血藥濃度問題

1、血藥濃度問題摘 要藥物進入機體隨備注輸送到各器官中，不斷被吸收、分布、代謝、最終排出，藥物在血液中的濃度，稱為血藥濃度。針對問題一，在只有中心室的條件下，運用微分的數(shù)學思想，建立了一次給藥時血藥濃度關于時間的微分方程模型。按照快速靜脈注射、恒速靜脈滴注和口服或肌肉注射3種給藥方式，不同的初值對應微分方程不同的解，分別得到3種給藥方式下血藥濃度隨時間變化的表達式，如式，式，式根據(jù)某種藥物血藥濃度隨時間變化的數(shù)據(jù)，利用最小二乘法進行曲線擬合，解出此藥物動力學參數(shù)。利用matlab編程分別畫出3種情況下的血藥濃度曲線圖，如圖2、圖3、圖5所示，反映了血藥濃度隨時間遞減或波動遞減的趨勢。針對問題二，在

2、快速靜脈注射、恒速靜脈滴注和口服或肌肉注射3種多次重復給藥方式下，采用問題一中一次給藥方式下的血藥濃度與時間的表達式，的方法計算出多次給藥方式下血藥濃度表達式，一樣利用matlab畫出血藥濃度曲線的圖形。通過控制變量法，依據(jù)相關資料分別賦予時間間隔和給藥劑量不同的值，畫出多組血藥濃度隨時間變化的曲線圖進行分析、比較。聯(lián)系具體實際情況，即可對給藥時間間隔與給藥劑量的確定提供指導。通過分析不同的給藥方式下的中心室內血藥濃度隨時間變化的規(guī)律，得到藥效與給藥方式、給藥劑量以及給藥時間間隔之間的關系，一室模型可推廣到多室模型，更準確的描述血藥濃度的變化規(guī)律。關鍵詞：藥物分布；快速靜脈注射；恒速靜脈點滴；

3、口服藥或肌注；血藥濃度 一、問題重述1.1問題分析藥物動力學（pharmacokinetics） 亦稱藥動學，系應用動力學原理與數(shù)學模式，定量地描述與概括藥物通過各種途徑（如靜脈注射，靜脈滴注，口服給藥等）進入體內的吸收、分布、代謝和消除，即吸收、分布、代謝、消除過程的“量-時”變化或“血藥濃度-時”變化的動態(tài)規(guī)律的一門科學。藥物動力學研究各種體液、組織和排泄物中藥物的代謝產(chǎn)物水平與時間關系的過程，并研究為提出解釋這些數(shù)據(jù)的模型所需要的數(shù)學關系式。房室模型 藥動學通常用房室 模擬人體，只要體內某些部位接或消除藥物的速率相似，即可歸入一個房室，房室模型僅是進行藥動學分析的一種抽象概念，并不一定代

4、表某一特定解剖部位把機體劃分為一個或多個獨立單元，可對藥物在體內吸收、分布、消除的特性作出模式圖，以建立數(shù)學模型，揭示其動態(tài)變化規(guī)律。假設機體給藥后，藥物立即在全身各部位達支動態(tài)平衡，這時把整個機體視為一個房室，稱為一室模型或單室模型注：一房室模型雖然準確性稍差，卻比較簡單，便于理解、推廣、應用，且有些藥物用單室模型處理已能滿足要求，所以其重要性并不亞于二室模型。1.2提出問題問題一，模仿5.4節(jié)建立的二室模型來建立一室模型（只有中心室）,在快速靜脈注射、恒速靜脈滴注（持續(xù)時間為 ）和口服或肌肉注射3種給藥方式下求解血藥濃度,并畫出血藥濃度曲線的圖形.問題二，利用上題建立的一室模型，討論按固定

5、時間間隔T，每次給予固定劑量D的多次重復給藥方式為了維持藥品的療效和保證機體的安全，要求血藥濃度c控制在(c1，c2)范圍內設已知中心室容積為V（1）多次重復給藥方式下，寫出血藥濃度表達式并作圖，討論怎樣確定T和D使血藥濃度的變化滿足上述要求。（2）在恒速靜脈滴注和口服（或肌肉注射）的多次重復給藥方式下，給出血藥濃度變化的簡圖，并在這兩種方式選擇一種來討論確定T和D的問題。（3）根據(jù)所建立的模型和所得結論，給出數(shù)值仿真。二、模型假設假設中心室容積不變；假設藥物從體外進入中心室，又從中心室排出體外；假設藥物向體外排出的速率與該室的血藥濃度成正比；假設血藥在中心室中分布均勻；三、符號說明f0 表示

