卵巢癌的靶向治療新進(jìn)展 (1)

1、卵巢癌的靶向研究新進(jìn)展卵巢癌的靶向研究新進(jìn)展.目目 錄錄01卵巢癌的診療現(xiàn)狀與困境卵巢癌的診療現(xiàn)狀與困境02卵巢癌的靶向研究新進(jìn)展卵巢癌的靶向研究新進(jìn)展03阿帕替尼在卵巢癌的臨床應(yīng)用阿帕替尼在卵巢癌的臨床應(yīng)用.卵巢癌的全球流行病學(xué)狀況卵巢癌的全球流行病學(xué)狀況數(shù)據(jù)來源：globocan 2012.卵巢癌是發(fā)病率低，死亡率高的惡性腫瘤卵巢癌是發(fā)病率低，死亡率高的惡性腫瘤CA CANCER J CLIN 2015;65:529美國美國2015年統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)顯示，年統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)顯示，卵巢癌并不是女性發(fā)病率最高的前卵巢癌并不是女性發(fā)病率最高的前10位癌種，但是死亡率卻位居第位癌種，但是死亡率卻位居第5位。位

2、。.CA CANCER J CLIN 2015;65:529卵巢癌的惡性程度高，死亡率高卵巢癌的惡性程度高，死亡率高美國美國2015年卵巢癌預(yù)計死亡與預(yù)計新發(fā)病例數(shù)之比高達(dá)年卵巢癌預(yù)計死亡與預(yù)計新發(fā)病例數(shù)之比高達(dá)66.6%.中國卵巢癌的流行病學(xué)最新數(shù)據(jù)中國卵巢癌的流行病學(xué)最新數(shù)據(jù)CA CANCER J CLIN 2016;66:115132中國的卵巢癌新發(fā)病率為中國的卵巢癌新發(fā)病率為萬人，萬人，死亡率高達(dá)死亡率高達(dá)萬人。萬人。每年新增每年新增萬患者，死亡萬患者，死亡萬患者萬患者.卵巢癌卵巢癌治療的標(biāo)準(zhǔn)治療流程治療的標(biāo)準(zhǔn)治療流程/美國NCCN指南2016版 手術(shù)手術(shù)新輔助新輔助術(shù)后輔助術(shù)后輔助一

3、線：化療為主一線：化療為主二線：化療為主二線：化療為主 標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)治療治療方法：方法： 初始治療以手術(shù)分期、細(xì)胞初始治療以手術(shù)分期、細(xì)胞減滅減滅術(shù)為主術(shù)為主 大部分患者接受術(shù)大部分患者接受術(shù)后后化療化療 化療藥物：化療藥物：卡鉑、卡鉑、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱等紫杉醇、多西他賽、吉西他濱等 內(nèi)分泌治療：芳香酶抑制劑類阿那曲唑、來曲唑等內(nèi)分泌治療：芳香酶抑制劑類阿那曲唑、來曲唑等 靶向治療：貝伐單抗、靶向治療：貝伐單抗、奧拉帕尼、帕唑帕尼奧拉帕尼、帕唑帕尼.卵巢癌治療面臨的困境卵巢癌治療面臨的困境J Int Obstet Gynecol，August 2014，Vol. 41，No. 4早期診斷

4、難：無成熟的早期診斷方法早期診斷難：無成熟的早期診斷方法晚期患者多：就診時僅晚期患者多：就診時僅25%位位I期或期或II期，期，75%為為III期期-IV期期治愈率低：長期徘徊，改善不大治愈率低：長期徘徊，改善不大復(fù)發(fā)率高：治療后復(fù)發(fā)率高：治療后70%將復(fù)發(fā)將復(fù)發(fā).目目 錄錄01卵巢癌的診療現(xiàn)狀與困境卵巢癌的診療現(xiàn)狀與困境02卵巢癌的靶向研究新進(jìn)展卵巢癌的靶向研究新進(jìn)展03阿帕替尼在卵巢癌的臨床應(yīng)用阿帕替尼在卵巢癌的臨床應(yīng)用.卵巢癌治療的熱門靶點(diǎn)卵巢癌治療的熱門靶點(diǎn).卵巢癌的靶向治療藥物的最新研發(fā)狀態(tài)卵巢癌的靶向治療藥物的最新研發(fā)狀態(tài)藥物名稱藥物名稱原研公司原研公司最高開發(fā)狀態(tài)最高開發(fā)狀態(tài)適應(yīng)

