單基因與多基因疾病---文本資料

1、單基因與多基因疾病背景人類自身疾病都或多或少的與基因有關(guān)，基因決定了什么人，會在什么時候患什么樣 的病以及患病的嚴重程度。我們通常把與遺傳物質(zhì)有關(guān)的疾病定義為遺傳病，包括單基因病、多基因病和染色體?。ㄈ?1三體綜合癥等）。其中，單基因病又可分為常染色體顯性遺傳病、 常染色體隱性遺傳病和性染色體遺傳病。多基因病是由兩對或兩對以上致病基因的累積所致的遺傳病，其遺傳效應(yīng)多受環(huán)境因素的影響。目前，全球已發(fā)現(xiàn)的單基因遺傳病大約有6600多種，并且每年還在以10-50種的速度增加。通過識別疾病相關(guān)基因并探明其致病的分子機 制，有針對性地開發(fā)相應(yīng)的藥物或者治療手段，以最終實現(xiàn)疾病的早期診斷和防治。單基因疾病

2、單基因疾病是指由于單個基因的缺陷所引發(fā)的人體疾病，這種缺陷變異包括單個核甘酸的替換、缺失、插入、移碼突變以及基因的剪接突變。這些缺陷基因通常來自父母的生殖細 胞，并且都可以遺傳給下一代，所以又稱為單基因遺傳病。單基因疾病種類繁多，據(jù)不完全統(tǒng)計，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn) 6600多種單基因疾病，且隨著研究的不斷進展，平均每年都有數(shù)十種 新發(fā)現(xiàn)的單基因疾病。在這些已發(fā)現(xiàn)的單基因疾病中，已經(jīng)有1000多種疾病的發(fā)病機制比較清楚，能應(yīng)用于臨床檢測。如血友病、苯丙酮尿癥、進行性肌營養(yǎng)不良、地中海貧血等。 單基因疾病可分為以下五種類型：常染色體顯性遺傳病（ AD ,如短指癥等卜常染色體隱性 遺傳?。ˋR,如白化病等卜

3、X伴性顯性遺傳?。╔D ,如抗維生素D缺乏病等卜X伴性隱性 遺傳?。╔R,如色盲等卜Y伴性遺傳?。╕L ,如耳廓長毛癥等）。單基因疾病的判定與研究策略單基因遺傳病的定位研究相對來說比較簡單，有時一個足夠大的家系就有可能發(fā)現(xiàn)基 因缺陷。系譜分析常用于判定單基因遺傳病的遺傳方式。所謂系譜，就是從先證者入手，就某種性狀或疾病追溯調(diào)查其家系中所有成員的發(fā)生情況后繪制的圖譜。根據(jù)繪制成的系譜 圖，應(yīng)用遺傳學(xué)的理論進行分析以便確定所發(fā)現(xiàn)的疾病或特定性狀是否有遺傳因素。如為遺傳病，則應(yīng)確定其可能的遺傳方式，預(yù)測各基因型頻率， 并估計再發(fā)風(fēng)險，這一分析過程即為系譜分析。通過系譜分析，可以明確某一疾病是否為遺傳

4、病，并且有助于區(qū)分單基因病、 多基因病和染色體病，進而確定家系中每個成員的基因型，預(yù)測后代中該病的發(fā)病風(fēng)險。單基因疾病的檢測雖然單基因疾病只要一個基因發(fā)生變異就會導(dǎo)致疾病的發(fā)生，但一種單基因疾病并非只有一個對應(yīng)的相關(guān)基因， 可能有多個相關(guān)基因， 只要它們的其中一個發(fā)生突變就會導(dǎo)致疾病的發(fā)生，如全色盲就有三個已知基因CNGB3、CNGA3和GNAT2 ,并且這三個基因也只是 覆蓋了已知患者的 80%左右，這說明還有其它的基因突變也能導(dǎo)致全色盲的發(fā)生。另外,對于同一個致病基因，不同的患者突變的位置和突變的方向也各不相同，如苯丙酮尿癥已經(jīng)報道有上百種的突變會導(dǎo)致該病的發(fā)生。目前，對單基因疾病的研究主

5、要集中于新的疾病的發(fā)現(xiàn)、新的致病基因的確定和致病基因突變位點的確定。通過對致病基因的相關(guān)信息進行整合、匯總成一個數(shù)據(jù)庫，再開發(fā)出一個準確、可行的單基因疾病檢測方法是目前基因檢測的 通用辦法。單基因疾病檢測主要依賴于高通量的測序技術(shù)來測定出各種致病基因的序列，上數(shù)據(jù)庫進行比對或通過文獻查閱找出被測基因是否存在致病或疑似致病位點，進而做出診斷或疾病預(yù)測。多基因疾病多基因遺傳病指某種疾病的發(fā)生受兩對或兩對以上的等位基因引起的，它們的基本遺傳規(guī)律也遵循孟德爾遺傳定律，但多基因遺傳病除了與遺傳因素有關(guān)外，還受著環(huán)境等多種復(fù)雜因素的影響。其中，遺傳因素所占的比重稱為遺傳度，遺傳度越高表示遺傳因素起的作用越

