規(guī)章制度-苦參堿類生物堿的鎮(zhèn)痛作用研究進(jìn)展

1、苦參堿類生物堿的鎮(zhèn)痛作用研究進(jìn)展苦參堿類生物堿的鎮(zhèn)痛作用研究進(jìn)展 本文關(guān)鍵詞：生物堿，鎮(zhèn)痛，研究進(jìn)展，作用，苦參堿 苦參堿類生物堿的鎮(zhèn)痛作用研究進(jìn)展 本文簡介：摘要：苦參堿類生物堿（包括有苦參堿、氧化苦參堿、氧化槐定堿、槐果堿、氧化槐果堿等）具有鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛特征是以中樞性為主、無成癮性和耐藥性，綜述其鎮(zhèn)痛作用及作用機(jī)制研究進(jìn)展?？鄥A類生物堿的中樞性鎮(zhèn)痛作用機(jī)制可能是：激活大麻素受體-2和上調(diào)電壓門控鈣離子N-型通道表達(dá)，促進(jìn)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)（&gamma 苦參堿類生物堿的鎮(zhèn)痛作用研究進(jìn)展 本文內(nèi)容： 摘要：苦參堿類生物堿 （包括有苦參堿、氧化苦參堿、氧化槐定堿、槐果堿、氧化槐果堿等）

2、 具有鎮(zhèn)痛作用， 鎮(zhèn)痛特征是以中樞性為主、無成癮性和耐藥性， 綜述其鎮(zhèn)痛作用及作用機(jī)制研究進(jìn)展?？鄥A類生物堿的中樞性鎮(zhèn)痛作用機(jī)制可能是：激活大麻素受體-2和上調(diào)電壓門控鈣離子N-型通道表達(dá)， 促進(jìn)抑制性神經(jīng)遞質(zhì) （-氨基丁酸、甘氨酸） 合成和釋放， 下調(diào)GAT-1表達(dá)， 使突觸間隙-氨基丁酸濃度升高以及上調(diào)-氨基丁酸-A受體表達(dá)， 從而增強(qiáng)-氨基丁酸能神經(jīng)功能。-氨基丁酸能神經(jīng)功能的增強(qiáng)可抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸過度表達(dá)并下調(diào)NMDA受體和蛋白激酶C表達(dá)， 降低NMDA受體對谷氨酸的興奮性， 從而下調(diào)電壓門控鈣離子L-型通道的表達(dá)， 抑制鈣離子內(nèi)流， 阻滯Ca MK/CREB通路， 減輕炎癥

3、反應(yīng)和產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。 關(guān)鍵詞：苦參堿類生物堿； 苦參堿； 氧化苦參堿； 氧化槐定堿； 槐果堿； 氧化槐果堿； 鎮(zhèn)痛作用； 在植物界中， 苦參堿類生物堿 （matrine-type alkaloids） 主要存在于豆科的槐屬、野決明屬、山豆根屬以及小檗科的牡丹草屬植物中。其中研究比較多的植物是槐屬 （Sophor L.） 中的苦參S.flavescens Ait.、越南槐S.tonkinensis Gagnep. （山豆根常為其地方名） 、苦豆子S.alopecuroides L.和白刺花S.viciifolia Hance.從植物中提取得到的苦參堿類生物堿至少超過30種。其中生物活性研究比較多

4、的有苦參堿 （matrine） 、氧化苦參堿 （oxymatrine） 、槐果堿 （sophocarpine） 、氧化槐果堿 （oxysopho-carpine） 、槐定堿 （sophoridine） 、氧化槐定堿 （oxysophoridine） 、槐胺堿 （sophoramine） .它們的生物活性廣泛， 如抗菌、抗病毒、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、保護(hù)心、肝、肺、腎、腦、血管作用， 對心臟有正性肌力、負(fù)性頻率、抗心律失常作用， 還有升高白細(xì)胞， 平喘， 抗?jié)儯?抗肝纖維化以及鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛等中樞神經(jīng)藥理作用。苦參堿類生物堿在中毒劑量時(shí)常常傷害肝、腎、肺和腦， 其中神經(jīng)毒作用尤為突出， 可

5、使動物表現(xiàn)出不安、躁動、痙攣性抽搐等興奮癥狀， 最后因呼吸困難而死1.可是苦參堿類生物堿在治療劑量時(shí)， 通常對中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)出抑制作用。 苦參堿與氧化苦參堿， 因所處環(huán)境的改變可發(fā)生互相轉(zhuǎn)化2-3.無論是給大鼠或?qū)嶒?yàn)犬灌胃 （ig） 或注射給藥， 氧化苦參堿在機(jī)體內(nèi)的主要代謝物都是苦參堿3-8.提示氧化苦參堿的生物活性主要是通過轉(zhuǎn)化成苦參堿表現(xiàn)出來。本文綜述苦參堿、氧化苦參堿、氧化槐定堿、槐果堿、氧化槐果堿等的鎮(zhèn)痛作用及其機(jī)制， 為新藥研發(fā)提供參考。 1 苦參堿 袁惠南等9采用酒石酸銻鉀扭體測痛法， 測得皮下注射 （sc） 苦參堿10、20、30 mg/kg均能顯著減少小鼠的扭體痛反應(yīng)次數(shù)，