5、癥適應(yīng)癥奧拉帕尼AZ上市（FDA，2014）BRCA 突變卵巢癌患者貝伐單抗羅氏上市（FDA，2014）二線聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性卵巢癌西地尼布AZ上市（EMA，2014）二線聯(lián)合化療復(fù)發(fā)性卵巢癌帕唑帕尼GSKEMA上市申請，撤回一線單藥維持治療卵巢癌尼達(dá)尼布BIIII期完成復(fù)發(fā)性卵巢癌Trebananib安進(jìn)III期完成復(fù)發(fā)性卵巢癌索拉非尼拜耳II期完成，未開展III期復(fù)發(fā)性卵巢癌舒尼替尼輝瑞II期完成，未開展III期復(fù)發(fā)性卵巢癌曲妥珠單抗羅氏II期完成，未開展III期復(fù)發(fā)性卵巢癌拉帕替尼GSKII期完成，未開展III期復(fù)發(fā)性卵巢癌.Olaparib 為聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（包括PARP1，

6、PARP2，PARP3等） 抑制劑，PARP酶與腫瘤細(xì)胞的自動調(diào)節(jié)有關(guān)，如DNA 轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞周期調(diào)控及DNA 修復(fù)。2014年底FDA批準(zhǔn)上市，用于治療經(jīng)3種及以上化療失敗的乳腺癌，及BRCA突變的晚期卵巢癌患者。PARP酶的作用機(jī)制酶的作用機(jī)制.奧拉帕尼聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)型鉑敏感卵巢癌奧拉帕尼聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)型鉑敏感卵巢癌Lancet Oncology 2015 年發(fā)表年發(fā)表Lancet Oncology 2015,16:87-97.總?cè)虢M人數(shù)：總?cè)虢M人數(shù)：162主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：PFS奧拉帕尼+紫杉醇+卡鉑(81人人)(200 mg bid）紫杉醇紫杉醇+卡鉑（卡鉑（81人）人）R奧拉帕尼

7、維持（400mg Bid）Lancet Oncology 2015,16:87-97.奧拉帕尼聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)型鉑敏感卵巢癌研究奧拉帕尼聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)型鉑敏感卵巢癌研究一項(xiàng)隨機(jī)對照、開放標(biāo)簽、多中心的2期臨床研究次要研究終點(diǎn)：次要研究終點(diǎn)：OS、ORR、CA-125.全部患者的PFS結(jié)果主要研究結(jié)果：全部患者的主要研究結(jié)果：全部患者的PFS試驗(yàn)組別試驗(yàn)組別PFSP值值奧拉帕尼聯(lián)合化療組（n=81）12.2（95% CI 9.7-15.0）P=0.0012化療組（n=81）9.6 （95% CI 9.1-9.7）.主要研究結(jié)果：主要研究結(jié)果：BRCA突變患者（突變患者（41例）的例）的PFS試

8、驗(yàn)組別試驗(yàn)組別PFSP值值奧拉帕尼聯(lián)合化療組（n=20）NR （95% CI 9.6-NR）P=0.0015化療組（n=21）9.7 （95% CI 7.3-10.0）.與單純紫杉醇+卡鉑聯(lián)合化療相比，Olaparib聯(lián)合紫杉醇+卡鉑化療后以O(shè)laparib維持治療顯著延長晚期卵巢癌患者PFS這種優(yōu)勢在存在BRCA突變的卵巢癌患者更加明顯。研究結(jié)論研究結(jié)論.奧拉帕尼單藥維持治療的最新進(jìn)展奧拉帕尼單藥維持治療的最新進(jìn)展2016年年9月月8日日 Lancet Oncology 在線發(fā)表在線發(fā)表.總?cè)虢M人數(shù)總?cè)虢M人數(shù)：265主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：PFS奧拉帕尼400mg bid維持治療(n=136）安

9、慰劑維持治療安慰劑維持治療（n=129）R一項(xiàng)隨機(jī)對照、雙盲、多中心的2期臨床研究本篇文章報告的主要結(jié)果為本篇文章報告的主要結(jié)果為OSLancet Oncology 2016.奧拉帕尼單藥維持治療的研究設(shè)計奧拉帕尼單藥維持治療的研究設(shè)計.主要研究結(jié)果：主要研究結(jié)果：OS試驗(yàn)組別試驗(yàn)組別OSP值值奧拉帕尼組（n=136）29.8（95% CI 26.9-35.7）P=0.025安慰劑組（n=129）27.8（95% CI 24.9-33.7）.主要研究結(jié)果：主要研究結(jié)果：BRCA突變患者的生存獲益更加顯著突變患者的生存獲益更加顯著Lancet Oncology 2016.血管生成是腫瘤生長的關(guān)鍵