6、進藥速率c(t) 表示濃度Cmax 表示最大濃度Cmin 表示最大濃度x(t) 表示藥量v 表示容積D 注射時刻藥量D1 注射過后藥量k 表示排出速率系數(shù)k(0) 表示進藥速率T 表示進藥時間間隔s 表示恒速靜脈注射持續(xù)時間四、模型的建立和求解4.1問題一的模型建立和求解按照快速靜脈注射、恒速靜脈滴注和口服或肌肉注射3種給藥方式，不同的初值對應微分方程不同的解，分別得到3種給藥方式下血藥濃度隨時間變化的表達式，運用matlab求解畫出三種方式血藥濃度隨時間變化的曲線圖。4.1.1模型建立考慮中心室內藥物含量隨時間變化的關系，建立兩者之間關系的微分方程?？焖凫o脈注射、恒速靜脈滴注、口服或肌肉注射

7、這三種不同的給藥方式是微分方程在不同初值條件下的特解，其中藥物含量的變化由該時刻注入的藥量和中心室排除的藥量組成，變化過程如圖1所示： F0 中心室kC(t) x(t)給藥 V 排出圖14.1.2模型解決中心室內藥物含量隨時間變化的微分方程為：= x(t)=f0(t)-kx(t) 運用常微分方程相關知識解出中心室內藥物含量與時間變化的關系式x(t)=f0(t)-kx 又由于血藥濃度等于藥物含量與中心室體積之比，即： c(t) =x(t)/v 由和可計算出中心室內血藥濃度隨時間變化的關系式c(t)=f0(t)/v-kc(0) 解得：c(t)=ce-kt（1）當快速靜

8、脈注射時設瞬時注射藥量為D(0)，則初始條件為c(t)=D(0)/vf0(t)=0 則當快速靜脈注射時血藥濃度隨時間變化的關系式為：c(t)=D(0)/ve-kt 因此，當快速靜脈注射時，利用matlab作圖血藥濃度隨時間的變化曲線如圖2所示，程序如附錄1圖2一劑量快速脈沖注射時血藥濃度變化曲線（2）當恒速靜脈滴注時， 設進藥速率為k(0)，時間為T則初始條件為f(0)=k(0),c(0)=0 c(t)=f0(t)/v-kc(t)則當恒速靜脈注射時，血藥濃度隨時間變化的關系式如下：c (t)=k(o)/kv(1-e-kt) 0tT 則用matlab作圖，當恒速靜脈注射時的血藥濃度隨時間變化的曲

9、線如圖3所示，程序如附錄2圖3恒速靜脈注射時的血藥濃度變化曲線當口服或肌肉注射時，起始血藥濃度c=0。 假定以肌肉為房室，建立該房室內藥物含量隨時間變化的微分方程，其中某時刻的藥物含量變化由該時刻排除藥物量所決定，變化過程圖3所示：圖4肌肉內藥物含量隨時間變化的微分方程為： x0(t)=-k1x0 解得 x0(t)=D x0(0)=D（3）在口服或肌肉注射時,藥物在兩室之間的轉移速率為 f0(t)=k1De-k1t 初始條件： c(o)=0因此，在口服或肌肉注射時的血藥濃度與時間的關系式:c(t)=k1t/v(k(1)-k)(e-kt-e-k1t) 則用matlab作圖，血藥濃度隨時

10、間變化的曲線如圖5所示，程序如附錄3圖5口服或肌肉注射時血藥濃度變化曲線快速靜脈注射的多次重復給藥方式下,在上述一次給藥模型的基礎上利用迭代得出表達式，從而確定給藥時間間隔和劑量。4.2問題二的解決4.2.1多劑量快速靜脈注射當給藥方式為多劑量快速靜脈注射時：根據(jù)一劑量注射，得到關系式即 在第一次注射時c(t)=D/V,(t=0).第一次注射后中心室血藥濃度為，（t=T1） 第二次注射時中心室血藥濃度為 在第二次注射后，中心室血藥濃度為 第三次注射時中心室血藥濃度為.第n次注射時中心室血藥濃度為對于此式可以用等比數(shù)列求和公式求解，求解結果為 根據(jù)題目要求要使血藥濃度在（c1,c2）區(qū)間，由公式