6、 抑制率分別為52.5%、73.4%、74.7%;燙尾測痛法測得sc苦參堿可提高小鼠痛閾 （延長小鼠出現(xiàn)甩尾痛反應(yīng)的潛伏期） , 鎮(zhèn)痛作用持續(xù)2 h以上；熱板測痛法測得腹腔注射 （ip） 苦參堿20、30 mg/kg或側(cè)腦室注射苦參堿10g均能提高小鼠痛閾， 鎮(zhèn)痛作用持續(xù)90 min. 羅學(xué)婭等10報(bào)道苦參堿側(cè)腦室注射0.25、0.5mg/kg或靜脈注射 （iv） 或ip 3.75、7.5、15、30 mg/kg均能顯著減少乙酸致小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)， 并呈量效關(guān)系；iv的作用強(qiáng)于ip.ip抗扭體半數(shù)有效量 （ED50） 在給藥后1120、2130、3140 min時(shí)分別為5.8、7.7、16.8

7、 mg/kg.而iv時(shí)此3個時(shí)段的ED50分別為5.1、5.0、11.7 mg/kg.ip苦參堿可顯著對抗醋酸致痛小鼠腦組織一氧化氮含量升高。側(cè)腦室注射閾下劑量的氯化鈣或鈣通道阻滯劑維拉帕米， 對ip苦參堿延長熱痛舔足潛伏期的作用， 氯化鈣起拮抗作用而維拉帕米起增強(qiáng)作用。這些研究提示苦參堿可能是通過抑制鈣離子內(nèi)流和減少一氧化氮生成， 產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用。 可是錢利武等11報(bào)道小鼠iv苦參堿10、20、40 mg/kg, 對醋酸致小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)的抑制率分別為15%、25%、55%, 鎮(zhèn)痛作用并不強(qiáng)， 但具有明顯的抗炎作用。耿群美等12報(bào)道ip苦參堿20mg/kg能顯著減少醋酸致小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)

8、。張爽等13報(bào)道給小鼠iv苦參堿15、20、25 mg/kg, 進(jìn)行熱板法疼痛、壓痛和醋酸刺激性疼痛 （扭體法） 實(shí)驗(yàn)， 只有大劑量25 mg/kg組對這3種疼痛模型都有效， 且作用強(qiáng)度不大。張煒平等14報(bào)道sc苦參堿40 mg/kg顯著延長熱板法小鼠的痛反應(yīng)潛伏期， 此劑量還可使3, 15-二乙酰苯甲酰烏頭寧的鎮(zhèn)痛ED50由3.56 mg/kg顯著降為2.77 mg/kg, 由于不影響3, 15-二乙酰苯甲酰烏頭寧的急性毒性， 使其鎮(zhèn)痛治療指數(shù)由4.22增大至5.35. 山崎干夫15采用醋酸扭體法比較了苦參堿灌胃 （ig） 、sc、iv給藥的鎮(zhèn)痛效能， 發(fā)現(xiàn)在25 mg/kg劑量sc鎮(zhèn)痛作用

9、最強(qiáng)， 其次為iv, 而ig最弱且鎮(zhèn)痛作用不明顯。楊麗等16采用醋酸扭體法、熱板法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)， 發(fā)現(xiàn)ip苦參堿在5100 mg/kg范圍內(nèi)呈良好的量效關(guān)系， 劑量在25 mg/kg以上時(shí)顯著減少醋酸引起的扭體次數(shù)， 在50 mg/kg以上時(shí)顯著提高熱刺激引起的痛閾， 且以上鎮(zhèn)痛作用不被阿片受體拮抗劑納洛酮所對抗。 Kamei等17和Xiao等18報(bào)道小鼠sc苦參堿110 mg/kg劑量相關(guān)地減少醋酸引起的扭體反應(yīng)次數(shù)， ED50為4.7 mg/kg, sc 10100 mg/kg, 劑量相關(guān)地抑制小鼠熱水刺激的甩尾反應(yīng)， 且在給藥30min后鎮(zhèn)痛作用達(dá)峰值， 選擇性阿片受體拮抗劑norbinal

10、torphimine可顯著拮抗苦參堿的鎮(zhèn)痛作用， 選擇性阿片受體拮抗劑-富馬納曲酮能部分拮抗， 而阿片受體拮抗劑納曲吲哚不影響苦參堿的鎮(zhèn)痛作用， 認(rèn)為苦參堿主要是通過阿片受體， 部分通過阿片受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。 陶熔等19報(bào)道給腰5脊神經(jīng)切斷損傷大鼠ip苦參堿25、50、100、200 mg/kg, 呈量效關(guān)系地減輕神經(jīng)病理性疼痛：提高機(jī)械刺激縮足反應(yīng)閾值和熱刺激縮足反應(yīng)潛伏期， 作用可達(dá)6 h以上， 并認(rèn)為其鎮(zhèn)痛作用與抑制背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)腫瘤壞死因子-表達(dá)有關(guān)。周茹等20報(bào)道給坐骨神經(jīng)縮窄性損傷小鼠ip苦參堿7.5、15、30 mg/kg, 14 d, 呈量效關(guān)系地提高小鼠損傷側(cè)后足的機(jī)械刺激縮足

