多西他賽注射液工藝規(guī)程

1、多西他賽注射液0.5ml：20mg工藝規(guī)程目錄1. 產品概述.32. 產品批量.43. 生產地點.44. 物料一覽表.45. 生產工藝流程.56. 主要設備一覽表.67. 生產操作要求.68. 包裝操作要求 .99. 技術安全、工藝衛(wèi)生、勞動保護 .1010. 質量控制要求.1111. 技經指標計算、物料平衡計算及標準.1212勞動組織與崗位定員.1213. 生產情況中的異常情況及處理.1314. 文件修訂歷史.131 產品概述1.1 產品名稱通用名稱：多西他賽注射液商品名：N/A漢語拼音： Duoxitasai Zhusheye化學結構式：N/A分子式：C43H53NO141.2 產品代碼

2、DC100200IN-F1.3 規(guī)格0.5ml：20mg1.4 質量標準和國家藥品標準國家標準編號：YBH04852009 企業(yè)標準編號：檢測項目法定標準內控標準檢測方法性狀本品為黃色至棕黃色澄明黏稠液體本品為黃色至棕黃色澄明黏稠液體鑒別a) 在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰應與對照品溶液主峰的保留時間一致a) 在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰應與對照品溶液主峰的保留時間一致b) 薄層色譜法：供試品溶液所顯主斑點與對照品溶液主斑點的顏色和位置應相同b) 薄層色譜法：供試品溶液所顯主斑點與對照品溶液主斑點的顏色和位置應相同裝量差異±51. ±5pH值p

3、H值應為3.04.5pH值應為3.04.5有關物質單個雜質：不得過1.0單個雜質：不得過1.0總雜質：不得過3.0總雜質：不得過3.0峰面積大于對照溶液主峰面積1/5倍得雜質數：不得過10個峰面積大于對照溶液主峰面積1/5倍得雜質數：不得過10個溶液的顏色與澄清度溶液應澄清；顏色與黃色3號標準比色液比較，不得更深溶液應澄清；顏色與黃色3號標準比色液比較，不得更深乙醇不得過2.0（w/w）不得過2.0（w/w）可見異物2. 應符合規(guī)定3. 應符合規(guī)定不溶性微粒每瓶中10m的微粒數不得過6000個，25m的微粒數不得過600個4. 每瓶中10m的微粒數不得過6000個，25m的微粒數不得過600個

4、水分不得過1.5（w/w）不得過1.5（w/w）無菌應符合規(guī)定應符合規(guī)定細菌內毒素小于0.25EU/ml小于0.25EU/ml含量應為標示量的90.0105.0應為標示量的92.0105.01.5 作用與用途 本品屬紫杉類化合物抗腫瘤藥。 作用機制是加強微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，導致形成穩(wěn)定的非功能性微管束，因而破壞腫瘤細胞的有絲分裂。本品在細胞內濃度比紫杉醇高3倍，并在細胞內滯留時間長,這是本品在體外試驗中比紫杉醇抗腫瘤活性大的重要原因。在體內試驗中，對小鼠的結腸癌、乳腺癌、肺癌、卵巢腫瘤移植物等有效。對順鉑、足葉乙苷、5Fu、或紫杉醇耐藥的細胞株，本品不產生交叉耐藥。多西他賽適用

5、于先期化療失敗的晚期或轉移性乳腺癌的治療。除非屬于臨床禁忌，先期治療應包括蒽環(huán)類抗癌藥，適用于使用以順鉑為主的化療失敗的晚期或轉移性非小細胞肺癌的治療。1.6 貯藏條件及有效期貯藏條件：遮光密封，在2-8貯存。有效期：12個月1.7 影響產品穩(wěn)定性的因素頂空殘氧量：5.02 產品批量10000瓶3 生產地點*4 物料一覽表4.1 原輔料清單：序號物料名稱物料代碼質量標準1000瓶用量供應商1多西他賽18102087H3-QS-1006220.0g*2聚山梨酯-8018201030H5-QS-22057520.0gCRODA3枸櫞酸18209140H5-QS-220583.0g湖南爾康制藥有限公

6、司每瓶裝量0.543g*：原料使用量=1000瓶用量/濕計含量 4.2 包裝材料清單序號物料名稱物料代碼質量標準供應商18ml鈉鈣玻璃模制注射劑瓶18304003H5-QS-30144山東省藥用玻璃股份有限公司2注射用鍍膜鹵化丁基膠塞18305003H5-QS-30072新加坡西氏膠塞有限公司3綠色鋁塑組合蓋18306015H5-QS-30168富陽神龍制蓋有限公司4多西他賽注射液標簽18401841H5-QS-30010上海集振印刷廠有限責任公司5多西他賽注射液說明書18402814H5-QS-30009臺州印刷廠6多西他賽注射液小盒18403956H5-QS-30012杭州東澤印務有限公司