10、血管生成是腫瘤生長的關(guān)鍵機(jī)制，機(jī)制，抗血管生成是目前卵巢癌治療的最熱門靶點(diǎn)抗血管生成是目前卵巢癌治療的最熱門靶點(diǎn)Hanahan D, et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.血管生成是腫瘤惡性生長的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一血管生成是腫瘤惡性生長的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一侵襲&轉(zhuǎn)移促進(jìn)腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變 抵抗細(xì)胞死亡無限復(fù)制避免免疫摧毀細(xì)胞能量異常持續(xù)的增殖信號逃避生長抑制持續(xù)持續(xù)血管血管生成生成貝伐單抗貝伐單抗III期研究期研究-AURELIA研究研究 多多中心、中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、對照隨機(jī)、開放標(biāo)簽、對照III期臨床期臨床研究研究 組織學(xué)確診的表皮卵巢癌、組

11、織學(xué)確診的表皮卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌患者輸卵管癌或腹膜癌患者 完成完成4個周期及以上含鉑個周期及以上含鉑化療后化療后6個月內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展個月內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展 18歲以上，歲以上，ECOG2 肝、腎、骨髓功能正常肝、腎、骨髓功能正常 N=361R單藥化療組單藥化療組（n=182)1:1單藥化療單藥化療+ 貝貝伐伐珠單抗珠單抗（n=179)J Clin Oncol. 2014 May 1;32(13):1302-8.主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：ORR、OS、安全性、耐受性、生活質(zhì)量、安全性、耐受性、生活質(zhì)量隨機(jī)分組前為每位患者選擇了首選化療方案，每周使用紫杉醇、聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星(P

12、LD)或拓?fù)涮婵?J Clin Oncol. 2014 May 1;32(13):1302-8.貝伐單抗貝伐單抗AURELIA研究：研究：PFS顯著延長顯著延長月月含貝伐組的中位含貝伐組的中位PFS較不含貝伐組可延長較不含貝伐組可延長個月個月（P）.貝伐單抗貝伐單抗AURELIA研究：研究：OS未獲得顯著延長未獲得顯著延長J Clin Oncol. 2014 May 1;32(13):1302-8.含貝伐組的中位含貝伐組的中位OS較不含貝伐組可延長較不含貝伐組可延長個月個月（無統(tǒng)計學(xué)意義）（無統(tǒng)計學(xué)意義）.貝伐單抗貝伐單抗AURELIA研究：研究：ORR得到顯著得到顯著提高提高評價標(biāo)準(zhǔn)評價標(biāo)準(zhǔn)

13、化療組化療組化療化療+貝伐組貝伐組P值值RECIST11.8%27.3%P=0.001GCIG CA-12511.6%31.8%P0.001J Clin Oncol. 2014 May 1;32(13):1302-8.FDA據(jù)此研究批準(zhǔn)據(jù)此研究批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇、貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇、PEG化多柔比星化多柔比星脂質(zhì)體或拓?fù)涮婵抵|(zhì)體或拓?fù)涮婵涤糜谟糜谥委熌豌K的、復(fù)發(fā)性表皮卵巢癌，輸治療耐鉑的、復(fù)發(fā)性表皮卵巢癌，輸卵管或原發(fā)性腹膜癌卵管或原發(fā)性腹膜癌研究結(jié)論研究結(jié)論：貝伐單抗聯(lián)合化療能顯著提高卵巢癌的：貝伐單抗聯(lián)合化療能顯著提高卵巢癌的PFS及及ORR，對，對OS無顯著影響無顯著影響.貝伐

14、單抗貝伐單抗AURELIA研究研究結(jié)論結(jié)論.西地尼布在復(fù)發(fā)型鉑敏感型卵巢癌的西地尼布在復(fù)發(fā)型鉑敏感型卵巢癌的3期臨床研究期臨床研究2016年年4月月21日日 Lancet 在線發(fā)表在線發(fā)表Lancet 2016,387:1066-74.西地尼布西地尼布III期研究期研究-ICON6研究研究一線接受一線接受鉑鉑類為基礎(chǔ)的類為基礎(chǔ)的化療化療的復(fù)發(fā)卵巢癌患者的復(fù)發(fā)卵巢癌患者隨機(jī)分組隨機(jī)分組2:3:3對照組對照組同步用藥組同步用藥組維持用藥組維持用藥組共有來自共有來自63個中心的個中心的456例例患者患者入組入組，所有所有患者患者都是都是化療和手術(shù)后首次復(fù)發(fā)化療和手術(shù)后首次復(fù)發(fā)6周期的鉑類為周期的鉑類