11、反應(yīng)閾值， 延長熱刺激縮足反應(yīng)潛伏期和冷刺激縮足反應(yīng)次數(shù)， 此3個劑量對小鼠的自主活動和運(yùn)動協(xié)調(diào)性無明顯影響。ip劑量為50 mg/kg時(shí)亦提高機(jī)械刺激縮足反應(yīng)閾值16.宮帥帥21報(bào)道苦參堿能對抗長春新堿致小鼠神經(jīng)病理性疼痛：ip苦參堿60 mg/kg可顯著提高長春新堿致小鼠的機(jī)械刺激縮足反應(yīng)閾值和機(jī)械壓痛閾值、延長熱刺激縮足反應(yīng)潛伏期、減少冷刺激縮足反應(yīng)次數(shù)；提高疼痛小鼠的感覺神經(jīng)動作電位振幅并加快傳導(dǎo)速度， 顯著減輕坐骨神經(jīng)、背根神經(jīng)脊髓背角病理改變；顯著降低脊髓背角膠質(zhì)纖維酸性蛋白 （GFAP） 免疫熒光強(qiáng)度， 并認(rèn)為苦參堿是通過下調(diào)脊髓Ras、磷酸化c-Raf、磷酸化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶

12、 （ERK） 1/2的表達(dá)， 抑制脊髓炎性因子腫瘤壞死因子- （TNF-） 、白介素 （IL） -6表達(dá)， 促進(jìn)IL-10表達(dá)的Ras/Raf/ERK1/2信號通路， 對抗長春新堿的致痛作用。 興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸可降低痛閾， 而抑制性神經(jīng)遞質(zhì)-氨基丁酸和甘氨酸可提高痛閾。王緒平等22報(bào)道給小鼠iv苦參堿19.5、39、58.5 mg/kg雖然不影響小鼠腦海馬勻漿的谷氨酸含量， 但能提高-氨基丁酸含量。耿群美等23報(bào)道給小鼠ip苦參堿12.5、19、38 mg/kg連續(xù)4 d, 可劑量相關(guān)地提高腦組織中的-氨基丁酸和甘氨酸含量。離體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)苦參堿與-氨基丁酸-A/苯二氮受體無親和力24, 在濃

13、度大于0.1 mmol/L時(shí)抑制谷氨酸或使君子酸 （能激活谷氨酸的NMDA受體） 引起的小龍蝦神經(jīng)肌肉接頭反應(yīng)25.唐蜜等26報(bào)道苦參堿是特異性大麻素受體-2激動劑， 提示苦參堿可能是通過活化大麻素受體-2, 提高抑制性神經(jīng)遞質(zhì)-氨基丁酸和甘氨酸含量， 增敏阿片受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。 2 氧化苦參堿 袁惠南等27報(bào)道給小鼠sc氧化苦參堿100、200mg/kg, 可顯著減少醋酸引起的扭體次數(shù)， 抑制率分別為51.9%和80.0%, 也顯著延長熱水刺激小鼠尾巴時(shí)的甩尾潛伏期?？墒莝c 10、30、50 mg/kg不減少醋酸引起的小鼠扭體次數(shù)15,18, ig和iv氧化苦參堿50 mg/kg顯著減少扭

14、體次數(shù)15, 提示鎮(zhèn)痛作用與氧化苦參堿轉(zhuǎn)化成苦參堿有關(guān)。但iv氧化苦參堿40 mg/kg時(shí)扭體次數(shù)抑制率僅為25%, 具有明顯的抗炎作用11.ip氧化苦參堿25200 mg/kg, 劑量相關(guān)地減少醋酸引起的小鼠扭體次數(shù)12,28-31, 150 mg/kg時(shí)扭體次數(shù)抑制率達(dá)到97.18%, 也能提高熱板法小鼠的痛閾， 納洛酮不能拮抗氧化苦參堿的上述鎮(zhèn)痛作用28-29.劉芬等30報(bào)道小鼠ip氧化苦參堿50、100、200 mg/kg對醋酸引起的扭體次數(shù)的抑制率分別為45.8%、65.4%、87.0%, 也劑量相關(guān)地延長小鼠舔足潛伏期。但ip氧化苦參堿0.6或2.24mg/kg無鎮(zhèn)痛作用， 而給小

