典型原料藥車間的設(shè)計(jì)要點(diǎn)

1、典型原料藥車間的設(shè)計(jì)要點(diǎn) 原料藥GMP生產(chǎn)指南（ICH-Q7A）以及FDA、WHO相應(yīng)的原料藥GMP生產(chǎn)指南中均明確指出：原料藥的生產(chǎn)從原料藥起始物料引入工藝過程開始就應(yīng)按GMP要求加以控制。如：控制物料的交叉污染、控制粉塵的產(chǎn)生、保證清潔生產(chǎn)等。而國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（98修訂版GMP）關(guān)于原料藥精制、干燥、包裝的生產(chǎn)做了詳盡的規(guī)定，但對(duì)其前面的合成反應(yīng)、分離等生產(chǎn)過程未做過多描述。因此這是目前對(duì)原料藥車間設(shè)計(jì)應(yīng)首要考慮的新要求。 1原料藥車間的生產(chǎn)特點(diǎn) 原料藥車間的生產(chǎn)的主要特點(diǎn)為在其生產(chǎn)過程中具有的高危險(xiǎn)性、高污染性、高毒害性以及生產(chǎn)環(huán)境的潔凈性。

2、60;1.1高危險(xiǎn)性 幾乎所有的原料藥生產(chǎn)均使用大量的有機(jī)溶媒，反應(yīng)過程中通常拌有高溫或高壓。大多數(shù)的有機(jī)溶媒具有易燃、易爆的特性，在生產(chǎn)過程中有機(jī)溶媒的揮發(fā)或沉積在地面，生產(chǎn)過程中稍有操作不當(dāng)或設(shè)計(jì)本身存在缺陷，便具有產(chǎn)生爆炸或火災(zāi)的高危險(xiǎn)性。 1.2高污染性、高毒害性 原料藥的生產(chǎn)過程中同時(shí)還會(huì)用到有腐蝕性的化工原料（如強(qiáng)酸、強(qiáng)堿等），這些化工原料不僅對(duì)設(shè)備、設(shè)施有強(qiáng)烈的腐蝕性，同時(shí)對(duì)人體也有極大的危害；原料藥合成反應(yīng)過程中產(chǎn)生的污水、廢水對(duì)土壤、水體均有很高的污染性。使用的部分有機(jī)溶媒還具有有毒、有害的特性，其揮發(fā)排至空中會(huì)對(duì)大氣產(chǎn)生污染，并直接危害操作人員

3、；其液體排入地下直接污染水體和土壤，而有些溶媒對(duì)土壤的污染甚至是永久性不可逆轉(zhuǎn)的，給人們的生活環(huán)境會(huì)帶來極大的危害。 1.3生產(chǎn)環(huán)境的潔凈性 原料藥的生產(chǎn)還具有與其它醫(yī)藥或化工中間體生產(chǎn)不同的獨(dú)特性質(zhì)，就是其精制、干燥、包裝生產(chǎn)環(huán)境的空氣有潔凈度級(jí)別要求。并且法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的原料藥與非無菌原料藥生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別要求也不同，98修訂版GMP中對(duì)此有嚴(yán)格的要求。 2原料藥車間的設(shè)計(jì)要點(diǎn) 根據(jù)原料藥的生產(chǎn)特點(diǎn)，了解其生產(chǎn)過程中的主要特性后，其車間的設(shè)計(jì)要點(diǎn)為盡可能降低生產(chǎn)過程中的高危險(xiǎn)性，減少生產(chǎn)過程中的高污染性和高毒害性，保證車間生產(chǎn)

