2022年肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家共識(shí)

1、肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家共識(shí)發(fā)布日期：2021 -10-31制定者：肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家委員會(huì)出處：中華臨床感染病雜志, 2021 ,08(05): 402-406.膽汁淤積(Cholestasis)是指膽汁合成、分泌異常，以及肝內(nèi)外膽管中膽汁流動(dòng)的機(jī)械性或功能性障礙，繼而使得膽汁成分入血所致的臨床癥候群1。按照發(fā)生的部位可分為肝內(nèi)膽汁淤積(Intrahepatic cholestasis，IHC)和肝外膽汁淤積，本共識(shí)主要針對(duì)IHC的診治進(jìn)展探討。 IHC是指肝內(nèi)膽汁酸代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，早期往往無(wú)不適病癥，僅表現(xiàn)為血清堿性磷酸酶(Alkaline phosphatase，ALP)和谷

2、氨酰轉(zhuǎn)肽酶Gammaglutamyltransferase, GGT)升高，以后可表現(xiàn)為乏力、瘙癢、尿色加深和黃疸等1。IHC常見于膽汁淤積性肝病(Cholestatic liver diseases，CLD)、妊娠相關(guān)肝內(nèi)膽汁淤積、新生兒肝內(nèi)膽汁淤積以及遺傳代謝相關(guān)膽汁淤積等。為進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)我國(guó)IHC診斷和治療，肝內(nèi)膽汁淤積診治專家委員會(huì)制訂本共識(shí)，旨在幫助臨床醫(yī)師利用最新臨床證據(jù)，并根據(jù)患者具體病情，制訂合理的診療方案。 1 流行病學(xué)IHC發(fā)病率目前尚無(wú)確切的數(shù)據(jù)，主要是診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，以致結(jié)果不一致。在一項(xiàng)納入2 520例患者的研究中顯示2，初次診斷的慢性肝病患者中有35%出現(xiàn)

3、IHC，其中原發(fā)性硬化性膽管炎(Primary sclerosing cholangitis，PSC)為67%，自身免疫性肝炎為55%，原發(fā)性膽汁性膽管炎(Primary biliary cholangitis，PBC)為54%，藥物性肝損害為53%，酒精性肝炎為35%，病毒性肝炎為32%，肝硬化為43%。我國(guó)一項(xiàng)關(guān)于1 000例慢性病毒性肝炎患者IHC的橫斷面研究顯示3，56%慢性病毒性肝炎患者出院時(shí)，IHC的主要指標(biāo)ALP或GGT仍然高于正常值上限(ULN)，且這些指標(biāo)異常的患者中肝纖維化和肝硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和病情嚴(yán)重程度顯著增加。曹旬旬等4以ALP水平>1.5×ULN，且G

4、GT水平>3×ULN為膽汁淤積的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)慢性肝病住院患者的膽汁淤積發(fā)生率情況進(jìn)展研究，結(jié)果顯示，膽汁淤積的總發(fā)生率為10.26%。慢性肝病患者膽汁淤積的發(fā)生率隨年齡的增加有上升趨勢(shì)。在慢性肝病中，膽汁淤積的發(fā)生率依次為PSC(75.00%)、各種原因肝硬化(47.76%)、PBC(42.86%)，其他依次為肝腫瘤(35.97%)、自身免疫性肝炎(30.77%)、藥物性肝病(28.31%)、酒精性肝炎(16.46%)和非酒精性脂肪性肝病(2.70%)。這些研究說(shuō)明，IHC在慢性肝病中普遍存在，在慢性肝病的早期和全程中需要對(duì)IHC進(jìn)展監(jiān)測(cè)和隨訪。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(Intra

5、hepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是發(fā)生在妊娠中晚期的常見并發(fā)癥，是導(dǎo)致圍產(chǎn)兒死亡的主要原因之一。發(fā)病率在種族與地域上差異很大，在南美洲較為常見。中國(guó)重慶、上海等地區(qū)該病的發(fā)生率較高，分別為2.3%和3.4%。再次妊娠ICP復(fù)發(fā)率為40%70%5。新生兒采用靜脈高營(yíng)養(yǎng)2周以上，20%35%小兒可發(fā)生膽汁淤積，早產(chǎn)兒可達(dá)30%50%，已證實(shí)主要與氨基酸有關(guān)，停用靜脈營(yíng)養(yǎng)14個(gè)月，肝功能及肝臟病理變化一般均可恢復(fù)6。遺傳代謝相關(guān)膽汁淤積，如良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積(Benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC，病