15、鼠側(cè)腦室注射0.2、0.4、0.6 mg/kg或脊柱鞘內(nèi)注射0.56、1.12、2.24 mg/kg都能劑量相關(guān)地延長舔足潛伏期， 提示氧化苦參堿的鎮(zhèn)痛作用是中樞性的31. 李記爭32報(bào)道給小鼠ip氧化苦參堿45、90、180 mg/kg均能抑制醋酸引起的扭體反應(yīng)， 最大抑制率達(dá)到97.31%, 也抑制小鼠足跖sc福爾馬林的2個時(shí)相的疼痛反應(yīng)， 延長熱水刺激時(shí)的甩尾反應(yīng)潛伏期， 且作用維持90 min以上。連續(xù)5 d給藥不影響甩尾反應(yīng)潛伏期， 也不出現(xiàn)S型豎尾和跳躍反應(yīng)， 納洛酮對氧化苦參堿也無催癮作用， 提示氧化苦參堿在鎮(zhèn)痛劑量無成癮性和耐藥性。側(cè)腦室注射氧化苦參堿1、2、4 mg/kg和鞘

16、內(nèi)注射2、4、8 mg/kg都能延長小鼠熱水刺激甩尾反應(yīng)潛伏期， 側(cè)腦室注射的作用持續(xù)90 min以上， 最大痛閾提高率可達(dá)85.64%, 而鞘內(nèi)注射的作用持續(xù)60 min以上， 最大痛閾提高率為76.59%, 提示氧化苦參堿的鎮(zhèn)痛作用部位涉及脊髓和脊髓以上水平。ip閾下劑量的-氨基丁酸合成和釋放抑制劑3-巰基丙酸能對抗氧化苦參堿的鎮(zhèn)痛作用， 提示氧化苦參堿的鎮(zhèn)痛作用部位涉及中樞和外周， 中樞鎮(zhèn)痛強(qiáng)度明顯高于外周作用。張娟等33報(bào)道大鼠ip氧化苦參堿30 mg/kg抑制福爾馬林引起的相和相的疼痛反應(yīng)， 并減少疼痛引起的脊髓c-fos表達(dá)， 但用放射性受配體法研究發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿與阿片受體無親和力

17、， 鎮(zhèn)痛作用與阿片受體無關(guān)。 陳文升34的臨床研究發(fā)現(xiàn)， 52例老年帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者應(yīng)用地塞米松、利多卡因混合液穴位注射治療2周的痊愈率為40.38%, 有效率為80%.在穴位注射液中加入氧化苦參堿， 64例患者的痊愈率和有效率分別提高到78.12%和89.06%, 明顯高于對照組。 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道ip氧化苦參堿150 mg/kg還能提高小鼠S180肉瘤轉(zhuǎn)移性疼痛的閾值， 提高坐骨神經(jīng)慢性縮窄性損傷時(shí)的機(jī)械刺激縮足反應(yīng)閾值28-29,35-37, 并認(rèn)為氧化苦參堿通過對抗模型小鼠腦和脊髓組織電壓門控鈣離子L-型通道 （Cav1.3） 基因表達(dá)的上調(diào)， 抑制鈣離子內(nèi)流， 顯著降

18、低坐骨神經(jīng)損傷小鼠背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度， 產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。認(rèn)為氧化苦參堿還可通過對抗模型小鼠背根神經(jīng)節(jié)組織中電壓門控鈣離子N-型通道 （Cav2.2） 基因和蛋白表達(dá)下降， 也能對抗模型小鼠腦和脊髓組織中Cav2.2基因表達(dá)的下調(diào)， 以及對抗模型小鼠腦、脊髓、背根神經(jīng)節(jié)組織中電壓門控鈣離子通道輔助亞基21的基因表達(dá)的上調(diào)， 從而促進(jìn)-氨基丁酸釋放， 提高腦組織的-氨基丁酸含量， 提高痛閾35-37. 寧夏醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道給坐骨神經(jīng)慢性縮窄性損傷模型小鼠ip氧化苦參堿40、80、160mg/kg, 呈劑量相關(guān)地提高機(jī)械刺激縮足反應(yīng)閾值和減少冷刺激縮足反應(yīng)次數(shù)， 其中40 mg/kg組對機(jī)

19、械刺激縮足反應(yīng)閾值提高不明顯。鞘內(nèi)注射氯化鈣能拮抗氧化苦參堿對模型小鼠的鎮(zhèn)痛作用。氧化苦參堿可顯著減少模型小鼠脊髓磷酸化鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶 （Ca MK） 免疫陽性細(xì)胞數(shù)和磷酸化Ca MK以及磷酸化c AMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白 （CREB） 的蛋白表達(dá)， Ca MK拮抗劑KN-93和AIP鞘內(nèi)注射顯著提高閾下劑量氧化苦參堿 （35mg/kg） 對模型小鼠的鎮(zhèn)痛作用38-39.筆者分析氧化苦參堿可能是通過下調(diào)電壓門控鈣離子L-型通道的表達(dá)， 抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高， 阻滯Ca MK/CREB通路， 產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。寧夏醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)還報(bào)道ip氧化苦參堿80、160 mg/kg不僅提高機(jī)械刺