11、可以看出剛注射時濃度最大，注射后變小，則血藥濃度峰值應最大為c2且 要滿足要求則必須使得最大濃度cmax<c2,最小濃度cmin>c1則求得注射藥量的時間間隔方程為 因此利用matlab作血藥濃度隨時間變化的曲線圖如圖6所示，程序如附錄4圖6多劑量快速注射時血藥濃度隨時間變化的曲線綜上，多次給藥后，血藥濃度隨時會見的增加達到動態(tài)平衡，得到給藥時間間隔T，首次給藥量D0，首次后的給藥量D1，使藥效達到最好。4.2.2多劑量恒速靜脈滴注多劑量恒速靜脈注射時第一次給藥，t時的濃度為 0<tsc1(t)= s<tT第n次給藥，t時的血藥濃度為 nT<tnT+scn(t)=

12、 nT+s<t(n+1)T當n趨于無窮大時，血藥濃度達到穩(wěn)定狀，則要使藥物有效，則因使cminc1,cmaxc2,取cmin=c1,cmax=c2 得到則給藥時間間隔為給藥劑量為濃度隨時間變化的圖如圖7，程序如附錄5圖7多劑量恒速注射時血藥濃度變化曲線綜上可得出最佳給藥時間間隔T以及最佳給藥量D2在多次口服或肌肉注射的情況下，血液濃度隨時間變化的簡圖如圖8所示，程序如附錄6圖8多劑量口服或肌肉注射血藥濃度變化曲線五、模型的評價與分析首先，一房室模型雖然準確性稍差，卻比較簡單，便于理解、推廣、應用，且有些藥物用單室模型處理已能滿足要求，所以其重要性并不亞于二室模型，因此，一室模型也同樣重要

13、。當要求精度較高時，可采用二室甚至多室模型，例如：二室模型圖如圖6所示。這時的機理分析和參數(shù)估計都比一室模型難度更大。需要建立微分方程組來進行分析。圖6六、參考文獻1李漢龍等數(shù)學建模入門與提高，北京：國防工業(yè)出版社，20132蔣經(jīng)國現(xiàn)代藥物動力學，北京：人民衛(wèi)生出版社，2011 附錄Matlab程序如下附錄1t=0:0.1;10;y=exp(t);plot(t,y);t=0:0.1:10; c=10.*exp(-2.*t); plot(t,c,'r-'); xlabel('t軸'); ylabel('c軸'

14、);附錄2t=0:0.1:100;k=0.05;v=50;k0=0.75;c=k0*(1-exp(-k*t)/k*v);plot(t,c);xlabel('t軸'); ylabel('c軸');附錄3t=0:0.1:6;  c=(10.*(exp(3.*t)./2)- 1)./(3.*exp(2.*t); plot(t,c,'k-'); xlabel('tÖá');legend('c',);附錄4t=0:0.01:6; c=(

15、7.*exp(-0.5.*t).*(t<2)+(8.5.*exp(-0.5.*(t-2).*(t>=2&t<4)+(10.*exp(-0.5.*(t-4).*(t>=4); plot(t,c,'k'); xlabel('t軸'); ylabel('c軸'); >> t=0:0.01:6; 附錄5t=0:0.01:8; a=3.*(1-exp(-1); b=0.52934867188896155058013915022633;

16、 c=(3.*(1-exp(-0.5.*t).*(t<2)+(3-3.*exp(-1).*exp(-0.5.*(t-2).*(t>=2&t<4)+(3.*(1-exp(-0.5.*(t-4+b).*(t>=4&t<5.5)+(3-3.*exp(-1).*exp(-0.5.*(t-5.5).*(t>=5.5); plot(t,c,'k'); xlabel('t軸'); ylabel('c軸'); axis equal; set(gca,'xtick',0:0:0); set(gca,'ytick',0:0:0); 口 附錄6t=0:0.01:8; a=3.*(1-exp(-1); b=0.52934867188896155058013915022633; c=(3.*(1-exp(-0.5.*t).*(t<2)+(3-3.*exp(-1).*exp(-0.5.*(t-2).*(t>=2&t<4)+(3.*(1-exp(-0