7、7多西他賽注射液大箱18404850H5-QS-30013臺州森林彩印包裝有限公司5 生產工藝流程圖 膠 塞 西 林 瓶注射用水洗原輔料洗 瓶滅菌 干燥滅菌干燥配 料冷 卻過 濾灌裝壓塞滅菌干燥原輔料鋁蓋軋 蓋燈 檢檢驗小盒，說明書標 簽貼 簽裝中盒紙 盒合格證紙 箱裝 箱寄 庫入 庫100000級10000級100級6 主要設備一覽表序號設備名稱型號位號生產能力廠家數量技術手冊編號1W600-8洗瓶機IVM0049000瓶/hMACOFAR1H5-TM-110122T600隧道烘箱IST0049000瓶/hMACOFAR1H5-TM-110143FEDEGARI膠塞清洗機IBW0035000

8、0只/箱FEDEGARI1H5-TM-110234YG-KBG8灌裝機IFM00418000瓶/h上海華東制藥機械有限公司1H5-TM-110595KYG400型軋蓋機ICM00424000瓶/h南京固延制藥設備有限公司1H5-TM-110586EXPLOIT-08ZQ全自動鋁蓋清洗滅菌機ICW00340000只/箱上海天生干燥設備廠1H5-TM-110417SIST.1MTO貼簽機ILM0039000瓶/hEPIPACK1H5-TM-110187 生產操作要求7.1洗瓶7.1.1過程西林瓶超聲波水洗滌3次循環(huán)水沖洗內壁1次循環(huán)水沖洗外壁1次空氣沖洗內壁2次注射用水沖洗內壁1次空氣沖洗外壁2次

9、空氣沖洗內壁隧道烘箱。7.1.2工藝條件7.1.2.1超聲波水為純化水，循環(huán)水為純化水和注射用水套用水。7.1.2.2循環(huán)水、注射用水、空氣的沖洗時間均應0.5秒。7.1.2.3超聲波水經2.5 m膜過濾，循環(huán)水經1.2m膜過濾，注射用水經0.45m膜過濾，空氣終端經0.2m膜過濾。7.1.2.4循環(huán)水、注射用水壓力0.5bar；沖瓶空氣壓力1.0bar。7.1.3清洗后的西林瓶應在4小時內進入隧道烘箱中進行滅菌處理，否則應重新清洗。7.1.4接觸過藥液的西林瓶不得回收使用。7.2隧道烘箱的干燥、滅菌7.2.1過程經最后沖洗的西林瓶 預熱段 滅菌段 冷卻段 轉盤 輸送帶 轉盤 灌裝機7.2.2

10、工藝條件7.2.2.1 隧道烘箱從進口至出口均為百級層流保護。7.2.2.2預熱段溫度設定為45，滅菌段溫度設定為320（控制溫度為320±10），最高溫度設定400，冷卻段設定為40。7.2.2.3 隧道運行時，預熱段、滅菌段、冷卻段過濾器前后壓差應保持1012 mmH2O柱（98118Pa），以保證負載的層流風速。7.2.2.4 保持網帶速度160mm/分，以保證除菌、除熱原效果。7.2.2.5 進入灌裝室的瓶子應在24小時內使用。否則應重新進行清洗滅菌過程。7.3膠塞處理7.3.1過程膠塞由膠塞裝料口裝入注射用水沖洗滅菌干燥 冷卻出料采用注射用鍍膜鹵化丁基膠塞。7.3.2工藝條

11、件7.3.2.1 膠塞清洗用水為注射用水，清洗時間為10分鐘，溢流清洗時間為10分鐘，漂洗時間為10分鐘，清洗1次。7.3.2.2滅菌所用蒸汽為純蒸汽，條件為滅菌溫度121，滅菌控制壓力2.300bar，時間保持30分鐘。7.3.2.3 干燥為真空干燥。時間100分鐘。7.3.2.4 膠塞出料后作可見異物檢測。7.3.2.5 干燥后的膠塞在膠塞貯存間百級層流區(qū)從膠塞清洗機中取出，放在有蓋的不銹鋼桶里，標明批次、數量、出箱時間，在48小時內使用。否則需重新處理。7.3.2.6 接觸過藥液的膠塞不得回收使用。7.4潔凈工作服，潔凈揩布的清潔7.4.1過程一萬級區(qū)潔凈服、揩布洗衣機清洗烘干機烘干整理

