中觀察到的酸分泌增加有重要臨床意義。表6.可能與PPIs治療相關(guān)的問(wèn)題PPI治療的潛在缺點(diǎn)潛在的冋題注釋缺乏內(nèi)鏡陰性GER的 PPIs治療對(duì)比 研究對(duì)內(nèi)鏡陰性GERD效果，無(wú)優(yōu)先理由相信任何一 種PPI優(yōu)其它PPI長(zhǎng)期應(yīng)用PPI治療導(dǎo)致血清維生

48、素 B12水平下降萎縮性胃炎病人中最易于發(fā)生停用PPI后可見(jiàn)酸分泌增加未證明有臨床意義PPI治療期間幽門螺桿菌相關(guān)胃炎分 布改變伴隨胃體炎癥加重、胃竇炎癥 減輕PPI治療對(duì)幽門螺桿菌感染個(gè)體胃體腺萎縮的 影響由于可能的標(biāo)本采集誤差和研究期短而難 以解釋PPI治療可能促進(jìn)腸道細(xì)菌感染僅見(jiàn)于一項(xiàng)單病例對(duì)照研究幽門螺桿菌與萎縮性胃炎相關(guān)，早期研究顯示，與接受手術(shù)個(gè)體相比，胃體腺萎縮 的危險(xiǎn)性在應(yīng)用PPI治療的幽門螺桿菌感染個(gè)體中增加。 一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照比較PPI 治療和抗反流手術(shù)的研究顯示，萎縮性胃炎患病率兩組間相同。在一項(xiàng)為期3年對(duì)87例幽門螺桿菌感染病人進(jìn)行隨訪的研究中，手術(shù)組和內(nèi)科治療組萎

49、縮性胃炎患病率相同。 一項(xiàng)長(zhǎng)期應(yīng)用PPI的研究發(fā)現(xiàn)，盡管感染組的萎縮性胃炎發(fā)病率較高，但在有或沒(méi)有幽 門螺桿菌感染的病人，萎縮性胃炎的發(fā)生隨時(shí)間延長(zhǎng)而增加。在一項(xiàng)前瞻性病例對(duì)照研 究中，應(yīng)用PPI治療的病人被隨機(jī)分為PPI單獨(dú)應(yīng)用或PPI聯(lián)合應(yīng)用抗幽門螺桿菌治療， 在持續(xù)感染組，胃體炎癥增加而胃竇炎癥減輕。這些資料顯示PPI治療期間幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎在胃內(nèi)分布的改變，這并無(wú)臨床后果。應(yīng)用PPIs與增加腸內(nèi)感染危險(xiǎn)有潛在性的聯(lián)系。一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，腸彎曲桿 菌屬感染的危險(xiǎn)在感染前一個(gè)月服用奧美拉唑的病人中顯著升高(OR=10.0,95%CI=2.2-4.6) , H2RA則未見(jiàn)類似的聯(lián)系(

50、0R=1.8, 95%CI=0.8-3.9)。PPIs 對(duì)比臨床試驗(yàn)：結(jié)論和推薦】無(wú)臨床證據(jù)支持在治療內(nèi)鏡陰性的 GERD寸，不同的PPIs存在差異。 對(duì)糜爛性食管 炎，埃索美拉唑愈合食管炎的療效高于奧美拉唑和蘭索拉唑的研究結(jié)果并不一致，其臨 床意義不是很大。鑒于相同的安全性和療效，費(fèi)用可能是選擇PPIs的一個(gè)因素。長(zhǎng)期應(yīng)用PPIs被假設(shè)有潛在的副作用，但是沒(méi)有證據(jù)證明。臨床藥理學(xué)研究顯示, 終止 PPI 治療后有高酸分泌，這一影響未顯示臨床重要性。增加腸內(nèi)感染的危險(xiǎn)僅見(jiàn)于 單項(xiàng)研究，但在大量臨床實(shí)踐中缺乏明確證據(jù)，提示需慎重看待這一觀察結(jié)果。未發(fā)現(xiàn) 對(duì)PPIs抗酸分泌作用有快速耐受的現(xiàn)象，盡

51、管 H2RAt此現(xiàn)象。九、胃食管反流在肺部癥狀中作用的證據(jù)GERD被推測(cè)是食管外肺部并發(fā)癥的一個(gè)危險(xiǎn)因素。GER與哮喘、咳嗽和其它的肺疾 病的關(guān)系不明。有關(guān)GER和肺部疾病因果關(guān)系的原始研究和專家意見(jiàn)總結(jié)如下。GERD勺食管外肺部表現(xiàn)的因果關(guān)系尚未確立。從循證醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)、經(jīng)典流行病學(xué)因果 關(guān)系標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)已發(fā)表的資料。流行病學(xué)研究顯示，在 GER和系列肺部癥狀之間有中度相關(guān)性。一項(xiàng)對(duì) 2200名 對(duì)象燒心發(fā)生率的橫斷性研究顯示，與無(wú) GERD勺人群相比，經(jīng)常有GER人群的肺部癥 狀(如哮喘、支氣管炎、肺炎)輕度上升，只有支氣管炎在 GER人群中顯著增加。一項(xiàng)包 括 100,000 例對(duì)象的病例對(duì)照