4、環(huán)境的潔凈性。主要體現(xiàn)如下： 2.1勞動(dòng)安全衛(wèi)生的設(shè)計(jì)要點(diǎn) 平面布置要合理分區(qū)，將有安全隱患或有毒有害區(qū)域集中單獨(dú)布置，并采取有效的防護(hù)措施，以達(dá)到生產(chǎn)安全衛(wèi)生的要求；如將易燃、易爆的區(qū)域集中設(shè)置并與其它區(qū)域用防爆墻隔離，區(qū)域內(nèi)做好良好的通、排風(fēng)系統(tǒng)及電氣報(bào)警系統(tǒng)；將有空氣潔凈度級(jí)別要求的精烘包區(qū)域與合成反應(yīng)區(qū)域有效隔離，以保證生產(chǎn)環(huán)境的潔凈要求。 對(duì)有安全隱患或有毒、有害的車間液體中轉(zhuǎn)罐或周轉(zhuǎn)罐，相對(duì)集中布置在車間外，并采取相應(yīng)的防護(hù)措施；如設(shè)置罐內(nèi)氮?dú)獗Ｗo(hù)系統(tǒng)與車間監(jiān)控系統(tǒng)連鎖，防止液體泄漏產(chǎn)生火災(zāi)和爆炸的傷害以及有毒液體泄漏對(duì)人身體的危害；同時(shí)對(duì)低溫液體貯罐

5、、高溫液體貯罐也應(yīng)采取相應(yīng)的保溫、控（降）溫防護(hù)措施，如夾套冷卻系統(tǒng)和貯罐頂部噴淋系統(tǒng)。 對(duì)有高壓安全隱患的反應(yīng)罐或氣體鋼瓶，應(yīng)采取安全閥超壓泄放措施，以達(dá)到生產(chǎn)安全的要求。 對(duì)生產(chǎn)所產(chǎn)生的直接排放會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生有毒危害的固體或液體殘?jiān)瑧?yīng)集中收集后加以焚燒并高空排放。 2.2環(huán)境保護(hù)的設(shè)計(jì)要點(diǎn)生產(chǎn)車間產(chǎn)生的各種對(duì)大氣產(chǎn)生危害的尾氣不應(yīng)直接排放至車間或大氣，設(shè)計(jì)應(yīng)考慮使其進(jìn)入不同的尾氣收集系統(tǒng)，通過采取低溫冷凝措施后加以回收再利用。 生產(chǎn)車間產(chǎn)生的各種對(duì)土壤、水體產(chǎn)生危害的廢液，設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)盡可能避免采取明溝直排的形式（明溝的設(shè)置會(huì)使比空氣重的揮發(fā)性溶劑氣體積

6、聚在溝底，給生產(chǎn)車間帶來易燃、易爆的安全隱患），而應(yīng)該采用管道排放形式對(duì)不同性質(zhì)的污水收集，并進(jìn)入車間各自的預(yù)收集系統(tǒng)，然后由廠區(qū)的地上式管道輸送系統(tǒng)送入廠區(qū)的集中式污水處理站分別處理，達(dá)標(biāo)后排放。 生產(chǎn)車間產(chǎn)生的各種有害廢渣，不應(yīng)隨處丟棄或無處暫存、無處處理，設(shè)計(jì)應(yīng)考慮先在車間內(nèi)收集、暫存，并在廠區(qū)內(nèi)設(shè)置集中的廢固室外堆場(chǎng)或焚燒區(qū)，就近焚燒、捕塵吸收后再高空排放，以減少?gòu)U渣直接排放對(duì)環(huán)境的污染。 生產(chǎn)車間的母液收集，設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)盡可能突破傳統(tǒng)的地埋式收集系統(tǒng)（長(zhǎng)期的運(yùn)行埋地式貯罐的泄露會(huì)對(duì)地下水體和土壤產(chǎn)生污染，而且泄露無法隨時(shí)預(yù)見），而應(yīng)該采用新穎的地上式母液收集系統(tǒng)，以避

7、免母液對(duì)土壤或地下水體的污染。 生產(chǎn)車間的反應(yīng)罐系統(tǒng)，不論反應(yīng)本身是否需要回流，只要反應(yīng)有高溫加熱或反應(yīng)大量放熱，設(shè)計(jì)時(shí)都應(yīng)該考慮冷凝回流系統(tǒng)，以減少有機(jī)溶媒的揮發(fā)。 2.3GMP實(shí)施及清潔生產(chǎn)的設(shè)計(jì)要點(diǎn) 原料藥生產(chǎn)車間的設(shè)計(jì)不僅要考慮勞動(dòng)安全及環(huán)境保護(hù)的要求，同時(shí)也要滿足原料藥GMP的要求。目前國(guó)內(nèi)大多數(shù)原料藥生產(chǎn)廠及設(shè)計(jì)人員對(duì)原料藥最后的精制、烘干、包裝等的GMP要求比較重視，而對(duì)原料藥生產(chǎn)的前期GMP要求沒有充分的認(rèn)識(shí)，其實(shí)從原料藥起始物料引入工藝過程開始就應(yīng)按GMP要求加以控制，因此： 在生產(chǎn)車間的布置中，設(shè)計(jì)不僅要考慮原料藥精制的GMP要求，同

