脂質(zhì)體藥物傳遞系統(tǒng)研究發(fā)展綜述

1、 論文題目：脂質(zhì)體藥物傳遞系統(tǒng)研究綜述學(xué)生姓名： 潘洪雙 年級(jí)專業(yè)： 2015級(jí)藥學(xué) 學(xué) 院： 研究生學(xué)院 學(xué) 號(hào)： 2015151 脂質(zhì)體藥物傳遞系統(tǒng)研究綜述摘要： 脂質(zhì)體是一種具有磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)的球狀囊泡, 可作為作為藥物載體，具有減少藥物毒副作用及靶向作用等特點(diǎn)，可應(yīng)用于抗腫瘤、抗感染等領(lǐng)域。其制備方法主要有薄膜法、復(fù)乳法、離心法、逆向蒸發(fā)法、鈣融合法、PH梯度法、注入法、超臨界流體技術(shù)等。按其一般性能可分為四類：普通脂質(zhì)體變形脂質(zhì)體修飾脂質(zhì)體智能脂質(zhì)體。脂質(zhì)體藥物傳遞系統(tǒng)的作用機(jī)制有避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的快速吞噬效應(yīng)腫瘤組織中的滲透與滯留增強(qiáng)效應(yīng)腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合效應(yīng)阻斷腫瘤組織血管新生

2、效應(yīng)等。雖然脂質(zhì)體藥物傳遞系統(tǒng)優(yōu)勢明顯，當(dāng)仍存在諸多問題，難以開展產(chǎn)業(yè)化，制約了脂質(zhì)體的發(fā)展。本文對(duì)脂質(zhì)體藥物傳遞系統(tǒng)研究予以綜述。1. 前言脂質(zhì)體(liposomes)，是納米載藥系統(tǒng)的典型代表。脂質(zhì)體是由脂質(zhì)雙分子層所形成的一種超微球形載體制劑， 當(dāng)兩性分子，如磷脂，分散于水相時(shí)，分子的疏水尾部聚集， 親水頭部暴露在水相， 形成具有雙分子層結(jié)構(gòu)的閉合囊泡(vesicles)。脂質(zhì)體立體結(jié)構(gòu)如圖1所示。圖1 脂質(zhì)體立體結(jié)構(gòu) 圖2 脂質(zhì)體藥物傳送系統(tǒng)早在1965年，已故亞歷克班厄姆和他的同事就對(duì)磷脂系統(tǒng)的進(jìn)行了首次描述·，磷脂分散在水中可形成多層囊泡，每一層均為脂質(zhì)雙分子層，各層之間

3、被水相隔開，此發(fā)現(xiàn)奠定了模型膜系統(tǒng)的基礎(chǔ)1。幾年后，各種各樣的單雙層封閉磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)被相繼提出，最初被稱為“bangosomes”，之后稱之為“脂質(zhì)體” 2。到1971年，Gregory Gregoriadis等，將脂質(zhì)體首次運(yùn)用于生物活性物質(zhì)的傳送，建立脂質(zhì)體可以截留藥物和用作藥物遞送系統(tǒng)的概念3(圖2)。在囊泡內(nèi)水相和雙分子膜內(nèi)可以包裹多種不同極性的藥物。而且脂質(zhì)體的生物相容性良好，在體內(nèi)可以被正常代謝，因此，采用脂質(zhì)體作為藥物載體，開發(fā)潛力巨大。2.脂質(zhì)體 作用特點(diǎn)靶向性:脂質(zhì)體能選擇性進(jìn)入人體的某些組織或器官，如肝、脾等。采用脂質(zhì)體藥物其在肝中濃度是普通藥物的200到700倍。因此

4、也稱為“藥物導(dǎo)彈”；緩釋作用:因?yàn)樗幬锉话谥|(zhì)體內(nèi)，其擴(kuò)散速率降低，延緩腎臟的排泄和代謝，從而延長作用時(shí)間；降低藥物毒性:脂質(zhì)體磷脂雙分子膜與哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜相似，使機(jī)體免疫反應(yīng)降低，不易引起過敏等免疫反應(yīng)。如兩性霉素B脂質(zhì)體可降低心臟毒性。提高穩(wěn)定性:藥物長時(shí)間存放容易變質(zhì)，但在脂質(zhì)體分子層的保護(hù)下，藥物被氧化降解的可能性大大下降，從而延長藥效；給藥途徑多樣：脂質(zhì)體可制作成各種制劑，不僅可以靜脈給藥，也可進(jìn)行皮下、肌肉、粘膜給藥，還可以做成涂擦劑、口服液等；藥物分布可控：由于脂質(zhì)體具有靶向性，因此在其制備過程中可以改變其表面性質(zhì)從而改變其靶向性，控制藥物在體內(nèi)組織器官的分布。3.脂質(zhì)體 制