6、因未明，可能為膽酸依賴性及非膽酸依賴性排泄功能有先天性缺陷所致)、進(jìn)展性家族性肝內(nèi)膽汁淤積(Progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC，常染色體隱性遺傳性肝細(xì)胞性膽汁淤積)、Alagille綜合征先天性肝內(nèi)膽管發(fā)育不良癥，一種累及多系統(tǒng)的顯性遺傳性疾病、ABCB4缺乏該基因位于人類第七號(hào)常染色體的長(zhǎng)臂，在正常膽汁的形成過(guò)程中起重要作用等均可導(dǎo)致膽汁淤積。10%15%的兒童膽汁淤積可由PFIC引起，Alagille綜合征國(guó)外報(bào)道該病的發(fā)病率約為1/70 0008。 2 分類根據(jù)細(xì)胞學(xué)損害的部位可分為肝細(xì)胞型膽汁淤積、膽管細(xì)胞型膽

7、汁淤積和混合型膽汁淤積9。(1)肝細(xì)胞型膽汁淤積：常見的有酒精性肝病(ALD)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、病毒性肝炎(VH)、藥物性肝臟損害(DILI)、重癥相關(guān)(缺血性) IHC、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)性IHC, BRIC、PFIC、ICP、霍奇金病及轉(zhuǎn)移性腫瘤、肉芽腫性肝炎和肉芽腫病、血管性疾病(如布加綜合征和肝竇阻塞綜合征)、各種原因肝硬化。(2)膽管細(xì)胞型膽汁淤積：DILI、PBC、原發(fā)性PSC、繼發(fā)性硬化性膽管炎(SSC)、藥物性膽管病、移植物抗宿主病、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)和免疫抑制相關(guān)的感染性膽管炎等。(3)混合型膽汁淤積：主要疾病和病因有藥物性肝病、重型病毒性肝炎及各種

8、原因肝硬化等。 3 病因引起IHC的原因較多，主要有感染(病毒、細(xì)菌及寄生蟲等)、藥物損傷、自身免疫性疾病、酒精中毒、腫瘤和遺傳代謝等，任何引起肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞損害的因素均可導(dǎo)致IHC的發(fā)生。3.1 ICP妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積ICP是一種表現(xiàn)比擬特殊的疾病，其確切的發(fā)病原因尚未明確，目前研究認(rèn)為，其發(fā)病是環(huán)境、激素及基因等多種因素共同作用的結(jié)果10。發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)是基因突變，尤其可能與ABCB4基因、ABCB11基因有關(guān)11?，F(xiàn)在，尚有學(xué)者提出ICP可能與抗心磷脂抗體亦有關(guān)系，也有研究認(rèn)為其發(fā)生與血中的硒及胎盤中硒水平降低有關(guān)。3.2 兒童膽汁淤積常見的有：巨細(xì)胞包涵體病毒(CMV

9、)和弓形蟲感染、新生兒靜脈營(yíng)養(yǎng)、1AT缺乏、Zellweger綜合征、NICCD、膽汁黏稠綜合征、肝內(nèi)膽管發(fā)育不良、肝內(nèi)膽管囊性擴(kuò)張等。3.3 遺傳性BRIC、進(jìn)展性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥3型、Alagille綜合征等是兒童期慢性膽汁淤積性肝病的重要原因之一。 4 發(fā)病機(jī)制肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞具有攝取和分泌膽汁成分的功能，行使功能依靠的是細(xì)胞膜上某些蛋白分子，各自通過(guò)相應(yīng)的轉(zhuǎn)運(yùn)體，完成膽汁的分泌，形成膽汁流。當(dāng)肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞對(duì)膽汁成分?jǐn)z取、轉(zhuǎn)運(yùn)、分泌和排泄存在障礙時(shí)均可影響膽汁分泌的暢通，導(dǎo)致膽汁淤積的發(fā)生。膽汁淤積的發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜，有些方面尚未完全了解，各種病因造成膽汁淤積的機(jī)制往往