12、滅菌柜滅菌、干燥掛入更衣室。十萬級區(qū)潔凈服、揩布洗衣機清洗烘干機烘干整理掛入更衣室。7.4.2工藝條件：7.4.2.1 十萬級與一萬級潔凈服、揩布應分開洗滌，一萬級內外潔凈服分開洗滌、潔凈工作鞋單獨清洗。7.4.2.2 清洗以洗衣液為洗滌劑，以純化水為水源。7.4.2.3 脈動蒸汽滅菌柜滅菌條件為121，30分鐘。7.4.2.4 一萬級、十萬級潔凈服在十萬級區(qū)域的層流下整理，并放入潔凈袋中，十萬級潔凈服外面再套上雙層潔凈塑料袋，通過傳遞窗送出洗衣房，然后送至十萬級潔凈區(qū)更衣室內，在一更脫去一層塑料袋，進入二更再脫去一層塑料袋后將工作服對號放置在掛鉤上。一萬級潔凈區(qū)工作服、工作鞋滅菌后，由一萬級

13、潔凈區(qū)操作人員從滅菌柜中取出后，做好“已清洗、滅菌”狀態(tài)標志，注明滅菌日期、有效期、操作人、復核人，然后送至相應更衣室。7.4.3 十萬級、一萬級潔凈服每天清洗一次，一萬級潔凈服清洗后需進行滅菌處理。在48小時內有效，否則應重新進行滅菌處理。十萬級潔凈服清洗后有效期為96小時。7.5配料、過濾（確保配料、過濾用容器具、管路無水）7.5.1過程原輔料在原輔料暫存室用消毒液擦洗紫外傳遞窗在一萬級區(qū)域再次用消毒液擦洗后，用無菌潔凈揩布擦干，按生產指令單上的要求稱取處方量的枸櫞酸、聚山梨酯80和多西他賽，將處方量的枸櫞酸加入到處方量的聚山梨酯-80中，攪拌均勻使溶解，再加入處方量的多西他賽，攪拌溶解，

14、整個攪拌溶解過程在氮氣保護下進行，溶解完全后測定PH為3.0-4.5之間。用一道0.22um聚偏氟乙烯囊式過濾器進行除菌過濾。7.5.2配料工藝條件7.5.2.1 原輔料傳遞第一次消毒液為75乙醇或0.2%新潔爾滅溶液，第二次消毒液為75%乙醇溶液。7.5.2.2 消毒液應經0.22m膜過濾。配制的消毒液在7天內使用。7.5.2.3 原輔料的發(fā)放和接收按生產指令單由專人執(zhí)行，發(fā)放人和接收人均應簽字。7.5.2.4 紫外傳遞窗中紫外輻射時間（伴有風機循環(huán)）為99秒。7.5.2.5 配料用的工具器需用75%乙醇和注射用水清洗消毒，在48小時內有效。否則需重新清洗。7.5.2.6配料溶解完全后應在5

15、個小時內過濾結束，過濾開始到結束應在2個小時內完成。7.5.3過濾工藝條件7.5.3.1過濾前對所用的囊式過濾器進行完整性測試和滅菌，只能使用符合要求的囊式過濾器。7.5.3.2過濾前應確認管路已清洗滅菌并在有效期內，滅菌條件：121，30分鐘。滅菌有效期48小時。7.5.3.3過濾結束后對囊式過濾器再次進行完整性測試，應符合要求，否則需重新過濾。7.5.3.4使用完的過濾管路和過濾器組件由配料室人員及時進行清洗、滅菌處理，經滅菌處理的過濾管路和過濾組件在48小時內有效，否則應重新進行清洗、滅菌處理。7.5.3.6 藥液經一道0.22um聚偏氟乙烯囊式過濾器進行除菌過濾。7.6灌裝（確保灌裝用

16、容器具、管路無水）7.6.1過程將灌裝機的注射器組裝好并連接好輸液管，檢查瓶子、經無菌過濾后的藥液的可見異物合格，調節(jié)裝量至灌裝指令單規(guī)定的范圍，調節(jié)氮氣流量至產品頂空殘留氧含量5.0，即可正式開機。否則，必須查明原因排除后再灌裝。7.6.2工藝條件：7.6.2.1 整個灌裝過程均在百級層流環(huán)境下進行。7.6.2.2生產過程中定時檢查灌裝半成品可見異物（每1小時一次）、裝量控制范圍0.50-0.57g（每15分鐘每個灌裝頭一次）、半成品頂空殘氧量（生產開始、中間、結束每個灌裝頭取1瓶，5.0）。7.6.2.3 灌裝室的溫濕度、壓差、環(huán)境監(jiān)測應執(zhí)行相關的潔凈區(qū)管理制度。7.6.2.4 采用注射用

