腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制

1、腫瘤從正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化成癌細(xì)胞，再?gòu)膯蝹€(gè)或少量癌細(xì)胞發(fā)展成為具有臨床意義的月中瘤，是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程。月中瘤的發(fā)生是環(huán)境因素與機(jī)體因素相互作用、多基因參與、經(jīng)多階段發(fā)展的結(jié)果。第一節(jié)月中瘤發(fā)生發(fā)展概述一、月中瘤發(fā)生的多階段性學(xué)說(shuō)化學(xué)致癌過(guò)程是一個(gè)多階段的過(guò)程，多階段理論認(rèn)為月中瘤的發(fā)生發(fā)展可分為啟動(dòng)(initiation)、促進(jìn)(promotion)、進(jìn)展(progression)和轉(zhuǎn)移(metastasis等階段。二、月中瘤的克隆源性和月中瘤異質(zhì)性克隆(clone)是指單個(gè)細(xì)胞經(jīng)無(wú)性繁殖而形成具有相同基因型的細(xì)胞群體。多數(shù)研究表明人類月中瘤為單克隆起源，也存在月中瘤的多克隆起源。月中瘤的異質(zhì)性(h

2、eterogeneity是指月中瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中產(chǎn)生在形態(tài)、核型、免疫表型、生化產(chǎn)物、增殖能力、分化程度、侵襲和轉(zhuǎn)移能力以及藥物敏感性等方面具有各自細(xì)胞學(xué)特征的月中瘤細(xì)胞亞群。第二節(jié)月中瘤病因?qū)W月中瘤的病因包括環(huán)境因素(外因)和機(jī)體自身因素(內(nèi)因)兩大方面。環(huán)境致癌因素可分為化學(xué)致癌因素、物理致癌因素、以及生物致癌因素三大類，機(jī)體自身因素包括遺傳、免疫、內(nèi)分泌和代謝以及精神神經(jīng)等因素。一、化學(xué)致癌因素化學(xué)致癌物(chemicalcarcinogen)引起月中瘤約占人類月中瘤病因的80%,是最主要的導(dǎo)致月中瘤發(fā)生的環(huán)境因素。共同特點(diǎn)：化學(xué)致癌物的致癌作用具有劑量和時(shí)間效應(yīng)；不同化學(xué)致癌物同時(shí)或先

3、后作用于機(jī)體可出現(xiàn)累積、協(xié)同或拮抗等不同效應(yīng)；化學(xué)致癌物所造成的細(xì)胞遺傳性損傷可通過(guò)細(xì)胞分裂遺傳到子代細(xì)胞；大多數(shù)化學(xué)致癌物本身并不直接致癌，在體內(nèi)經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化，所形成的衍生物具有致癌作用的，稱為間接致癌物(indirectcarcinogen)。(一)化學(xué)致癌物的分類1 .芳烷化劑(aralkylatingagents)：其代表性的是多環(huán)芳爛類(polycyclicaromatichydrocarbons,PAH),多環(huán)芳姓類是迄今已知致癌物中數(shù)量最多、分布最廣、對(duì)人類健康威脅最大的一類環(huán)境化學(xué)致癌物。如圖多環(huán)芳姓類屬于間接致癌物。廣泛存在于汽車廢氣、香煙煙霧、廚房油煙、焦油、煤煙、瀝青、工

4、業(yè)廢氣及薰烤食物中。多環(huán)芳姓類侵入途徑有吸入、食入、經(jīng)皮吸收。與該類物質(zhì)經(jīng)常接觸者易除患皮膚癌和肺癌等月中瘤，還可能患食道癌和胃癌。2 .芳基異羥質(zhì)胺類(arylhydroxylamines)。具有代表性的是芳香胺(aromaticamines,AA)(如聯(lián)苯胺、2-蔡胺)和芳香酰胺(如2-乙酰氨基方)，是一類含有苯環(huán)與氮原子的化合物。致癌芳香胺化合物是一種間接致癌物。廣泛存在于各種染料、殺蟲劑、除草劑、塑料和橡膠之中。易誘發(fā)泌尿系統(tǒng)的癌癥(膀胱癌、輸尿管癌、腎癌)。3、烷化劑(alkylatingagents)(1)亞硝胺類(nitrosamines,NA)。亞硝胺類致癌作用強(qiáng)，包括亞硝胺和