8、時(shí)也應(yīng)該考慮原料藥合成反應(yīng)的GMP要求，即在原料藥的合成反應(yīng)區(qū)也應(yīng)該設(shè)置相對(duì)獨(dú)立的原輔料（或化工原料）存放區(qū)，反應(yīng)中間體的干燥存放區(qū)等，已避免物料的交叉污染。 在生產(chǎn)車間人凈的設(shè)置中，不僅要按GMP要求設(shè)置精烘包人員的人凈設(shè)施，原料藥合成反應(yīng)崗位的人員也應(yīng)該考慮統(tǒng)一的更衣及淋浴系統(tǒng)，并且在設(shè)計(jì)時(shí)盡可能考慮精烘包人員與合成反應(yīng)崗位的人員分開進(jìn)入各自的生產(chǎn)崗位（尤其是無菌原料藥的人凈設(shè)置），以減少人員的交叉污染。 原料藥車間生產(chǎn)的另一大特點(diǎn)是公用系統(tǒng)使用復(fù)雜，既有不同溫度要求的冷媒系統(tǒng)，也有蒸汽和不同溫度的熱源系統(tǒng)，設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)該充分考慮節(jié)能降耗，符合清潔生產(chǎn)的要求：比如對(duì)冷凍水（

9、712）系統(tǒng)，設(shè)計(jì)時(shí)可以考慮冬天用循環(huán)水系統(tǒng)，而夏天則用冷凍水系統(tǒng)的單一冷卻水系統(tǒng)模式，以使兩套水系統(tǒng)共用同一套管路，通過閥門實(shí)現(xiàn)切換，有效地節(jié)省能源及減少管路的布置。 對(duì)車間的蒸汽凝水系統(tǒng)，設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮回收再利用。 3典型的原料藥車間的平面布置 典型的原料藥車間的平面布置有如下三種形式：“一”字形布置，“L”字形布置，“U”字形布置，詳見圖1、圖2、圖3。三種平面布置均按工藝流程順序及人、物明確分流的原則設(shè)計(jì)，每種布置都按照上述設(shè)計(jì)要點(diǎn)設(shè)置了功能區(qū)域，但各自有自己的特點(diǎn)：一”字形的平面布置，車間外觀比較齊整，但車間外有突出的溶媒暫存區(qū)域及污水收集系統(tǒng)，對(duì)廠區(qū)的總

10、體規(guī)劃有一定的影響，而且由于合成反應(yīng)區(qū)域的寬度通常不宜太寬（太寬不利于區(qū)域的防爆泄爆的處理及人員的安全疏散），為滿足生產(chǎn)需要所以車間設(shè)計(jì)必然會(huì)變成細(xì)長(zhǎng)型，對(duì)廠區(qū)的要求較高；“L”字形布置和“U”字形布置可以解決上述不利影響，但其車間的外觀有一定的局限，而且因?yàn)椤癓”形和“U”形，在平面設(shè)計(jì)中車間的公用系統(tǒng)及輔助部分會(huì)設(shè)置在“L”字及“U”字的突出端，距離使用點(diǎn)較遠(yuǎn)，增加了系統(tǒng)的管路長(zhǎng)度。因此在具體的設(shè)計(jì)中應(yīng)綜合考慮不同的影響因素，選用不同的布置形式，甚至可以將不同的形式加以融合，但無論采用何種布局都應(yīng)該考慮原料藥車間的設(shè)計(jì)要點(diǎn)以滿足生產(chǎn)及規(guī)范的要求，達(dá)到優(yōu)化設(shè)計(jì)的目標(biāo)。 圖1“一”字形原料藥車間的典型布置 圖2“L”字形原料藥車間的典型布置 圖3“U”字形原料藥車間的典型布置 4結(jié)束語&#