優(yōu)化的mCRC整體治療策略

1、優(yōu)化的優(yōu)化的mCRC整體治療策略整體治療策略陳火國教授陳火國教授主要內(nèi)容主要內(nèi)容l不可切除不可切除mCRC治療目標(biāo)及治療目標(biāo)及其其整體治療原則整體治療原則l從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)看從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)看mCRC治療治療中貝中貝伐珠單伐珠單抗的地位抗的地位l“一線、維持一線、維持+跨線跨線”的的PAP整體治療模式整體治療模式不可切除不可切除mCRC的最終治療目標(biāo)是總生存的延長的最終治療目標(biāo)是總生存的延長初始可切除初始可切除手術(shù)手術(shù)治愈治愈/DFS初始不可初始不可切除切除總生存總生存 /QoL化療化療靶向靶向化療化療靶向靶向復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)不可切除不可切除潛在可切潛在可切Wong R et al. Ann Oncol

2、2010; 22:2042.Zakaria S et al. Ann Surg 2007; 246:183轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的整體治療原則：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的整體治療原則：5-FU卡培他濱卡培他濱奧沙利鉑奧沙利鉑FOLFOXXELOXFLOXFOLFIRIIFLXELIRI伊立替康伊立替康貝伐珠單抗貝伐珠單抗西妥昔單抗西妥昔單抗全程管理，最大化每個藥物療效全程管理，最大化每個藥物療效匯總研究顯示，匯總研究顯示，治療線數(shù)越多，生存時間越長治療線數(shù)越多，生存時間越長Hanna, et al. ASCO GI 2014. Abstract 599 123450OS estimate0時間（年）沒有治療僅1

3、線治療僅2線治療3線及更多治療中位時間6.8 m11.9 m23.2 m26.4 m2014 ASCO GI主要內(nèi)容主要內(nèi)容l不可切除不可切除mCRC治療目標(biāo)及其整體治療原則治療目標(biāo)及其整體治療原則l從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)看從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)看mCRC治療中貝伐珠單抗的地位治療中貝伐珠單抗的地位l“一線、維持一線、維持+跨線跨線”的的PAP整體治療模式整體治療模式對比傳統(tǒng)治療，貝伐珠單抗的對比傳統(tǒng)治療，貝伐珠單抗的三大作用三大作用能能提高療效提高療效1201. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004;

4、3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11. Prager, et al. Mol

5、Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 6. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huy

6、nh, et al. J Hepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2009提高緩解率提高緩解率47持續(xù)控制腫瘤生長持續(xù)控制腫瘤生長810減少減少腹水和積液腹水和積液2,3,11,14207腫瘤組織血管結(jié)構(gòu)正常腫瘤組織血管結(jié)構(gòu)正常腫瘤組織血管功能正常腫瘤組織血管功能正?，F(xiàn)有血管退化現(xiàn)有血管退化13抑制新生血管抑制新生血管13,8現(xiàn)有腫瘤血管的現(xiàn)有腫瘤血管的通透性降低通透性降低1113貝伐珠單抗擁有最多貝伐珠單抗擁有最多III期研究結(jié)果證實其生存獲益期研究結(jié)果證實其生存獲益1. Giantonio, et al. JCO 2007; 2. Ben

7、nouna, et al. Lancet Oncol 2013; 3. Masi, et al. ESMO 2012; 4. Koopman, et al. ASCO 20135. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 6. Saltz, et al. JCO 2008; 7. Guan, et al. Chin J Cancer 20118. Tebutt, et al. JCO 2010; 9. Cunningham, et al. Lancet Oncol 2013; 10. Karapetis, et al. NEJM 200811. Van Cutsem, et al

8、. JCO 2011; 12. Heinemann, et al. ASCO 2013; 13. Amado, et al. JCO 200814. Peeters, et al. JCO 2010; 15. Douillard, et al. NEJM 2013; 16. Van Cutsem, et al. JCO 2012; 17. Grothey, et al. Lancet 2012貝伐貝伐珠單抗珠單抗西妥昔單抗西妥昔單抗帕尼單抗帕尼單抗阿柏西普阿柏西普瑞戈非尼瑞戈非尼 3111086420VELOUR16CORRECT171L2L3L1L2L3L1L2L3L1L2L3L1L2L3L