5、亞硝酰胺兩類。亞硝酸鹽是亞硝胺類化合物的前體物質(zhì)。亞硝酸鹽主要來(lái)源于食物中。攝入較多的亞硝胺能引起消化系統(tǒng)、腎臟等多種器官的月中瘤。如食管癌、胃癌、肝癌等多器官月中瘤。(2)黃曲霉毒素(aflatonxin,AF)。一些植物和真菌毒素也屬于烷化劑。其中最著名的是黃曲霉毒素。AF主要誘發(fā)肝癌，胃癌、腎癌、淚腺癌、直腸癌、乳腺癌，卵巢及小腸等部位的月中瘤，還可出現(xiàn)畸胎。(3)氯乙烯：氯乙烯化學(xué)式為CH2CHCl,是鹵代姓的一種，工業(yè)上大量用作生產(chǎn)聚氯乙烯(PVC)的單體。氯乙烯是一種間接致癌物。主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼和肝臟的毒性反應(yīng)。(4)苯：苯是一種略帶芳香味的有機(jī)溶劑，做皮鞋用的膠、多種油漆

6、和裝修涂料中的溶劑，都含有苯。也可作為有機(jī)化學(xué)合成中常用的原料，用來(lái)制造農(nóng)藥、塑料、洗滌劑等。(5)丁二烯：1,3-丁二烯簡(jiǎn)稱丁二烯，是分子式為C4H6的有機(jī)化合物，一種重要的化工原料，可用于制造合成橡膠(丁苯橡膠、順丁橡膠、丁月青橡膠、氯丁橡膠、ABS樹(shù)脂)?？梢l(fā)肺癌。4 .有機(jī)農(nóng)藥：有機(jī)氯主要誘發(fā)肝癌，有機(jī)磷可致乳腺和卵巢癌，有機(jī)氮與淋巴癌有關(guān)。5 .無(wú)機(jī)致癌物無(wú)機(jī)化合物(inorganiccompond由包括銘、鎘、神、鍥、鍍等金屬元素及其化合物等，可通過(guò)職業(yè)性暴露、環(huán)境污染或食物攝人等途徑進(jìn)入人體。(二)化學(xué)致癌物作用機(jī)制1、DNA損傷(1)DNA加合物的形成：化學(xué)致癌物與DNA形成

7、加合物是啟動(dòng)致癌作用的一個(gè)重要特征，鳥喋吟是最常見(jiàn)受到攻擊的部位。(2)與癌基因和抑癌基因的作用(3)誘導(dǎo)表觀遺傳學(xué)改變2.蛋白質(zhì)加合物的形成二、物理致癌因素(一)物理致癌因素分類1、電離輻射電離輻射是一切能引起物質(zhì)電離的輻射總稱。人工輻射已遍及各個(gè)領(lǐng)域，如核工業(yè)系統(tǒng)、農(nóng)業(yè)照射、醫(yī)學(xué)診斷治療等。主要可導(dǎo)致造血障礙、白血病和各種實(shí)體瘤、以及胎兒死亡和畸形等。2、非電離輻射紫外線(ultraviolet,UV)照射及日光長(zhǎng)期暴曬可引起人或動(dòng)物的皮膚癌，且月中瘤發(fā)生率與累積暴露劑量有關(guān)。著色性干皮病患者在紫外線照射下更易導(dǎo)致皮膚癌。3、長(zhǎng)期的熱輻射可導(dǎo)致皮膚癌和軟組織月中瘤。(二)物理致癌機(jī)制電離輻

8、射致癌的主要機(jī)制包括對(duì)DNA的直接解離或形成氧自由基間接破壞DNA結(jié)構(gòu)，造成DNA斷裂、缺失以及異位等，誘導(dǎo)一系列癌基因的活化或抑癌基因的失活而導(dǎo)致細(xì)胞癌變。三、生物致癌因素(一)月中瘤病毒分類月中瘤病毒分為DNA月中瘤病毒(DNAoncovirus)和RNA月中瘤病毒(RNAoncovirus)兩大類。1. DNA月中瘤病毒與人類月中瘤發(fā)生密切相關(guān)的DNA病毒主要有以下3種。Epstein-Bar病毒(EBV)：EB病毒(epstein-barrvirus,EBv),又稱人類皰疹病毒(Humanherpesvirus4(HHV-4)。它主要感染人類口咽部的上皮細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞。主要與人類四種

9、月中瘤有關(guān)：Burkitts淋巴瘤、鼻咽癌、免疫缺陷患者(如HIV感染患者)中的B-細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金病(Hodgkindisease)乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV)：止匕兩種病毒的感染與人原發(fā)性肝細(xì)胞癌發(fā)生有關(guān)。人乳頭狀瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV):HPV可引起人類良性的月中瘤和疣。2. RNA月中瘤病毒。有人類癌癥相關(guān)的RNA月中瘤病毒有：人T細(xì)胞白血病病毒-1(humanTcellleukemiavirus-1,HTLV-1)和人T細(xì)胞白血病病毒-2(HTLV-2)艾滋病病毒(HI

