典型原料藥車間的設(shè)計要點

1、典型原料藥車間的設(shè)計要點 原料藥GMP生產(chǎn)指南（ICH-Q7A）以及FDA、WHO相應(yīng)的原料藥GMP生產(chǎn)指南中均明確指出：原料藥的生產(chǎn)從原料藥起始物料引入工藝過程開始就應(yīng)按GMP要求加以控制。如：控制物料的交叉污染、控制粉塵的產(chǎn)生、保證清潔生產(chǎn)等。而國內(nèi)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（98修訂版GMP）關(guān)于原料藥精制、干燥、包裝的生產(chǎn)做了詳盡的規(guī)定，但對其前面的合成反應(yīng)、分離等生產(chǎn)過程未做過多描述。因此這是目前對原料藥車間設(shè)計應(yīng)首要考慮的新要求。 1原料藥車間的生產(chǎn)特點 原料藥車間的生產(chǎn)的主要特點為在其生產(chǎn)過程中具有的高危險性、高污染性、高毒害性以及生產(chǎn)環(huán)境的潔凈性。

2、60;1.1高危險性 幾乎所有的原料藥生產(chǎn)均使用大量的有機溶媒，反應(yīng)過程中通常拌有高溫或高壓。大多數(shù)的有機溶媒具有易燃、易爆的特性，在生產(chǎn)過程中有機溶媒的揮發(fā)或沉積在地面，生產(chǎn)過程中稍有操作不當或設(shè)計本身存在缺陷，便具有產(chǎn)生爆炸或火災(zāi)的高危險性。 1.2高污染性、高毒害性 原料藥的生產(chǎn)過程中同時還會用到有腐蝕性的化工原料（如強酸、強堿等），這些化工原料不僅對設(shè)備、設(shè)施有強烈的腐蝕性，同時對人體也有極大的危害；原料藥合成反應(yīng)過程中產(chǎn)生的污水、廢水對土壤、水體均有很高的污染性。使用的部分有機溶媒還具有有毒、有害的特性，其揮發(fā)排至空中會對大氣產(chǎn)生污染，并直接危害操作人員

3、；其液體排入地下直接污染水體和土壤，而有些溶媒對土壤的污染甚至是永久性不可逆轉(zhuǎn)的，給人們的生活環(huán)境會帶來極大的危害。 1.3生產(chǎn)環(huán)境的潔凈性 原料藥的生產(chǎn)還具有與其它醫(yī)藥或化工中間體生產(chǎn)不同的獨特性質(zhì)，就是其精制、干燥、包裝生產(chǎn)環(huán)境的空氣有潔凈度級別要求。并且法定藥品標準中列有無菌檢查項目的原料藥與非無菌原料藥生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別要求也不同，98修訂版GMP中對此有嚴格的要求。 2原料藥車間的設(shè)計要點 根據(jù)原料藥的生產(chǎn)特點，了解其生產(chǎn)過程中的主要特性后，其車間的設(shè)計要點為盡可能降低生產(chǎn)過程中的高危險性，減少生產(chǎn)過程中的高污染性和高毒害性，保證車間生產(chǎn)

4、環(huán)境的潔凈性。主要體現(xiàn)如下： 2.1勞動安全衛(wèi)生的設(shè)計要點 平面布置要合理分區(qū)，將有安全隱患或有毒有害區(qū)域集中單獨布置，并采取有效的防護措施，以達到生產(chǎn)安全衛(wèi)生的要求；如將易燃、易爆的區(qū)域集中設(shè)置并與其它區(qū)域用防爆墻隔離，區(qū)域內(nèi)做好良好的通、排風(fēng)系統(tǒng)及電氣報警系統(tǒng)；將有空氣潔凈度級別要求的精烘包區(qū)域與合成反應(yīng)區(qū)域有效隔離，以保證生產(chǎn)環(huán)境的潔凈要求。 對有安全隱患或有毒、有害的車間液體中轉(zhuǎn)罐或周轉(zhuǎn)罐，相對集中布置在車間外，并采取相應(yīng)的防護措施；如設(shè)置罐內(nèi)氮氣保護系統(tǒng)與車間監(jiān)控系統(tǒng)連鎖，防止液體泄漏產(chǎn)生火災(zāi)和爆炸的傷害以及有毒液體泄漏對人身體的危害；同時對低溫液體貯罐

5、、高溫液體貯罐也應(yīng)采取相應(yīng)的保溫、控（降）溫防護措施，如夾套冷卻系統(tǒng)和貯罐頂部噴淋系統(tǒng)。 對有高壓安全隱患的反應(yīng)罐或氣體鋼瓶，應(yīng)采取安全閥超壓泄放措施，以達到生產(chǎn)安全的要求。 對生產(chǎn)所產(chǎn)生的直接排放會對人體產(chǎn)生有毒危害的固體或液體殘渣，應(yīng)集中收集后加以焚燒并高空排放。 2.2環(huán)境保護的設(shè)計要點生產(chǎn)車間產(chǎn)生的各種對大氣產(chǎn)生危害的尾氣不應(yīng)直接排放至車間或大氣，設(shè)計應(yīng)考慮使其進入不同的尾氣收集系統(tǒng)，通過采取低溫冷凝措施后加以回收再利用。 生產(chǎn)車間產(chǎn)生的各種對土壤、水體產(chǎn)生危害的廢液，設(shè)計時應(yīng)盡可能避免采取明溝直排的形式（明溝的設(shè)置會使比空氣重的揮發(fā)性溶劑氣體積