20、激縮足反應(yīng)閾值， 減少冷刺激縮足反應(yīng)次數(shù)， 還提高熱刺激縮足反應(yīng)潛伏期， 升高坐骨神經(jīng)功能指數(shù)、感覺神經(jīng)和運(yùn)動神經(jīng) （坐骨-脛神經(jīng)和坐骨-腓神經(jīng)） 的動作電位振幅并加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度， 減少模型小鼠脊髓核因子 （NF） -B p65免疫陽性細(xì)胞數(shù)和NF-B p65的基因和蛋白表達(dá)， 下調(diào)脊髓TNF-、IL-6、IL-1的基因和蛋白表達(dá)， 上調(diào)IL-10表達(dá)， 并認(rèn)為氧化苦參堿是通過抑制脊髓Janus激酶-2/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子 （JAK2/STAT3） 信號通路激活， 抑制炎性細(xì)胞因子表達(dá)， 對坐骨神經(jīng)慢性縮窄性損傷致神經(jīng)病理性疼痛小鼠發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用40-41. 由于氧化苦參堿與-氨基丁酸-A

21、/苯二氮受體無親和力24, 由于鞘內(nèi)注射-氨基丁酸、-氨基丁酸-A受體激動劑蠅蕈醇、-氨基丁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體-1 （GAT-1） 特異性抑制劑NO-711均可顯著提高閾下劑量氧化苦參堿 （ip 35 mg/kg） 的機(jī)械刺激縮足反應(yīng)閾值；ip 3-巰基丙酸、鞘內(nèi)注射-氨基丁酸合成酶抑制劑L-烯丙基甘氨酸和-氨基丁酸受體特異性拮抗劑荷包牡丹堿均能拮抗其鎮(zhèn)痛作用， 由于氧化苦參堿上調(diào)模型小鼠脊髓、大腦皮層及海馬-氨基丁酸-A受體1和2亞基的蛋白表達(dá)和免疫陽性細(xì)胞數(shù)， 下調(diào)小鼠脊髓GAT-1蛋白表達(dá)和免疫陽性細(xì)胞數(shù)32,42, 由于給小鼠ip氧化苦參堿147.45 mg/kg能對抗青霉素致癇大鼠提高海馬和谷

22、氨酸免疫陽性細(xì)胞數(shù)、減少-氨基丁酸免疫陽性細(xì)胞數(shù)， 使升高的血清TNF-、IL-2、IL-6明顯降低43-44.因此增強(qiáng)-氨基丁酸遞質(zhì)/受體系統(tǒng)功能 （上調(diào)-氨基丁酸-A受體的表達(dá)， 促進(jìn)-氨基丁酸合成和釋放， 抑制突觸再攝取-氨基丁酸） 可能是氧化苦參堿鎮(zhèn)痛的作用機(jī)制之一。 3 槐定堿和別苦參堿 槐定堿系苦參堿的C-5位的差向異構(gòu)體， 即5-苦參堿。張爽等13報(bào)道小鼠iv槐定堿10、15、25mg/kg對熱板法疼痛、壓痛、醋酸扭體法疼痛都有鎮(zhèn)痛作用， 且這些鎮(zhèn)痛作用都較同劑量的苦參堿強(qiáng)。錢利武等11報(bào)道給小鼠iv槐定堿10、20、30mg/kg對醋酸扭體法疼痛的鎮(zhèn)痛作用稍強(qiáng)于苦參堿， 且具有

23、抗炎作用。可是采用sc給藥， 槐定堿在130 mg/kg對醋酸扭體法的鎮(zhèn)痛作用雖然呈量效關(guān)系， 但作用強(qiáng)度僅為苦參堿的1/3, 如果用甩尾法測試則無鎮(zhèn)痛作用， 劑量大于100 mg/kg時(shí)出現(xiàn)狂奔、驚厥和死亡等神經(jīng)毒性作用18.槐定堿與-氨基丁酸-A/苯二氮受體無親和力24. 嚴(yán)繼貴等45-46給脊髓腔注射W256癌細(xì)胞誘導(dǎo)的骨癌痛模型大鼠ip槐定堿25 mg/kg, 共10 d, 可明顯提高癌痛大鼠機(jī)械刺激反應(yīng)痛閾和熱刺激反應(yīng)痛閾， 其鎮(zhèn)痛機(jī)制可能與槐定堿下調(diào)骨癌痛大鼠脊髓組織興奮性遞質(zhì)受體N-甲基-D-天冬氨酸 （NMDA） 受體NR2B亞基和神經(jīng)元型一氧化氮合酶的基因表達(dá)， 從而減少一氧

24、化氮生成， 最終抑制腫瘤引起的中樞痛覺過敏的形成， 還可通過其抗癌作用， 下調(diào)腫瘤組織的環(huán)氧化酶-2、血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)， 抑制腫瘤發(fā)展， 改善癌性骨損傷而緩解疼痛。 別苦參堿 （+） -allomatrine系苦參堿的C-6位的差向異構(gòu)體， 即6-苦參堿。Xiao等18報(bào)道給小鼠sc別苦參堿130 mg/kg, 對醋酸扭體法疼痛呈劑量相關(guān)的鎮(zhèn)痛作用， 作用強(qiáng)度約為苦參堿的1/3, 與槐定堿相同。甩尾法實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)別苦參堿在sc 30100 mg/kg時(shí)， 鎮(zhèn)痛作用呈量效關(guān)系， 于給藥30 min后作用達(dá)到峰值。其鎮(zhèn)痛效能低于苦參堿， 是苦參堿的1/2.9.與苦參堿略有不同， 別苦參堿的鎮(zhèn)痛作