10、V):可發(fā)生Kaposis肉瘤或惡性淋巴瘤。(二)月中瘤病毒致癌機(jī)制1、DNA月中瘤病毒已知的大多數(shù)DNA月中瘤病毒沒(méi)有細(xì)胞同源基因。DNA月中瘤病毒感染細(xì)胞后，病毒基因可整合到宿主DNA中并且作為細(xì)胞的基因加以表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化，即使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為月中瘤細(xì)胞。3. RNA月中瘤病毒一些RNA月中瘤病毒本身含有癌基因(如v-src,v-abl,v-myb等)，病毒感染細(xì)胞后，以病毒RNA為模板在逆轉(zhuǎn)錄酶(reversetranscriptase)催化下合成DNA,然后整合到宿主DNA中并表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化。(三)其它生物致癌因素1 .細(xì)菌幽門螺桿菌(helicobacterpylori,HP)

11、感染與人胃MALT(mucosa-associatedlym-phoidtissue占膜相關(guān)性)淋巴瘤和胃腺癌的高發(fā)有關(guān)。2 .寄生蟲埃及血吸蟲感染是埃及膀胱癌的病因之一；非洲瘧原蟲感染(常伴有EBV感染)是非洲伯基特淋巴瘤高發(fā)的原因之一。3 .真菌真菌產(chǎn)生的黃曲霉毒素(aflatoxin,AF)、雜色曲霉素等生物毒素可導(dǎo)致癌癥。現(xiàn)已歸屬于化學(xué)致癌。四、機(jī)體自身因素(一)遺傳因素1、月中瘤發(fā)生具有家族聚集性。如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma,Rb),家族性結(jié)腸息肉病2、月中瘤遺傳易感性(tumorgeneticsusceptibility)0月中瘤遺傳易感性指存在某種遺傳變異，包

12、括生殖細(xì)胞突變(germlinemutation)或基因多態(tài)性改變(polymorphicvariant)的個(gè)體，在相同條件下更易發(fā)生月中瘤的傾向性。(二)免疫因素人體具有抗月中瘤免疫功能，先天或后天獲得性免疫缺陷者易發(fā)生月中瘤。(三)內(nèi)分泌和代謝因素(四)精神神經(jīng)因素第二節(jié)月中瘤發(fā)生的分子機(jī)制一、癌基因（一）癌基因的概念和種類癌基因（oncogen是指存在于細(xì)胞或病毒基因組中的一類在一定條件下能使正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的核甘酸序列，可分為細(xì)胞癌基因和病毒癌基因。1.細(xì)胞癌基因細(xì)胞癌基因（cellularoncogene,c-onc）又稱原癌基因（proto-oncogeneproto-onc）

13、,是細(xì)胞中固有的正常基因，不僅沒(méi)有致癌作用，其產(chǎn)物是正常細(xì)胞增殖、分化、以及死亡等過(guò)程的調(diào)控蛋白，是個(gè)體發(fā)育、組織再生及創(chuàng)傷愈合等所必需。只有在外界因素如化學(xué)致癌物、射線、病毒等作用下,原癌基因發(fā)生變化才成為具有致癌性的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因，使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為月中瘤細(xì)胞。2.病毒癌基因病毒癌基因(viraloncogene,v-onc)乂分RNA病毒癌基因和DNA病毒癌基因。（一）原癌基因的分類和生理功能原癌基因產(chǎn)物分類亞細(xì)胞定位癌基因名稱產(chǎn)物功能生長(zhǎng)因子類分泌性sisPDG用鏈int-2/fgf-3,hst-1/fgf-4,FGFmfgf-5生長(zhǎng)因子受體類胞膜erbBEGF受體家族（受體酪氨酸激酶fm

14、sCSF-1受體類）ros胰島素受體metHGF受體家族trkAngf受體非受體酪氨酸激酶胞膜src信號(hào)傳導(dǎo)分子類GTP結(jié)合蛋白類胞膜H-ras,K-ras,N-ras信號(hào)傳導(dǎo)分子，GTP酶絲/蘇氨酸激酶類胞漿Raf-1,A-Raf,B-Raf;信號(hào)傳導(dǎo)分子mos,pim-1,akt核蛋白類胞核c-jun,jun-B,jun-D;轉(zhuǎn)水因子c-fos,fos-B,frA-1,frA-2;c-myc,N-myc,L-myc;myb,rel（三）原癌基因活化的機(jī)制|1 .基因突變各種類型的基因突變?nèi)鐗A基置換、缺失、插入等都可能激活原癌基因，使其表達(dá)的蛋白質(zhì)產(chǎn)物發(fā)生變化，從而獲得了轉(zhuǎn)化細(xì)胞的活性。2