10、不止一種，可能涉及多個(gè)機(jī)制，一般可分成遺傳性基因缺陷和獲得性疾病12。獲得性IHC機(jī)制主要有：(1)肝竇基側(cè)膜和毛細(xì)膽管膜脂質(zhì)成分的改變可影響膜的流動(dòng)性，伴隨在膜內(nèi)鑲嵌的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和酶，如鈉依賴牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)體(NTCP)、多藥耐藥相關(guān)蛋白2(MRP2)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP2)和膽鹽輸出泵(BSEP)等活性下降，而MRP1和MRP3活性增加，使膽汁酸和某些陰離子排泄和膽汁流量顯著減少；(2)細(xì)胞骨架的改變包括微管系統(tǒng)和肌動(dòng)蛋白微絲網(wǎng)絡(luò)的損傷，角蛋白中間絲的增加。微管的損傷可導(dǎo)致膽汁分泌障礙，微絲的功能失調(diào)影響毛細(xì)膽管蛋白收縮和使細(xì)胞旁間隙的通透性增加，形成膽汁淤積；(3)膽汁分泌調(diào)節(jié)異

11、常，胞內(nèi)Ca2水平增加，使膽汁排泄障礙，造成膽汁淤積；(4)嚴(yán)密連接完整性破壞，形成連接漏洞，使細(xì)胞旁的通透性增加，導(dǎo)致膽汁反流入血液；(5)肝內(nèi)膽管的免疫性損傷，可造成肝內(nèi)膽管阻塞，如PBC、PSC、肝移植排異反響、GVHD和藥物等。 5 病理學(xué)膽汁淤積時(shí)肝組織學(xué)變化常是非特異性改變，不管病因如何，IHC在數(shù)天內(nèi)即可造成肝細(xì)胞超微構(gòu)造改變，膽汁在肝小葉第3區(qū)肝細(xì)胞、毛細(xì)膽管和庫(kù)普弗細(xì)胞內(nèi)潴留13。肝細(xì)胞內(nèi)最明顯的特點(diǎn)是褐色素沉著，肝細(xì)胞呈羽毛狀變性，伴有泡沫狀細(xì)胞形成，可見凋亡和嗜酸性小體形成，毛細(xì)膽管和細(xì)膽管擴(kuò)張并有膽栓形成。匯管區(qū)水腫和小膽管周圍炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，小膽管增生和膽管擴(kuò)

12、張。電鏡可見毛細(xì)膽管腔擴(kuò)張，毛細(xì)膽管膜微絨毛水腫、減少、變短和畸形，高爾基體空泡狀。隨著淤膽病程的進(jìn)展，可見纖維化形成，從小葉第1區(qū)開場(chǎng)，向四周擴(kuò)展，以后涉及第3區(qū)，形成纖維間隔，最終形成肝硬化。持續(xù)IHC伴炎癥數(shù)月或數(shù)年后，可導(dǎo)致膽汁性肝硬化、甚至可能誘發(fā)肝癌或肝衰竭。 6 臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查除引起膽汁淤積原發(fā)疾病相關(guān)臨床病癥外，肝內(nèi)膽汁淤積本身可引起相關(guān)臨床病癥，以及因膽汁淤積而致的繼發(fā)性改變?；颊呖捎蟹α?、納差、惡心、上腹不適等非特異病癥。膽汁淤積相關(guān)的臨床表現(xiàn)主要有黃疸、皮膚瘙癢、疲勞、脂肪瀉、黃色瘤、骨質(zhì)疏松和糞便顏色變淺等。ALP和GGT升高是膽汁淤積最具有特征性的生化

13、表現(xiàn)，二者升高即表示出現(xiàn)IHC。膽汁淤積時(shí)血清ALP常常>1.5×ULN。正常血清ALP的濃度常因種族、年齡、性別、身高、體質(zhì)量、吸煙及飲酒等因素不同而有一定的差異。血清GGT升高見于大多數(shù)肝膽疾病，但增高明顯主要見于膽管病變、酒精性和肝膽系統(tǒng)腫瘤，GGT的增高比其他肝臟酶出現(xiàn)得更早，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，在肝臟酶中敏感性最高，但其特異性卻比擬低。GGT存在于肝細(xì)胞的毛細(xì)膽管膜及小膽管細(xì)胞的頂端膜上。大多數(shù)膽汁淤積患者血清GGT均升高(>3×ULN)，但BRIC或PFIC、膽汁酸合成障礙等GGT可正常。膽汁淤積引起的膽紅素升高以直接膽紅素升高為主，間接膽紅素升高主要是溶