25、用可被阿片受體拮抗劑norbinaltorphimine顯著拮抗， 而阿片受體拮抗劑-富馬納曲酮和阿片受體拮抗劑納曲吲哚不影響別苦參堿的鎮(zhèn)痛作用， 說明別苦參堿對阿片受體的選擇性高于苦參堿。 4 氧化槐定堿 閆琳等47報(bào)道給小鼠ip氧化槐定堿500、750、1 000 mg/kg對熱板法疼痛均有鎮(zhèn)痛作用， 鎮(zhèn)痛起效時(shí)間和鎮(zhèn)痛強(qiáng)度隨著劑量增加而加快和加強(qiáng)。對小鼠足跖sc福爾馬林所致的兩相疼痛反應(yīng)也有明顯的鎮(zhèn)痛作用， 且不像嗎啡那樣使小鼠出現(xiàn)S型豎尾反應(yīng)， 提示氧化槐定堿既有中樞性又有外周性鎮(zhèn)痛作用， 且無成癮性。姚婉霞等48報(bào)道給小鼠ip氧化槐定堿250、500、1 000 mg/kg對醋酸扭體

26、反應(yīng)的抑制率分別為65.0%、91.3%、98.0%;熱板法測得給小鼠ip 500、1 000 mg/kg的痛閾提高率分別為85.0%和221.1%;側(cè)腦室注射氯化鈣可對抗氧化槐定堿提高痛閾作用， 而側(cè)腦室注射維拉帕米能增強(qiáng)氧化槐定堿的鎮(zhèn)痛作用。提示抑制中樞鈣離子內(nèi)流參與了氧化槐定堿的鎮(zhèn)痛作用。 余建強(qiáng)等49報(bào)道大鼠側(cè)腦室注射氧化槐定堿10 mg, 使大鼠皮層、海馬谷氨酸免疫陽性細(xì)胞數(shù)顯著下降， -氨基丁酸免疫陽性細(xì)胞數(shù)顯著增加。ip氧化槐定堿250、500、1 000 mg/kg均能對抗福爾馬林致痛大鼠脊髓中谷氨酸含量升高， -氨基丁酸和甘氨酸含量下降50.擺茹等51報(bào)道ip氧化槐定堿250

27、 mg/kg能防止小鼠腦缺血再灌注腦皮層興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的NMDA受體NR1亞基的基因和蛋白表達(dá)上調(diào)。高進(jìn)賢等52報(bào)道iv氧化槐定堿125、250、500 mg/kg或側(cè)腦室注射25、50、100 mg/kg都能延長小鼠熱板舔足反應(yīng)潛伏期， 側(cè)腦室注射的痛閾提高率高于iv給藥。給小鼠ip氧化槐定堿1 000mg/kg可使脊髓背角、大腦皮層和丘腦的蛋白激酶C-免疫陽性細(xì)胞數(shù)明顯減少， 分別比對照組降低67%、62%、63%, 提示氧化槐定堿通過下調(diào)中樞神經(jīng)的蛋白激酶C-表達(dá)， 降低NMDA受體的興奮性， 抑制痛覺過敏。 楊光等53-54報(bào)道給小鼠iv氧化槐定堿125、250、500 mg/kg或鞘

28、內(nèi)注射3.13、6.25、12.5 mg/kg都能劑量相關(guān)地延長熱水甩尾潛伏期， 鎮(zhèn)痛作用可持續(xù)60 min, iv和鞘內(nèi)注射時(shí)的最大痛閾提高率分別為59.8%和68.4%.側(cè)腦室注射閾下劑量的-氨基丁酸或蠅蕈醇都能延長鞘內(nèi)注射閾下劑量 （3.13mg/kg） 氧化槐定堿的甩尾潛伏期， 鎮(zhèn)痛作用協(xié)同增強(qiáng)。而ip-氨基丁酸受體非特異性抑制劑印防己毒素或鞘內(nèi)注射荷包牡丹堿都能對抗鎮(zhèn)痛劑量的氧化槐定堿延長小鼠甩尾潛伏期。鎮(zhèn)痛劑量氧化槐定堿能上調(diào)小鼠脊髓背角的-氨基丁酸-A受體1亞基的表達(dá)， 也能上調(diào)福爾馬林致痛小鼠脊髓和腦組織的-氨基丁酸-A受體1亞基的基因和蛋白表達(dá)。 高進(jìn)賢等55-56報(bào)道小鼠i