6、聚在溝底，給生產(chǎn)車間帶來易燃、易爆的安全隱患），而應(yīng)該采用管道排放形式對不同性質(zhì)的污水收集，并進入車間各自的預(yù)收集系統(tǒng)，然后由廠區(qū)的地上式管道輸送系統(tǒng)送入廠區(qū)的集中式污水處理站分別處理，達標后排放。 生產(chǎn)車間產(chǎn)生的各種有害廢渣，不應(yīng)隨處丟棄或無處暫存、無處處理，設(shè)計應(yīng)考慮先在車間內(nèi)收集、暫存，并在廠區(qū)內(nèi)設(shè)置集中的廢固室外堆場或焚燒區(qū)，就近焚燒、捕塵吸收后再高空排放，以減少廢渣直接排放對環(huán)境的污染。 生產(chǎn)車間的母液收集，設(shè)計時應(yīng)盡可能突破傳統(tǒng)的地埋式收集系統(tǒng)（長期的運行埋地式貯罐的泄露會對地下水體和土壤產(chǎn)生污染，而且泄露無法隨時預(yù)見），而應(yīng)該采用新穎的地上式母液收集系統(tǒng)，以避

7、免母液對土壤或地下水體的污染。 生產(chǎn)車間的反應(yīng)罐系統(tǒng)，不論反應(yīng)本身是否需要回流，只要反應(yīng)有高溫加熱或反應(yīng)大量放熱，設(shè)計時都應(yīng)該考慮冷凝回流系統(tǒng)，以減少有機溶媒的揮發(fā)。 2.3GMP實施及清潔生產(chǎn)的設(shè)計要點 原料藥生產(chǎn)車間的設(shè)計不僅要考慮勞動安全及環(huán)境保護的要求，同時也要滿足原料藥GMP的要求。目前國內(nèi)大多數(shù)原料藥生產(chǎn)廠及設(shè)計人員對原料藥最后的精制、烘干、包裝等的GMP要求比較重視，而對原料藥生產(chǎn)的前期GMP要求沒有充分的認識，其實從原料藥起始物料引入工藝過程開始就應(yīng)按GMP要求加以控制，因此： 在生產(chǎn)車間的布置中，設(shè)計不僅要考慮原料藥精制的GMP要求，同

8、時也應(yīng)該考慮原料藥合成反應(yīng)的GMP要求，即在原料藥的合成反應(yīng)區(qū)也應(yīng)該設(shè)置相對獨立的原輔料（或化工原料）存放區(qū)，反應(yīng)中間體的干燥存放區(qū)等，已避免物料的交叉污染。 在生產(chǎn)車間人凈的設(shè)置中，不僅要按GMP要求設(shè)置精烘包人員的人凈設(shè)施，原料藥合成反應(yīng)崗位的人員也應(yīng)該考慮統(tǒng)一的更衣及淋浴系統(tǒng)，并且在設(shè)計時盡可能考慮精烘包人員與合成反應(yīng)崗位的人員分開進入各自的生產(chǎn)崗位（尤其是無菌原料藥的人凈設(shè)置），以減少人員的交叉污染。 原料藥車間生產(chǎn)的另一大特點是公用系統(tǒng)使用復(fù)雜，既有不同溫度要求的冷媒系統(tǒng)，也有蒸汽和不同溫度的熱源系統(tǒng)，設(shè)計時應(yīng)該充分考慮節(jié)能降耗，符合清潔生產(chǎn)的要求：比如對冷凍水（

9、712）系統(tǒng)，設(shè)計時可以考慮冬天用循環(huán)水系統(tǒng)，而夏天則用冷凍水系統(tǒng)的單一冷卻水系統(tǒng)模式，以使兩套水系統(tǒng)共用同一套管路，通過閥門實現(xiàn)切換，有效地節(jié)省能源及減少管路的布置。 對車間的蒸汽凝水系統(tǒng)，設(shè)計時應(yīng)考慮回收再利用。 3典型的原料藥車間的平面布置 典型的原料藥車間的平面布置有如下三種形式：“一”字形布置，“L”字形布置，“U”字形布置，詳見圖1、圖2、圖3。三種平面布置均按工藝流程順序及人、物明確分流的原則設(shè)計，每種布置都按照上述設(shè)計要點設(shè)置了功能區(qū)域，但各自有自己的特點：一”字形的平面布置，車間外觀比較齊整，但車間外有突出的溶媒暫存區(qū)域及污水收集系統(tǒng)，對廠區(qū)的總

10、體規(guī)劃有一定的影響，而且由于合成反應(yīng)區(qū)域的寬度通常不宜太寬（太寬不利于區(qū)域的防爆泄爆的處理及人員的安全疏散），為滿足生產(chǎn)需要所以車間設(shè)計必然會變成細長型，對廠區(qū)的要求較高；“L”字形布置和“U”字形布置可以解決上述不利影響，但其車間的外觀有一定的局限，而且因為“L”形和“U”形，在平面設(shè)計中車間的公用系統(tǒng)及輔助部分會設(shè)置在“L”字及“U”字的突出端，距離使用點較遠，增加了系統(tǒng)的管路長度。因此在具體的設(shè)計中應(yīng)綜合考慮不同的影響因素，選用不同的布置形式，甚至可以將不同的形式加以融合，但無論采用何種布局都應(yīng)該考慮原料藥車間的設(shè)計要點以滿足生產(chǎn)及規(guī)范的要求，達到優(yōu)化設(shè)計的目標。 圖1“一”字形原料藥車間的典型布置 圖2“L”字形原料藥車間的典型布置 圖3“U”字形原料藥車間的典型布置 4結(jié)束語&#