15、為基礎(chǔ)的化療基礎(chǔ)的化療+安安慰劑慰劑6周期的鉑類為周期的鉑類為基礎(chǔ)的化療基礎(chǔ)的化療+西西地尼布地尼布20mg/d6周期的鉑類為周期的鉑類為基礎(chǔ)的化療基礎(chǔ)的化療+西西地尼布地尼布20mg/d安慰劑維持安慰劑維持安慰劑維持安慰劑維持西地尼布維持西地尼布維持20mg/d隨訪隨訪每每3個月進(jìn)行隨訪直至疾病進(jìn)展，個月進(jìn)行隨訪直至疾病進(jìn)展，隨后隨后-5年內(nèi)每年內(nèi)每6個月進(jìn)行隨訪，個月進(jìn)行隨訪，5年后每年隨訪年后每年隨訪主要終點(diǎn)是無進(jìn)展主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期生存期次要次要終點(diǎn)包括總生存期、毒性終點(diǎn)包括總生存期、毒性反應(yīng)和生活質(zhì)量。反應(yīng)和生活質(zhì)量。國際多中心、隨機(jī)、雙盲、國際多中心、隨機(jī)、雙盲、三組對照研究三

16、組對照研究Lancet 2016,387:1066-74.主要研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn):PFS Lancet 2016,387:1066-74.試驗(yàn)組別試驗(yàn)組別PFSP值值對照組（n=118）8.7（95% CI 7.7-9.4）同步用藥組（n=174）9.9（95% CI 9.4-10.5）維持用藥組（n=164）11.0（95% CI 10.4-11.7）P0.0001與對照組相比.次次要研究終點(diǎn)要研究終點(diǎn):OS Lancet 2016,387:1066-74.試驗(yàn)組別試驗(yàn)組別OSP值值對照組（n=118）21.0（95% CI 17.7-27.6）維持用藥組（n=164）26.3（95% C

17、I 23.8-30.0）P=0.11.西地尼布西地尼布III期研究期研究-ICON6研究研究安全性：維持組中更為常見的副反應(yīng)為高血壓、腹瀉、甲狀腺功能減退、嘶啞、安全性：維持組中更為常見的副反應(yīng)為高血壓、腹瀉、甲狀腺功能減退、嘶啞、出血、蛋白尿和疲勞。出血、蛋白尿和疲勞。Lancet 2016,387:1066-74.研究結(jié)論：研究結(jié)論：西地尼布西地尼布能能顯著顯著提高卵巢癌二線治療的提高卵巢癌二線治療的PFS，對對OS無顯著影響無顯著影響.首個在卵巢癌中應(yīng)用口服首個在卵巢癌中應(yīng)用口服VEGF酪氨酸激酶抑制劑后明顯提高無進(jìn)展酪氨酸激酶抑制劑后明顯提高無進(jìn)展生存生存的的臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)。.帕唑帕

18、唑帕尼帕尼III期研究：一線維持治療期研究：一線維持治療J Clin Oncol. 2014 Oct 20;32(30):3374-82主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：OS、安全性、安全性、生活、生活質(zhì)量質(zhì)量治治療療直至直至PD或不可耐受或不可耐受的毒性的毒性 組織學(xué)確診為卵巢，輸卵管或腹膜癌癥 國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會（FIGO）II-IV期 首次接受外科手術(shù)和至少五個療程的鉑-紫杉醇化療之后無進(jìn)展 N=940R帕唑帕尼: 800mg/dN=4721:1安慰劑N=468 多多中心、中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、對照隨機(jī)、開放標(biāo)簽、對照III期臨床期臨床研究研究.主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期

19、mPFS為為個月（個月（），顯著），顯著提高提高次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：總生存期無無顯著顯著差異差異 J Clin Oncol. 2014 Oct 20;32(30):3374-82帕唑帕唑帕尼帕尼III期研究：一線維持治療期研究：一線維持治療.GSK撤回帕唑帕尼用于卵巢癌的申請撤回帕唑帕尼用于卵巢癌的申請1.http20140331.尼達(dá)尼布尼達(dá)尼布III期研究期研究：AGO-OVAR 12研究研究 國際性隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的國際性隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)?zāi)徇_(dá)尼布 200mg bid, D2-21, q3w+紫杉醇175mg/m2, D1, q3w+卡鉑AUC=5/6, D1, q3wx6 cycles (n=911)安慰劑+紫杉醇175mg/m2, D1, q3w+卡鉑AU