29、p氧化槐定堿500mg/kg顯著減少大腦皮層和丘腦的GAT-1免疫陽性細(xì)胞數(shù) （分別減少41%和31%） , iv氧化槐定堿125、250、500 mg/kg對福爾馬林導(dǎo)致的小鼠兩相足跖疼痛反應(yīng)的鎮(zhèn)痛作用呈量效關(guān)系。側(cè)腦室注射閾下劑量-氨基丁酸或GAT-1抑制劑NO-711與iv閾下劑量氧化槐定堿 （32 mg/kg） 聯(lián)用， 均可產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)痛協(xié)同作用， 延長熱板法小鼠舔足潛伏期， 最大痛閾提高率分別為61.91%和72.64%.預(yù)先iv鎮(zhèn)痛劑量氧化槐定堿 （500 mg/kg） 也可顯著對抗福爾馬林致痛小鼠脊髓和大腦組織的GAT-1基因表達(dá)上調(diào)， 提示氧化槐定堿通過增加中樞的-氨基丁酸和-

30、氨基丁酸-A受體水平及抑制GAT-1表達(dá)， 造成突觸間隙有高濃度的-氨基丁酸與增多的-氨基丁酸-A受體結(jié)合， 使-氨基丁酸介導(dǎo)的中樞抑制作用增強(qiáng)， 導(dǎo)致的鈣離子內(nèi)流減少不僅阻滯傷害性神經(jīng)沖動的傳入， 還抑制蛋白激酶C激活， 使NMDA受體磷酸化減弱， 從而降低NMDA受體對谷氨酸的興奮性， 降低痛覺敏感性。 5 槐果堿 槐果堿系13, 14-脫二氫苦參堿， 袁惠南等57給小鼠sc槐果堿12.5、25 mg/kg, 對醋酸致扭體反應(yīng)次數(shù)的抑制率分別為60.5%和86.1%.張明發(fā)等58報(bào)道給小鼠sc氫溴酸槐果堿3.8、7.5、15、30 mg/kg對醋酸致扭體反應(yīng)次數(shù)的抑制率分別為42%、36%

31、、58%、55%, 無量效關(guān)系。ig槐果堿30、60 mg/kg不延長熱板疼痛反應(yīng)潛伏期， 但有顯著的抗炎作用：抑制醋酸引起的小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增高、組織胺引起的皮膚毛細(xì)血管通透性增高、二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹和蛋清引起的大鼠足跖腫脹。提示槐果堿的鎮(zhèn)痛作用可能很大一部分是通過抗炎產(chǎn)生的。Xiao等18報(bào)道給小鼠sc槐果堿3、10、30 mg/kg也能抑制醋酸致扭體反應(yīng)， 不存在量效關(guān)系。李春梅等59報(bào)道槐果堿有鎮(zhèn)痛抗炎作用：iv槐果堿10、20、40 mg/kg時(shí)對醋酸致小鼠扭體反應(yīng)的抑制率分別為4.79%、35.68%、45.85%, 對小鼠熱板刺激的痛閾也呈劑量相關(guān)地提高。而錢利武等1

32、1報(bào)道小鼠iv此3個劑量的槐果堿對醋酸致扭體反應(yīng)次數(shù)的抑制率并不高， 分別為10%、15%、25%. 金少舉等60-61采用坐骨神經(jīng)慢性縮窄性損傷神經(jīng)病理性疼痛小鼠模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)， 發(fā)現(xiàn)連續(xù)7 d ip槐果堿10、20、40 mg/kg呈劑量和時(shí)間相關(guān)地提高模型小鼠機(jī)械刺激縮足反應(yīng)閾值， 延長熱刺激縮足反應(yīng)潛伏期， 減少冷刺激縮足反應(yīng)次數(shù)；上調(diào)模型小鼠脊髓組織-氨基丁酸、谷氨酸脫羧酶 （-氨基丁酸合成酶） 基因表達(dá)水平， 下調(diào)GAT-1基因表達(dá)， 也下調(diào)模型小鼠脊髓組織的p38MAPK、把關(guān)受體-4、TNF-、IL-1的基因和蛋白表達(dá)， 提示槐果堿可通過促進(jìn)-氨基丁酸的合成和抑制突觸前膜攝取-氨

33、基丁酸， 增強(qiáng)-氨基丁酸能神經(jīng)功能， 也可能通過減輕神經(jīng)炎癥產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)?；惫麎A與-氨基丁酸-A/苯二氮受體無親和力24. 6 氧化槐果堿及其他苦參堿類生物堿 錢利武等11報(bào)道給小鼠iv氧化槐果堿10、20、40 mg/kg, 只有40 mg/kg組減少醋酸致扭體反應(yīng)次數(shù)， 抑制率僅為25%.劉艷紅等62報(bào)道給小鼠ip氧化槐果堿10、40、80 mg/kg可劑量相關(guān)地減少醋酸致扭體反應(yīng)次數(shù)， 抑制率分別為22.99%、34.88%、47.00%;劑量相關(guān)地抑制福爾馬林導(dǎo)致的小鼠兩相疼痛反應(yīng)；延長熱水刺激的小鼠甩尾潛伏期和熱板刺激的小鼠舔足潛伏期， 后一實(shí)驗(yàn)的鎮(zhèn)痛作用可被氯化鈣拮抗， 被維拉帕米