9、FIRE-312CRYSTAL1110PRIME15Study 18114Study 40813*進(jìn)展后進(jìn)展后; 或后線治療或后線治療9AVEX9AGITG MAX8ARTIST7NO169666AVF2107g5CAIRO34*BEBYP3*ML18147 (TML)2* E3200136項貝伐珠單抗聯(lián)項貝伐珠單抗聯(lián)合化療研究的匯總分析證實：合化療研究的匯總分析證實：一線貝伐珠一線貝伐珠單抗聯(lián)單抗聯(lián)合合化療較化療較單純化療相比顯著延長單純化療相比顯著延長OS/PFSOncologist. 2013;18(9):1004-129項項III期臨床研究期臨床研究3730例例患者患者數(shù)據(jù)證實：一線貝

10、伐珠單抗聯(lián)數(shù)據(jù)證實：一線貝伐珠單抗聯(lián)合各種化療方案，均顯示一致的合各種化療方案，均顯示一致的生存生存獲益獲益+ = 與化療比顯示顯著統(tǒng)計學(xué)差異與化療比顯示顯著統(tǒng)計學(xué)差異 = 與化療比未顯示統(tǒng)計學(xué)差異與化療比未顯示統(tǒng)計學(xué)差異*Preliminary data1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Daz-Rubio, et al. Oncologist 2012; 5. Schmoll, et al. JCO 2012 6. Hurwitz, et al. NEJM 200

11、4; 7. Sobrero, et al. Oncology 2009 8. Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al. JCO 200710. Falcone, et al. ASCO 2013 XELOXXELOX Oxaliplatin-based CTFOLFIRIIrinotecan-based CTXELOX/FOLFOX4IFLFOLFIRImFOLFOX6PACCE (n=410)3CAIRO-2 (n=378)2PACCE(n=115)3AVIRI (phase IV)(n=209)7NO16966 (n=699)1MACRO(n=239

12、)4伊立替康為基礎(chǔ)的方案伊立替康為基礎(chǔ)的方案HORIZON III (n=713)5AVF2107g(n=402)6TRIBE(n=256)10OSPFS+25.8*31.0*BICC-C(n=57)8,9三藥方案三藥方案FOLFIRI FOLFOXIRITRIBE(n=252)10Bevacizumab +302520151050Median OS/PFS (months)奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案CapAVEX(n=280+4項觀察性研究項觀察性研究5465例患者數(shù)據(jù)再次證實，一線貝伐珠單抗例患者數(shù)據(jù)再次證實，一線貝伐珠單抗聯(lián)合化療在聯(lián)合化療在mCRC治療中顯示一致的生存獲益

13、治療中顯示一致的生存獲益1. Arnold, et al. WCGC 2010; 2. Kozloff, et al. Oncologist 20093. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 4. Bendell, et al. Oncologist 2012First-BEAT(n=552)3BRiTE(n=1,093)2Germanregistry(n=1,075)1BRiTE(n=279)2Germanregistry(n=312)1ARIES(n=968)4BRiTE(n=94)2First-BEAT(n=346)3First-BEAT(n=503)3

14、ARIES(n=243)4OSPFSMedian OS/PFS (months)302520151050Bevacizumab +FOLFOXFOLFOXFOLFOXFOLFIRIIrinotecan-based CTOxaliplatin-based CTXELOXFOLFIRIXELOXFOLFIRI伊立替康為基礎(chǔ)的方案伊立替康為基礎(chǔ)的方案奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案III期研究證實：期研究證實：貝伐珠單抗貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療聯(lián)合化療治療，KRAS野生型患者野生型患者中位生存達(dá)中位生存達(dá)個個月月+ = 與化療比顯示顯著統(tǒng)計學(xué)差異與化療比顯示顯著統(tǒng)計學(xué)差異 = 與化療比未顯示統(tǒng)

15、計學(xué)差異與化療比未顯示統(tǒng)計學(xué)差異C = capecitabine; B = bevacizumab; M = MMC1. Hurwitz, et al. Oncologist 20092. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 20094. Price, et al. JCO 2011; 5. Heinemann, et al. ASCO 2013 XELOX Irinotecan-CTIFL CB or CBM Oxaliplatin-CTCAIRO-22(n=156)AVF2107g1(n=85) PACCE3(n=203)PACCE3(n