5、備方法脂質(zhì)體的制備方法有很多，如薄膜法、復(fù)乳法、離心法、逆向蒸發(fā)法、鈣融合法、PH梯度法、注入法、超臨界流體技術(shù)等。以下對(duì)一些主要的制備方法作以簡單介紹：3.1薄膜法(film dispersion method)用有機(jī)溶劑將膜材或脂溶性藥物溶解， 減壓旋轉(zhuǎn)除去溶劑， 脂質(zhì)在器壁形成薄膜； 加入緩沖液（含有水溶性藥物）， 進(jìn)行振搖，得到粗脂質(zhì)體混懸液； 脂質(zhì)體混懸液經(jīng)超聲處理或過膜擠壓使脂質(zhì)體粒徑均勻。此法用于脂溶性藥物的包封和水溶性藥物的包封均可，但前者包封率高， 后者包封率一般較低。3.2 逆向蒸發(fā)法(reverse phase evaporation method)將磷脂等膜材溶于有機(jī)溶

6、劑(如氯仿、 乙醚)中；加入待包封藥物的水溶液；進(jìn)行短時(shí)超聲，至形成穩(wěn)定的 W/O 型乳劑；減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑， 形成脂質(zhì)體。該法中有機(jī)溶劑可以采用超臨界CO 2代替4，可以很好地解決有機(jī)溶劑的殘留問題， 稱為超臨界逆向蒸發(fā)法。3.3 pH 梯度法(pH gradient meth-od)采用薄膜分散法制備空白脂質(zhì)體；調(diào)節(jié)脂質(zhì)體內(nèi)外水相的pH 值，形成內(nèi)外 pH 梯度差，弱酸或弱堿藥物順pH 梯度；藥物以分子形式跨越磷脂膜，以離子形式被包封在內(nèi)水相中。這是一種主動(dòng)包封法， 解決了一些水溶性藥物的高包封率脂質(zhì)體的問題， 但是主動(dòng)包封技術(shù)的應(yīng)用對(duì)藥物結(jié)構(gòu)有一定要求， 不能推廣到任意結(jié)構(gòu)的藥物，

7、有一定的局限性。3.4復(fù)乳法(multi-ple emulsion method)在大量的含磷脂的有機(jī)相中加入少量的水相，形成 W/O 初乳； 將初乳加入到 10 倍體積的水相中混合，乳化得到 W/O/W 乳液；除有機(jī)溶劑即得脂質(zhì)體。該法制得的脂質(zhì)體包封容積、 粒徑均較大。3.5鈣融合法(Ca2+ induced fusion)在帶負(fù)電荷的磷脂中，如磷脂酰絲氨酸中加入Ca2+，使之相互融合，呈現(xiàn)蝸牛殼圓桶狀；加入絡(luò)合劑EDTA，以除去Ca2+ ，產(chǎn)生單層脂質(zhì)體。此方法條件非常溫和，適用于包封 DNA，RNA 和酶等生物大分子。此外，對(duì)前體脂質(zhì)體制備，方法還有噴霧干燥法、冷凍干燥法、真空干燥法、

8、薄膜沉淀法等。4.脂質(zhì)體分類由于脂質(zhì)體種類繁多，一種分類方法并不能將其完整概括，只能按其性能做一簡單敘述：普通脂質(zhì)體：一般脂質(zhì)組成的脂質(zhì)體；變形脂質(zhì)體：在普通脂質(zhì)分子層中加入一些表面活性物質(zhì)，使其具有充分的柔性和變形性，使之可以大量透過皮膚角質(zhì)層的脂質(zhì)體；修飾脂質(zhì)體：修飾脂質(zhì)體有很多種，如在普通脂質(zhì)體表面修飾聚乙二醇，延長其在血液中的保留時(shí)間稱為長循環(huán)脂質(zhì)體；采用乙醇注入法制備甘草次酸表面修飾脂質(zhì)體(LP-SM-GA)，能滿足主動(dòng)靶向肝，具有進(jìn)一步的研究和開發(fā)價(jià)值；采用多糖及其衍生物進(jìn)行修飾的脂質(zhì)體對(duì)肝細(xì)胞表面的唾液酸糖蛋白受體具有較好的靶向性。另外，還有PAC膜修飾、RGD類似物修飾等其他膜