15、.染色體易位染色體易位（translocation）是染色體的一部分因斷裂脫離，并與其它染色體聯(lián)結(jié)的重排過(guò)程3 .基因擴(kuò)增指細(xì)胞核內(nèi)染色體倍數(shù)不變，只是染色體上局部區(qū)域的某些原癌基因通過(guò)一些機(jī)制而使拷貝數(shù)增加的現(xiàn)象。4 .基因低/去甲基化DNA甲基化與基因表達(dá)成反比，甲基化程度高則基因表達(dá)低，而DNA去/低甲基化則使基因表達(dá)增加。（四）幾個(gè)重要細(xì)胞癌基因1. erbB2基因主要涉及的人類月中瘤有乳腺癌、卵巢癌、肺癌、口腔癌和胃加寺。2. src基因Src基因突變、激酶活性升高與結(jié)腸癌和乳腺癌等惡性月中瘤發(fā)生發(fā)展有關(guān)。3. ras基因H-ras、K-ras和N-ras是在人類月中瘤中最常見(jiàn)的癌基

16、因。4. myc基因二、抑癌基因（一）抑癌基因的概念月中瘤抑制基因（tumorsuppressorgene簡(jiǎn)稱抑癌基因，是細(xì)胞內(nèi)正?；?，其產(chǎn)物在細(xì)胞增殖及分化過(guò)程中起著重要的負(fù)調(diào)控作用。主要的功能是抑制細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)、增殖從而遏制月中瘤形成的基因。（二）抑癌基因的類型與功能抑癌基因稱產(chǎn)物功能APC與-catenin結(jié)合、促進(jìn)具降解家族性腺瘤樣息肉病，結(jié)直腸月中瘤BRCA1、2DNA雙鏈斷裂同源重組，維持基因組穩(wěn)定性乳腺癌，卵巢癌CDKN2A/ARF抑制CDK4,抑制Mdm2穩(wěn)定P53蛋白黑色素癌，肺癌等多種月中瘤DCC細(xì)胞粘附分子免疫球蛋白超家族成員結(jié)直腸癌MSH2DNA錯(cuò)配修復(fù)遺傳性非息肉性

17、結(jié)直腸癌NF1GTP酶激活蛋白（GAP）,負(fù)向調(diào)控Ras信號(hào)通路VonRecklinghausen氏病，1型神經(jīng)纖維瘤等NF2編碼merlin蛋白，參與細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)等2型神經(jīng)纖維瘤等p53轉(zhuǎn)錄因子，DNA損傷監(jiān)控，細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控，促凋亡Li-Fraumeni征，多種月中瘤PTEN雙特異性磷酸酶，抑制PI3K信號(hào)通路膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，前列腺癌，膜癌等子宮內(nèi)Rb與轉(zhuǎn)錄因子E2F1結(jié)合,細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，骨肉瘤，膀胱癌Wt1轉(zhuǎn)水因子女Wilms氏瘤(三)抑癌基因的失活機(jī)制1 .點(diǎn)突變2 .等位基因丟失3 .與癌基因產(chǎn)物的結(jié)合4 .高甲基化(四)重要抑癌基因的抑癌機(jī)制1. 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因視

18、網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma,Rb)蛋白是細(xì)胞周期調(diào)控的關(guān)鍵分子之一。Rb基因在月中瘤中主要表現(xiàn)為等位基因丟失和突變失活，與兒童視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、骨肉瘤、膀胱癌、軟組織肉瘤、小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、以及卵巢癌等多種月中瘤的發(fā)生都有密切關(guān)系。2. P53基因P53蛋白是細(xì)胞內(nèi)最重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子之一，超過(guò)150種基因受P53調(diào)控，形成了一個(gè)復(fù)雜的P53調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。50-60%的人類月中瘤與P53基因異常有關(guān)。3. APC基因生殖細(xì)胞APC基因突變可導(dǎo)致家族性腺瘤樣息肉病(familialadenomatouspolyposisFAP)。60-70%的散發(fā)性結(jié)直腸癌也有APC基因的體細(xì)胞突變。4. PTEN基