16、=58)AGITG MAX4(n=224) +OSPFSFIRE-35(n=295) FOLFIRIBevacizumab +302520151050Median OS/PFS (months)一線治療一線治療二線治療二線治療跨線治療跨線治療后線后線/挽救治療挽救治療OSPFSOSPFSOSPFSOSPFS貝伐珠單抗貝伐珠單抗15，15 西妥昔單抗西妥昔單抗69* 帕尼單抗帕尼單抗1013* 阿柏西普阿柏西普14 瑞戈非尼瑞戈非尼15 靶向治療藥物臨床研究生存獲益比較靶向治療藥物臨床研究生存獲益比較1.Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Saltz, et al. JC

17、O 2008 3. Kabbinavar, et al. JCO 2005; 4. Tebbutt, et al. JCO 2010; 5. Giantonio, et al. JCO 20076. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 7. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 2011; 8. Langer, et al. ESMO 2008 9. Karapetis, et al. NEJM 2008; 10. Douillard, et al. ASCO 2011 11. Peeters, et al. ASCO GI 2012; 12. Seym

18、our, et al. ASCO 2011; 13. Amado, et al. JCO 200814. Van Cutsem, et al. WCGC 2011; 15. Grothey, et al. ASCO GI 201215. Arnold D, et al. ASCO 2012 (Abstract CRA3503) 與對照組比較顯示顯著統(tǒng)計學(xué)差異與對照組比較顯示顯著統(tǒng)計學(xué)差異與對照與對照組比較顯示顯著統(tǒng)計學(xué)組比較顯示顯著統(tǒng)計學(xué)差異差異KRAS野生型數(shù)據(jù)野生型數(shù)據(jù) *無論無論KRAS狀態(tài)，貝伐珠單抗在一線、二線及跨線治療中均顯示總生狀態(tài)，貝伐珠單抗在一線、二線及跨線治療中均顯示總生存

19、獲益存獲益抗抗EGFR單抗僅在單抗僅在KRAS野生型一線及后線野生型一線及后線/挽救治療中顯示總生存的挽救治療中顯示總生存的獲益獲益主要內(nèi)容主要內(nèi)容l不可切除不可切除mCRC治療目標(biāo)及其整體治療原則治療目標(biāo)及其整體治療原則l從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)看從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)看mCRC治療中貝伐珠單抗的地位治療中貝伐珠單抗的地位l“一線、維持一線、維持+跨線跨線”的的PAP整體治療模式整體治療模式貝伐珠單抗維持治療的機(jī)制：貝伐珠單抗維持治療的機(jī)制：腫瘤組織中腫瘤組織中VEGF持續(xù)持續(xù)并并穩(wěn)定表達(dá)穩(wěn)定表達(dá)VEGFVEGFbFGFTGF-1VEGFbFGFTGF-1PLGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECG

20、FVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFPleiotrophinVEGF持續(xù)表達(dá)持續(xù)表達(dá)31. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 2. Kim, et al. Nature 1993; 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005; 4. Ferrara, et al

21、. Nat Med 2003; 5. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 6. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 7. Melnyk, et al. J Urol 1999 8. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005; 9. Mukhopadhyay, D

22、atta. Semin Cancer Biol 2004貝伐珠單抗貝伐珠單抗mCRC維持治療維持治療相關(guān)研究相關(guān)研究貝伐珠單抗貝伐珠單抗+卡培他濱卡培他濱初始初始未治療的未治療的mCRC患者患者 貝伐珠單抗貝伐珠單抗 + XELOX (6 周期周期)STOP and GO貝伐珠單抗單藥貝伐珠單抗單藥貝伐珠單抗貝伐珠單抗 + XELOX (6周期周期)MACRO貝伐珠單抗貝伐珠單抗+厄洛替尼厄洛替尼貝伐貝伐+FOLFOX7/XELOX2/FOLFIR(612 周期周期)DREAM貝伐貝伐+XELOXCAIRO3貝伐貝伐+卡培他濱卡培他濱貝伐貝伐 5-FU/LV或卡培他濱或卡培他濱XELOX/FO

23、LFOX+ 貝伐再次誘導(dǎo)貝伐再次誘導(dǎo)直至二次進(jìn)展直至二次進(jìn)展PD1AIO0207*PD1* 正在進(jìn)行的研究正在進(jìn)行的研究XELOX/FOLFOX+ 貝伐誘導(dǎo)貝伐誘導(dǎo)(24 周周)貝伐珠單抗貝伐珠單抗 + XELOX維持治療研究：維持治療研究：CAIRO3（2013 ASCO）Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502.l維持治療維持治療卡培他濱卡培他濱 625 mg/m2 bid, 連續(xù)連續(xù)貝伐珠單抗貝伐珠單抗 7.5 mg/kg iv, d1, q3wl研究前誘導(dǎo)治療：研究前誘導(dǎo)治療：XELOX+貝伐貝伐 q3w x 6卡培他濱卡培他濱 1000 mg