9、修飾脂質(zhì)體。智能脂質(zhì)體：利用機(jī)體內(nèi)外特殊的理化性質(zhì)而構(gòu)造的脂質(zhì)體。如磁性脂質(zhì)體和免疫脂質(zhì)體。多種復(fù)雜脂質(zhì)體的研究目前仍處于實(shí)驗(yàn)室階段，發(fā)展?jié)摿薮蟆?.脂質(zhì)體藥物遞送系統(tǒng)的作用機(jī)制根據(jù)作用方式，脂質(zhì)體的靶向性，大致可分為三類：被動(dòng)靶向性：在脂質(zhì)體靶向性中較常見，如利用脂質(zhì)體粒子大小，來提高脂質(zhì)體藥物在腫瘤組織中的聚集，改善藥效；主動(dòng)靶向性：將特定的酶、抗體、配體等具有專一性或選擇性的物質(zhì)在載藥脂質(zhì)體的表面進(jìn)行修飾，使脂質(zhì)體具有主動(dòng)尋靶作用，提高靶部位的藥物濃度，達(dá)到更好的治療效果；生物物理靶向性：使脂質(zhì)體在載藥的同時(shí)攜載特殊材料，如酸、堿、光敏感材料或磁性材料，使藥物在靶部位聚集，以提高藥效。

10、脂質(zhì)體藥物遞送系統(tǒng)主要應(yīng)用在，抗腫瘤、抗感染等領(lǐng)域，其作用機(jī)制如下：5.1 避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的快速吞噬效應(yīng)藥物在經(jīng)過血液、肝臟、脾臟以及其他網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(reticuloen-dothelial system，RES)豐富的組織或區(qū)域時(shí)常常被快速吞噬，降低血藥濃度，影響藥效。而經(jīng)過表面修飾的脂質(zhì)體藥物遞送系統(tǒng)則可避免載藥顆粒被快速消除。當(dāng)載藥脂質(zhì)體表面呈較強(qiáng)疏水性時(shí)，脂質(zhì)體容易被血液、 肝臟、 脾臟等RES豐富的組織或區(qū)域所攝取5， 而當(dāng)其表面呈較強(qiáng)親水性時(shí)，如利用聚乙二醇-磷脂衍生物修飾(亦稱 PEG化，pegylation)的脂質(zhì)體，在血液、 肝臟和脾臟中RES 不會(huì)被快速清除，體內(nèi)循環(huán)時(shí)

11、間長，使藥物在病變組織中的聚集增多，提升治療效果6。5.2 腫瘤組織中的滲透與滯留增強(qiáng)效應(yīng)滲透與滯留增強(qiáng)效應(yīng) (enhanced permeabilityand retention effect，EPR effect)是指實(shí)體瘤組織中血管發(fā)生增生、血管壁間隙變寬、結(jié)構(gòu)松散，有利于脂質(zhì)體顆粒滲透并在腫瘤組織中滯留。EPR效應(yīng)可促進(jìn)脂質(zhì)體藥物遞送系統(tǒng)在腫瘤組織中選擇性分布在增加載藥脂質(zhì)體的藥效的同時(shí)全身不良反應(yīng)發(fā)生率也有所降低7。5.3 腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合效應(yīng)將特異性抗體/配體修飾在脂質(zhì)體表面，使之與腫瘤細(xì)胞表面特異性抗原/受體結(jié)合，從而發(fā)揮主動(dòng)靶向作用。目前，由于腫瘤組織常過多表達(dá)某種受體(如整

12、合素受體、凝集素受體和葉酸受體等)，人們在載藥脂質(zhì)體上修飾與其表達(dá)受體相應(yīng)的配體作為靶向分子，可實(shí)現(xiàn)脂質(zhì)體的主動(dòng)靶向性藥物遞送8。5.4 阻斷腫瘤組織血管新生效應(yīng)腫瘤生長依靠腫瘤組織的血管新生為其提供豐富的營養(yǎng)，因而在治療腫瘤過程中，阻斷其血管新生是的一種行之有效的策略。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGFs)、血小板衍生生長因子(PDGF)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等2024均可調(diào)控腫瘤組織血管新生的過程，因此在腫瘤治療時(shí)，這些分子均可能成為載藥脂質(zhì)體作用的靶點(diǎn)。目前，阻斷血管新生的治療措施很多，目前主要以抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和抑制VEGF為主。例如以VEGF為靶點(diǎn)，