14、血(紅細(xì)胞破壞過(guò)多)、Gilbert征等，而肝細(xì)胞損害引起的黃疸，因?yàn)橥瑫r(shí)有攝取、結(jié)合、排泄的障礙，因此直接和間接膽紅素均可升高，但一般直接膽紅素升高比間接膽紅素升高的幅度大。IHC通常可以分為早期、隱性黃疸期、顯性黃疸期、重度黃疸期和恢復(fù)期，IHC嚴(yán)重情況下，也會(huì)出現(xiàn)膽酶別離的情況9。檢測(cè)血清中自身抗體如抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(ASMA)、抗肝腎微粒體抗體(LKM)、抗肝細(xì)胞胞漿抗原1型抗體(LC1)、抗線粒體抗體(AMA)、抗Sp100抗體、抗可溶性肝抗原抗體(SLA/LP)和IgG4等可幫助進(jìn)一步明確診斷。 7 影像學(xué)和內(nèi)鏡檢查腹部影像學(xué)檢查用于肝內(nèi)外阻塞性黃疸的診斷

15、。腹部超聲檢查簡(jiǎn)便易行，通常是用來(lái)鑒別有無(wú)肝內(nèi)、外膽管擴(kuò)張的首選方法，但在某些疾病如硬化性膽管炎中所觀察到的膽道異常有可能被漏診，而且膽總管下端及胰腺通常顯示不清晰。腹部CT及腹部磁共振對(duì)于膽道梗阻性病變有重要診斷價(jià)值，特別是磁共振胰膽管成像(MRCP)是顯示膽道系統(tǒng)平安而又準(zhǔn)確的檢查。經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)(ERCP)診斷率高，在檢測(cè)膽道結(jié)石及引起肝外膽道梗阻的病變方面與MRCP相當(dāng)，在內(nèi)鏡中心其可先于MRCP檢查。 8 診斷IHC是一組臨床癥候群，需要根據(jù)臨床、生化、病因?qū)W、血清學(xué)、血清免疫學(xué)、影像學(xué)(超聲和CT及MRI)和肝組織病理學(xué)檢查診斷，必要時(shí)也可作ERCP和PTC等再

16、進(jìn)一步確定病因。IHC尚無(wú)明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，通常ALP和GGT水平>1×ULN即可初步判斷存在IHC；但需要結(jié)合患者病癥或者體征判斷是否需要治療。膽汁淤積是包括膽紅素在內(nèi)的全部膽汁成分淤滯，黃疸是血液膽紅素濃度增高，使鞏膜、皮膚等組織發(fā)生黃染的現(xiàn)象，有些疾病僅有膽紅素代謝障礙，而膽汁其他成分分泌正常。膽汁淤積早期，無(wú)病癥的IHC患者可僅表現(xiàn)為AKP和GGT異常，大約1/4的IHC患者無(wú)任何病癥9。IHC尚可伴隨其他多種生化及免疫學(xué)指標(biāo)異常。應(yīng)用代謝組學(xué)方法對(duì)診斷也有一定價(jià)值，值得進(jìn)一步探討14。仔細(xì)詢問(wèn)病史及體格檢查對(duì)于診斷很重要，包括職業(yè)史、藥物使用史、飲酒史及家族史等。一些膽

17、汁淤積性疾病僅見于某些特殊情況下(如妊娠、兒童、肝移植、人類免疫缺陷病毒感染)。腹部超聲檢查通常是用來(lái)排除肝內(nèi)、外膽管擴(kuò)張。也可以進(jìn)展腹部CT和MRI檢查，MRCP是顯示膽道系統(tǒng)的平安方法，MRCP顯示膽道系統(tǒng)梗阻的準(zhǔn)確性接近ERCP。當(dāng)排除肝外梗阻后，IHC需要明確IHC的病因，如：慢性IHC患者，進(jìn)一步的檢查是檢測(cè)血清肝炎病毒標(biāo)志物，接著檢測(cè)AMA。在高滴度AMA(1/40)及膽汁淤積性血清酶譜均很高并在缺乏其他解釋時(shí)可診斷為PBC。對(duì)于原因不明的大多數(shù)慢性IHC患者來(lái)說(shuō)，如果AMA和PBC時(shí)ANA陰性，下一步應(yīng)該行肝活組織檢查。在進(jìn)展組織學(xué)評(píng)估時(shí)，應(yīng)特別注意膽道的情況；在小膽管病變的患者