24、/m2 bid, op. d1-14奧沙利鉑奧沙利鉑 130 mg/m2 iv, d1貝伐珠單抗貝伐珠單抗 7.5 mg/kg iv, d1觀察觀察R卡培他濱卡培他濱+貝伐珠單抗貝伐珠單抗PD再次使用再次使用XELOX+貝伐貝伐PDPFS1PFS2 組織學(xué)確認(rèn)的組織學(xué)確認(rèn)的mCRC 年齡年齡18歲歲 WHO PS 0-1 6個周期個周期XELOX+貝伐貝伐一線治療后一線治療后SD/CR/PR 可進(jìn)一步接受可進(jìn)一步接受XELOX+貝伐治療貝伐治療 轉(zhuǎn)移灶不可接受根治性轉(zhuǎn)移灶不可接受根治性切除切除 (N=558)主要主要研究研究終點：終點：PFS2TT2PDCAIRO3主要終點：主要終點：PFS2

25、Koopman, et al. ASCO GI 2014. Abstract LBA388PFS21.00.80.60.40.20時間時間 (月月)觀察組維持治療組分層 HR (95% CI)p-值中位PFS28.5 個月 95%CI:7.4-10.411.7 個月 95%CI:10.1-13.30.67 (0.560.81) 0.0001061218243036PFS2：從隨機(jī)分組到再次引入CAPOX-B治療進(jìn)展時的時間 由于任何原因不能再次接受CAPOX-B方案的患者，PFS2被認(rèn)為與PFS1相同CAIRO3：PFS1PFS11.00.80.60.40.20時間時間 (月月)觀察組維持治療

26、組分層 HR (95 % CI)p-值中位PFS14.1 個月 95%CI:3.9-4.28.5 個月 95%CI:6.5-10.30.43 0.360.52 0.0001Koopman, et al. ASCO GI 2014. Abstract LBA388061218243036CAIRO3：貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱：貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持治療維持治療 vs. 觀察組觀察組 生活質(zhì)量相當(dāng)生活質(zhì)量相當(dāng)Koopman, et al. ASCO GI 2014. Abstract LBA388組間差異: 3.9 (95% CI 1.26.5) p=0.004(無臨床相關(guān)性差異, 9個月個月)

27、 自末次貝伐珠單抗給藥時間自末次貝伐珠單抗給藥時間 (42天天, 42天天)自基線的自基線的ECOG PS (0/1, 2)貝伐珠單抗跨線治療貝伐珠單抗跨線治療III期臨床研究期臨床研究：TML （ML18147）Arnold D, et al. ASCO 2012 OS時間時間 (月月)1.00.80.60.40.200612182430364248處危險患者處危險患者CT 410 293 162 5124 7 3 2 0BEV+CT 409 328 188 6429 13 4 1 0化療化療 (n=410)貝伐珠單抗貝伐珠單抗+化療化療 (n=409)9.8個月個月11.2個月個月HR:

28、0.81 (95% CI: 0.690.94)p=0.0062 (log-rank檢驗檢驗)中位隨訪中位隨訪: 化療化療個月個月 (范圍范圍 045.5); 貝伐珠單抗貝伐珠單抗+化療化療個月個月 (范圍范圍 0.344.0)Arnold D, et al. ASCO 2012 (Abstract CRA3503)TML：ITT人群人群OS1.4個月個月TML：KRAS野生型野生型亞組亞組 PFS/OS獲益更為顯著獲益更為顯著N at riskCT 1651227727113100BEV + CT 15112688311883000612182430364248p=0.0052 (log-rank test)OS estimate0時間時間 (月月)N at riskCT 16550721000BEV + CT 151802063220PFS estimate006121824303642時間時間 (月月)p0.0001 (log-rank test)Annals of Oncology 24: 23422349, 20134.3個月個月貝伐珠單抗貝伐珠單抗 +FOLFIRI(個月個月 )貝伐珠單抗的優(yōu)化治療貝伐珠單抗的優(yōu)化治療策略：策略：