13、將載藥脂質(zhì)體表面修飾抗VEGF單抗(如貝伐單抗)，VEGF“誘騙” 受體的配體(如阿柏西普， 可以與VEGF受體結(jié)合但不參與其生理信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo))和小分子酪氨酸激酶抑制劑(如伊馬替尼、舒尼替尼)等，可以在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，阻斷腫瘤組織的血管新生9。6.脂質(zhì)體的應(yīng)用6.1作為抗癌藥物的載體脂質(zhì)體在淋巴系統(tǒng)中具有定向性，對(duì)癌細(xì)胞的親和作用可以控制藥物在組織中的分布情況，使藥物在殺死或抑制癌細(xì)胞增值時(shí)具有選擇性。脂質(zhì)體作為抗癌藥物載體可以改善治療效果,減少用藥劑量,降低細(xì)胞毒性,減輕甚至避免變態(tài)和免疫反應(yīng)，減輕病人痛苦。張中冕等10研究發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體豬苓多糖可以明顯降低黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移癌生成作用，而空白脂質(zhì)體

14、或游離態(tài)豬苓多糖作為對(duì)照時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)明顯作用。6.2作為抗菌,抗寄生蟲的藥物載體脂質(zhì)體和生物細(xì)胞膜親和力較強(qiáng)，利用這一特點(diǎn)，將抗生素包裹在脂質(zhì)體內(nèi),可增強(qiáng)其抗菌效用。如消炎痛脂質(zhì)體,相比于其混懸水劑，抗角膜穿孔傷炎性反應(yīng)的作用有明顯增強(qiáng)11。相對(duì)于游離的藥物來說，脂質(zhì)體和脂復(fù)合物或脂分散體的粒子主要聚集于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng),由此可以用來治療一些網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)疾病，如利什曼病。同時(shí)由于脂質(zhì)體可以很大程度的降低腎臟的攝取,當(dāng)制成二性霉素B脂質(zhì)體后,可有效降低在治療過程中對(duì)真菌感染患者引起的急性腎毒癥12。6.3作為抗病毒藥物載體抗病毒藥物制成脂質(zhì)體可顯著提高抗病毒療效,還可降低用量和毒副作用。無環(huán)鳥苷13是

15、一種水溶性差的核苷類抗病毒劑,但將其制成脂質(zhì)體混懸液后,其水溶度大大提高,從而降低了用量。7.脂質(zhì)體研究中存在的問題及展望當(dāng)下，對(duì)脂質(zhì)體藥物傳遞系統(tǒng)的研究日趨成熟，無論進(jìn)行全身給藥還是局部給藥， 脂質(zhì)體均可通過多種方式實(shí)現(xiàn)藥物的靶向遞送，使藥物在病變部位有效地聚集， 在更好地發(fā)揮藥效的同時(shí)減少藥物不良反應(yīng)。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和脂質(zhì)體生產(chǎn)工藝研究的深入, 物理、化學(xué) 、生物科學(xué)及醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展 ,脂質(zhì)體的多晶型現(xiàn)象、脂質(zhì)體在體內(nèi)分配的生理學(xué)機(jī)制、脂質(zhì)體和藥物、蛋白質(zhì)相互作用的特點(diǎn)等逐漸被認(rèn)識(shí),各種新型脂質(zhì)體被研發(fā)出來,于是出現(xiàn)了諸如柔性脂質(zhì)體、長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體、免疫熱敏脂質(zhì)體等新型脂質(zhì)體,為不同

16、藥物提供了多種理想的載體。但脂質(zhì)體藥物遞送系統(tǒng)在實(shí)驗(yàn)室所取得的成功并不能使我們忽略其產(chǎn)業(yè)化問題，在大批量生產(chǎn)過程在，質(zhì)量控制過程復(fù)雜冗長，原材料價(jià)格昂貴等都是我們不得不面對(duì)的問題。然而，隨著科學(xué)的逐步發(fā)展，我們有足夠的理由相信，在新型制藥設(shè)備及技術(shù)不斷更新的同時(shí)，脂質(zhì)體藥物遞送系統(tǒng)必將有一個(gè)良好的發(fā)展前景。 參考文獻(xiàn)1 A.D.Bangham,M.M.Standish,J.C.Watkins,G.Weissmann,The diffusion ofions from a phospholipid model membrane system,Protoplasma 63(1967)183187.

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