6、大，反之，環(huán)境因素所起作用大，完全由遺傳因素決定的非常罕見。與單基因病不同的是這些基因之間沒有顯性和隱性的區(qū)別，而是共顯性。每個基因的作用都是微效的，但多個基因的累加效應(yīng)可對表型產(chǎn)生明顯的影響。因此，同樣的病不同的人由于可能涉及的致病基因數(shù)目上的不同，其病情嚴重程度、復(fù)發(fā)風(fēng)險都有明顯的不同。常見的多基因疾病有：消化性潰瘍、原發(fā)性高血壓、先天性心臟病、哮喘、精神分裂癥、無腦兒、糖尿病等。多基因病的確認與易感基因研究發(fā)現(xiàn)，多基因疾病通常具有以下特點1: （1）這類病有家族聚集現(xiàn)象，但患者同胞中的發(fā)病率遠低于1/21/4,且患者的雙親和子代的發(fā)病率與同胞相同。因此，不符合常染 色體顯、隱性遺傳；（2

7、）遺傳度在60%以上的多基因病中，病人的第一級親屬（指有 1/2 的基因相同的親屬，如雙親與子女以及兄弟姐妹之間，即為一級親屬）的發(fā)病率接近于群體發(fā)病率的平方根。 例如唇裂，人群發(fā)病率為1.7/1000,其遺傳度76%,患者一級親屬發(fā)病率 4%,近于0.0017的平方根；（3）隨著親屬級別的降低，患者親屬發(fā)病風(fēng)險率明顯下降。又 如唇裂在一級親屬中發(fā)病率為4%,二級親屬（叔、伯、舅、姨）中約 0.7%,三級親屬（堂兄弟姐妹、姑、姨表兄弟姐妹等）僅為 0.3%; （4）親屬發(fā)病率與家族中已有的患者人數(shù)和 患者病變的程度有關(guān)，家族病例數(shù)越多，病變越嚴重，親屬發(fā)病率就越高；（5）近親結(jié)婚所生子女的發(fā)病

8、率比非近親結(jié)婚所生子女的發(fā)病率高50100%; （6）有些多基因病有性別的差異和種族的差異。 如先天性幽門狹窄， 男子為女子的5倍；先天性雕脫臼，日本人發(fā)病率 是美國人的10倍。某一遺傳病如基本符合上述特征，而且其實際調(diào)查的患病先證者各級親屬發(fā)病率與上述預(yù)期的發(fā)病率間無顯著性差異，就可確認該病遺傳性質(zhì)可能為多基因遺傳病。而這些微由于大多數(shù)的多基因疾病是由多個微效基因協(xié)同作用并與環(huán)境因素共同導(dǎo)致,效基因又賦予患者易感性，故稱為疾病易感基因。顯然，多基因疾病是由多個易感基因共同 作用的數(shù)量性狀，具有微效累加效應(yīng)或者主效基因。除此之外，再對多基因遺傳病的易感基因識別、定位時，應(yīng)考慮到環(huán)境對基因作用的

9、影響以及基因與基因之間的相互作用。例如， 苯丙酮尿癥是一種隱性遺傳病，是由于苯丙氨酸羥化酶缺乏導(dǎo)致的。純合體的嬰兒體內(nèi)的苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，而食物中的或正常組織分解產(chǎn)生的苯丙氨酸會在患兒腦內(nèi)積累， 影響大腦發(fā)育。但如果給患兒喂食含低苯丙氨酸的食物，就能減輕疾病的臨床癥狀，他們通?？梢园l(fā)育成熟，智力也沒有嚴重影響。這說明環(huán)境因素對基因作用的影響?；蚺c基因之間的相互作用包括等位基因的相互作用和非等位基因的相互作用，尤其是非等位基因之間的上位效應(yīng)。多基因遺傳病的研究策略和分析方法目前多基因病基因識別、定位的總體思路是沿用單基因遺傳病的研究模式。首先，選定研究樣本(如家系、同胞對或人群)，用遺

10、傳標志物對樣本成員針對全基因組、某染色體區(qū)段或某候選基因進行掃描，最后將所得數(shù)據(jù)用相應(yīng)統(tǒng)計方法分析，確定哪些區(qū)段或基因與所研究的疾病間存在連鎖或相關(guān)關(guān)系。常用的遺傳標志物有限制性片段長度多態(tài)性 (restrictionfragment length polymorphism , RFLP)、微衛(wèi)星多態(tài)標記 (short tande mrepeats, ST R卜 單核甘酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms , S N P )等，其中，SNP為目前最常用的遺傳標志物。連鎖分析根據(jù)基因的重組率來計算兩基因位點之間的遺傳圖距稱為連鎖分析。其基本原理是：在家系中，位