18、，由于取樣的差異，肝組織樣本應(yīng)至少包含10個(gè)門管區(qū)。 9 治療9.1 治療原那么改善肝臟功能，緩解病癥及延緩疾病進(jìn)展是膽汁淤積的治療目標(biāo)15，治療原那么是祛除病因和對(duì)癥治療，治療原發(fā)病，祛除病因是治療膽汁淤積的關(guān)鍵，對(duì)藥物和酒精引起的IHC應(yīng)及時(shí)停藥和戒酒，對(duì)HBV和HVC引起的肝炎進(jìn)展抗病毒治療，無(wú)病癥的膽汁淤積患者，可針對(duì)ALP和GGT升高進(jìn)展對(duì)癥處理。隨著IHC的進(jìn)展出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷，須進(jìn)展抗炎、保肝等綜合治療。根據(jù)病情嚴(yán)重程度選擇治療藥物和療程，在治療過(guò)程中需定期監(jiān)測(cè)患者的肝臟生化指標(biāo)、注意患者的情緒管理、飲食調(diào)節(jié)、微生態(tài)調(diào)節(jié)等等。9.2 藥物治療9.2.1 熊去氧膽酸(Urs

19、odeoxycholic acid，UDCA)UDCA是一種親水、非細(xì)胞毒性的膽汁酸，UDCA對(duì)膽汁淤積性肝臟疾病，如PBC和PSC有療效16,17。UDCA有多種作用機(jī)制，主要包括：(1)保護(hù)受損膽管細(xì)胞免遭膽汁酸的毒性作用；(2)刺激已經(jīng)減弱的膽汁排泌功能；(3)激活疏水性膽汁酸的解毒作用；(4)抑制肝細(xì)胞的凋亡?，F(xiàn)在仍不清楚終究是哪一種機(jī)制在UDCA治療膽汁淤積性肝病中起主要作用。UDCA也可用于其他膽汁淤積性疾病，如妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積、囊性纖維化、肝移植后膽汁淤積、藥物性膽汁淤積、Byler病和Alagille綜合征等。UDCA的一般劑量為1015mg·kg1·d1

20、，Byler病和Alagille綜合征時(shí)劑量需增至45mg·kg1·d1，囊性纖維化時(shí)劑量為2025 mg·kg1·d1。UDCA和糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合治療是PBCAIH重疊綜合征的推薦治療方法。臨床上推薦其應(yīng)用于膽管細(xì)胞性膽汁淤積性肝病。UDCA治療ICP，建議在孕中期后開場(chǎng)使用。以全身治療為主，配合局部治療，改善病癥，重視孕婦和胎兒的宮內(nèi)監(jiān)護(hù)，降低胎兒及新生兒病死率18。產(chǎn)前使用維生素K可減少出血風(fēng)險(xiǎn)19。9.2.2 S腺苷蛋氨酸(SAdenosylLMethionidon，SAMe)SAMe是人體的一種天然成分，能有效阻止微管損傷，保護(hù)細(xì)胞骨架、有效保護(hù)微絲，改善膜流動(dòng)性，提高NaKATP酶活性，提高肝組織中法尼脂受體(FXR mRNA)的表達(dá)，促進(jìn)膽汁排泄，從而有效緩解膽汁淤積20,21。此外，很多膽汁淤積癥患者普遍存在焦慮和抑郁情緒，SAMe還具有情緒調(diào)節(jié)作用，可以影響多巴胺、去甲腎上腺素及5羥色胺的代謝，增加神經(jīng)遞質(zhì)的合成，緩解慢性疾病患者的情感障礙。SAMe可用于各種原因(包括妊娠、藥物、酒精和病毒性肝炎等)引起的IHC，臨床推薦劑量為0.51.0 g/d，肌肉或靜脈注射，病情穩(wěn)定及控制后可以改為片劑進(jìn)展維持穩(wěn)固治療。9.2.3 甘草酸類制劑具有類似糖皮質(zhì)激素的非特異性抗