34、增強(qiáng)。提示氧化槐果堿的鎮(zhèn)痛機(jī)制與抑制鈣離子內(nèi)流有關(guān)。 吳璟等63最近報(bào)道氧化槐果堿也有鎮(zhèn)痛抗炎作用， ip 10、40、80 mg/kg可劑量相關(guān)地抑制二甲苯致小鼠耳廓腫脹， 抑制角叉菜膠致小鼠足跖腫脹， 并提高機(jī)械刺激腫脹足跖的縮足反應(yīng)的痛覺閾值和抑制腫脹足跖組織中TNF-、IL-1、IL-6和前列腺素E2等炎性細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)， 提示氧化槐果堿的鎮(zhèn)痛作用與其抗炎有關(guān)。他們又以角叉菜膠致小鼠足跖腫脹的炎性疼痛為模型進(jìn)行機(jī)制研究， 發(fā)現(xiàn)氧化槐果堿是通過下調(diào)損傷足組織中的磷酸化ERK1/2的蛋白表達(dá)和環(huán)氧化酶-2 （COX-2） 的基因和蛋白表達(dá)， 減少損傷組織中的中性粒細(xì)胞數(shù)量， 抑制足趾腫脹

35、， 產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用， 提示氧化槐果堿的鎮(zhèn)痛作用與其抗炎有關(guān)64. 寧夏醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)65-67報(bào)道側(cè)腦室注射或鞘內(nèi)注射氧化槐果堿0.25、1、4 mg/kg可劑量相關(guān)地延長小鼠熱水刺激的甩尾潛伏期， 側(cè)腦室注射和鞘內(nèi)注射的最大痛閾提高率分別為34.66%和29.91%, 提示中樞是其重要的鎮(zhèn)痛作用部位。側(cè)腦室注射閾下劑量的-氨基丁酸或蠅蕈醇都可顯著增強(qiáng)ip閾下劑量 （6 mg/kg） 氧化槐果堿在小鼠熱水刺激反應(yīng)中的鎮(zhèn)痛作用， 使小鼠痛域明顯提高；側(cè)腦室注射-氨基丁酸-A受體拮抗劑印防己毒素或荷包牡丹堿都可顯著對抗ip鎮(zhèn)痛劑量 （80 mg/kg） 氧化槐果堿在小鼠熱水刺激反應(yīng)中的鎮(zhèn)痛作用。但

36、側(cè)腦室注射-氨基丁酸-B受體激動劑巴氯芬及-氨基丁酸-B受體拮抗劑法克洛羅芬不影響ip氧化槐果堿80 mg/kg的鎮(zhèn)痛作用。ip氧化槐果堿80 mg/kg還能上調(diào)熱水致痛小鼠大腦和海馬的-氨基丁酸-A受體1亞基的蛋白表達(dá)和免疫陽性細(xì)胞數(shù)， 提示氧化槐果堿的鎮(zhèn)痛作用的靶點(diǎn)是上調(diào)中樞-氨基丁酸-A受體的表達(dá)。氧化槐果堿與-氨基丁酸-A/苯二氮受體無親和力24. 給小鼠sc槐胺堿 （11, 12, 13, 14-脫四氫苦參堿） 15、30 mg/kg能減少醋酸致扭體反應(yīng)次數(shù)， 抑制率分別為54.9%和80.9%68.Xiao等18報(bào)道了相似的結(jié)果。陳靖等69報(bào)道小鼠iv槐胺堿10、30、60mg/k

37、g, 對醋酸致扭體反應(yīng)次數(shù)的抑制率分別為5.95%、36.47%、49.30%, 也能提高熱水刺激小鼠甩尾痛閾和熱板刺激小鼠舔足潛伏期以及抑制二甲苯致小鼠耳廓腫脹， 鎮(zhèn)痛抗炎作用呈量效關(guān)系， 10 mg/kg組鎮(zhèn)痛抗炎作用不明顯。維拉帕米能增強(qiáng)槐胺堿的鎮(zhèn)痛作用， 而氯化鈣能拮抗槐胺堿的鎮(zhèn)痛作用， 提示槐胺堿的鎮(zhèn)痛作用與抑制鈣離子內(nèi)流有關(guān)?；卑穳A與-氨基丁酸-A/苯二氮受體無親和力24. Xiao等18還報(bào)道槐醇5-羥基苦參堿， （+） -sophoranol在sc 10100 mg/kg時(shí)， 可劑量相關(guān)地抑制醋酸致小鼠扭體反應(yīng)， 而 （-） -14-羥基苦參堿在sc給藥3、10、30 mg/kg時(shí)， 僅10 mg/kg劑量組抑制醋酸致小鼠扭體反應(yīng)， 并認(rèn)為苦參堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)中如果引入雙鍵 （如槐果堿、槐胺堿） 或羥基 （如槐醇、 （-） -14-羥基苦參堿） 都會減弱其鎮(zhèn)痛活性。筆者