11、于同一條染色體上的兩個位點(致病基因與遺傳標記)在減數(shù)分裂過程中會發(fā)生交換與重組。兩個位點之間相距越遠，則發(fā)生重組的機率就越高，它們一起傳 給后代的機會就越小。因此由家系中標記位點與疾病位點間的重組率可估算出二者間的遺傳距離及連鎖程度。 通過對覆蓋密度適當(dāng)?shù)倪z傳圖中的遺傳標志在家系中進行基因分型，以此找到與致病基因緊密連鎖的某一遺傳標志，從而粗略地定位該基因。根據(jù)疾病有無合適的遺傳模式，可分別進行參數(shù)分析與非參數(shù)分析2。參數(shù)分析法2,亦稱模式依賴的連鎖分析法，即一般所指的連鎖分析法 。主要檢測在兩基因以某一重組率相連鎖時，出現(xiàn)這種情況 的似然性有多大。該分析方法主要適用于已知遺傳方式的單基因遺

12、傳病的基因定位。非參數(shù)分析法不依賴于疾病的遺傳模式，其研究對象限于家系中成對的患病成員，被認為是多基因疾病的理想分析法 。常用的非參數(shù)分析法有患病同胞對法受累同胞對(affected sib- pai r, AS P )和患病家系成員法(affected pedigree member, A P M ) 3,4。關(guān)聯(lián)研究和連鎖不平衡關(guān)聯(lián)研究是指在某一群體中設(shè)病人組和對照組，確定遺傳位標頻率在兩組中是否存在差別，即分析遺傳位標基因型與性狀基因間是否存在連鎖不平衡(linkage disequilibrium, LD ),進而在該遺傳位標附近尋找目標基因。所謂連鎖不平衡，就 是指同一條染色體上，兩

13、個等位基因間的非隨機相關(guān)。即當(dāng)位于同一條染色體的兩個等位基因同時存在的概率，大于人群中因隨機分布而同時出現(xiàn)的概率時，就稱這兩個位點處于LD狀態(tài)。通常選用隔離人群進行連鎖不平衡分析更為理想。常用的連鎖不平衡分析方法有：傳遞-連鎖不平衡檢驗(transmission disequilibrium test , T D T)、單倍型相對風(fēng)險率分析(haplotype relative risk , HRR)、雙位點方法(two-locus methods )等 5。動物模型的多基因分析人類作為多基因遺傳病研究的材料有著一些很難克服的弊端，但建立動物模型，通過動物模型的分析6,找出與人類相近的病理生理

14、變化以及控制這些變化的遺傳基礎(chǔ)是解決問題的較好辦法。近年來，動物模型或?qū)嶒炿s交(experimentalcrosses)在人類多基因遺傳病的研究中起著越來越大的作用。動物模型或?qū)嶒炿s交用于基因定位常采用數(shù)量性狀位點 (quanti tativetrait locus, Q T L )法。利用 Q T L定位法已在小鼠中 基本構(gòu)建了精細的遺傳連鎖圖。實驗證明，QTL定位在實驗雜交中要比人類家系中更有效，但由于生物物種間的生理差異以及動物缺乏人類所特有的某些性狀，故對某些人類疾病如精神分裂癥、誦讀困難等而言，動物模型是沒有多大意義的。展望目前，單基因疾病研究相關(guān)技術(shù)和方法日趨成熟，但多基因病的研究

15、進展較為緩慢。主要原因在于：1.多基因病的遺傳模式尚未確定；2.性狀的變異往往受眾多基因與環(huán)境的共同調(diào)控，相互間又存在一定程度的互作；3.基因與基因間、基因與環(huán)境因素間的相互作用到目前為止還無法檢測。但隨著，SNP和高通量測序技術(shù)的應(yīng)用，為多基因遺傳病易感基因的識別、定位展示了廣闊的前景。我國是一個遺傳資源豐富的國家，由于民族眾多和傳統(tǒng)的生活方式，是我國目前仍保存著許多相對隔離的群體。這是我們開發(fā)人類疾病相關(guān)基因研究一項極其珍貴的的資源優(yōu)勢。政府和科研機構(gòu)應(yīng)充分利用我國豐富的家系資源，迅速開展遺傳病的研究工作，提高我國人類遺傳學(xué)科的整體科研水平，占領(lǐng)未來遺傳病治療的戰(zhàn)略制1張奎星，朱.，黃薇等

16、.多基因遺傳病基因研究的策略和方法.生理科學(xué)進展32, 215-219(2001).2 汪云，朱.全基因組掃描定位易感基因的策略和方法.中國生育健康雜志 19, 374-376(2008).3 Weeks, D. E. & Lathrop, G. M. Polygenic disease: methods for mapping complex disease traits. Trends in genetics : TIG 11, 513-519 (1995).4 Thway, T. M. et al. Impact of Anti-Drug Antibodies in Preclinic