52、研究比較糜爛性食管炎和 / 或食管狹窄病人肺部疾病的發(fā)生 率。幾項(xiàng)食管外病變狀況危險(xiǎn)性增加顯著地與食管炎相關(guān)，包括哮喘 (OR=1.5， 95%CI=1.4-1.6) 、慢性阻塞性肺部疾病 (OR=1.2， 95%CI=1.2-1.3) 、支氣管擴(kuò)張 (OR=1.3， 95%CI=1.1-1.5) 以及肺炎 (OR=1.2， 95%CI=1.1-1.2) 。一項(xiàng)對(duì) 2661例對(duì)象的國(guó)際性橫斷 研究發(fā)現(xiàn)，與無(wú)GER的人相比，有GER個(gè)體的肺部異常(如哮鳴音、夜間咳嗽等)發(fā)生 危險(xiǎn)增加。在該研究中，GER和內(nèi)科確診哮喘的關(guān)系為臨界性顯著(OR=2.2, 95%CI=1.04-4.70) 。一項(xiàng)以醫(yī)

53、院為基礎(chǔ)的橫斷前瞻研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照相比，較高比例的 慢性阻塞性肺病(COPD病人有明顯的GERD?狀，包括燒心或每周超過(guò)一次的反流 (P<0.001) 、慢性咳嗽 (P<0.03) 以及吞咽困難。其它研究顯示在哮喘病人中 GER發(fā)生率高，而且哮喘癥狀和GERD勺嚴(yán)重程度相關(guān)< 此外，一項(xiàng)研究將21% X線胸片正常的慢性咳嗽者歸因于 GERD盡管這些研究顯示一致 的相關(guān)，但它們不能揭示 GER和肺部癥狀時(shí)間上的聯(lián)系。而且，這些研究顯示肺部癥狀 在無(wú)GERDT中也很常見(jiàn)；因此，GERM能足以但非必然引起（或惡化）肺部癥狀。已有若干機(jī)制被用來(lái)解釋 GER在肺部疾病中潛在的病因作用（

54、表12）。迷走神經(jīng)反射 模式意味著迷走神經(jīng)反射由位于氣管和食管的化學(xué)感受器觸發(fā)，導(dǎo)致支氣管痙攣。酸注 入可增加氣道阻力和引起支氣管痙攣的研究為這一模式提供了證據(jù)。此外，增加的氣道 阻力時(shí)間上與GERD?狀顯相關(guān)，并可以因GERD?狀的治療而逆轉(zhuǎn)。第二種可能的機(jī)制是源于反流物的微吸入導(dǎo)致反流物的直接接觸。觀察到的低濃度 酸吸入導(dǎo)致深部支氣管梗阻支持這一機(jī)制。伴有肺部癥狀的GERD病人的內(nèi)科治療為這兩種情況的因果關(guān)系提供很少的證據(jù)。 項(xiàng)對(duì)8個(gè)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，GER癥狀的治療與哮喘癥狀改善相關(guān), 并降低哮喘藥物的應(yīng)用，但 GER的治療不能提高肺功能。已有臨床研究評(píng)估抗反流手術(shù)對(duì)肺功能的影響。一項(xiàng)對(duì)因?yàn)镚ERM接受手術(shù)的回顧性分析顯示， 39 例病人的哮喘癥狀是手術(shù)的主要指征。在這些病人中，哮喘發(fā)作、 咳嗽、 運(yùn)動(dòng)耐受性和夜間哮喘在術(shù)后改善。一項(xiàng)對(duì) 150例接受腹腔鏡下胃底折疊術(shù)病人的研究 顯示，GERD導(dǎo)致的不典型癥狀的緩解比燒心緩解難預(yù)測(cè)。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)比較了抗反流手 術(shù)和內(nèi)科治療對(duì)90例合并肺部癥狀病人的療效。病人被隨機(jī)分為外科治療組、H2RA組和 安慰劑組，6個(gè)月時(shí)進(jìn)行隨訪。結(jié)果顯示，外科治療組和 H2RA組有肺功能改善，但改善 水平與基線相比差異無(wú)顯著。 6年后，手術(shù)組仍維持臨床改善、 減少肺部疾病用藥， 而安 慰劑組則惡化。另一項(xiàng)研究分析 195例病人