17、鍍膜鹵化丁基膠塞，全壓塞。7.6.2.5 灌裝過程在壓塞前進行充氮保護，并定時檢測頂空殘留氧含量（生產開始、中間、結束每個灌裝頭取1瓶，5.0）7.6.2.6 灌裝開始到結束應在8個小時內完成。7.6.3灌裝結束后，應及時將灌裝用注射器、過濾組件、接料桶、膠塞斗及真空吸盤等進行清洗、滅菌、干燥處理，經滅菌處理后的以上物品在48小時內有效，否則應重新進行滅菌處理。7.7鋁塑蓋滅菌干燥 7.7.1過程 鋁塑蓋通過料斗裝入鋁蓋清洗機的滾筒內清洗滅菌 真空干燥 冷卻、出料 7.7.2工藝條件 鋁蓋清洗用水為純化水，滅菌采用純蒸汽。 鋁塑蓋進行蒸汽滅菌，條件為121，30分鐘，干燥為真空干燥，時間為30

18、分鐘。冷卻時間20分鐘。出箱后鋁蓋放在有蓋的不銹鋼桶里，標明批次、數量、出箱時間，在72小時內使用。否則需要重新處理。7.8軋蓋7.8.1過程把鋁塑蓋裝入鋁蓋振蕩器中，待已蓋好膠塞的瓶子進入軋蓋機前轉盤，即可開機試軋，確認每個軋蓋頭軋蓋質量合格后，即可正式生產。7.8.2工藝條件7.8.2.1 鋁塑蓋封口應圓整光滑，不松動。7.8.2.2 生產過程中每半小時檢查軋蓋質量、包括松緊、破瓶、缺塞、缺頂、軋壞。7.8.3取樣化驗8 包裝操作要求8.1 包裝規(guī)格：1支多西他賽注射液+1支多西他賽注射液專用溶劑/小盒*60小盒/大箱8.2 操作程序：將軋蓋間通過輸送帶傳出的已軋蓋的半成品在軋蓋品暫存室進

19、行收集后，掛上黃色狀態(tài)牌，注明產品名稱、數量、批號、生產日期。貼上標識的半成品直接拉到燈檢室進行燈檢或半成品暫存室暫存。在包裝前對產品進行目檢，經目檢的半成品進入貼簽機前轉盤，開啟貼簽機開始貼簽（標簽打印上產品批號和有效期），在貼簽機后的輸送帶上，先將貼簽后的1瓶多西他賽注射液放入塑托一側凹槽內，再將已貼簽好的1瓶多西他賽專用溶劑放入另一側凹槽內，加一張說明書放入小盒內。包裝好的小盒放入輸送帶在小盒的批號打印位置用噴碼機打印上：批號、生產日期、有效期和識別碼，噴印上大箱的識別碼的不干膠紙貼在大箱的相應位置上。8.2.1工藝條件8.2.1.1 生產前按包裝指令領取標簽、包裝物料及已貼簽的多西他賽

20、注射液專用溶劑，校對數量并簽字。8.2.1.2 貼簽前的產品應經目檢，包括破瓶、軋壞、異物、色點、玻屑、量差等，目檢揀出的廢品收集后，按照車間廢棄物處理規(guī)程進行處理。8.2.1.3 生產結束后，應校對標簽及包裝物料用量，廢品及多余品按標簽及包裝物料管理制度執(zhí)行。8.2.1.4 包裝過程中每2小時檢查包裝質量，包括貼簽、批號打印、裝箱、打包。8.2.1.5 產品在不同批號之間全部不拼箱。多西他賽注射液和專用溶劑包裝時批號應一一對應，一批多西他賽注射液專用溶劑包裝時可用于多批多西他賽注射液，但一批多西他賽注射液只能使用一個批次的多西他賽注射液專用溶劑，且多西他賽注射液生產月份應早于或等于專用溶劑的

21、生產月份。8.2.2寄庫和入庫在包裝結束時，辦理寄庫手續(xù)后寄庫。待化驗合格后質保部審核放行后辦理入庫手續(xù)，正式入庫。9 技術安全、工藝衛(wèi)生、勞動保護 9.1技術安全9.1.1有完好標志、已清潔并在效期內的設備才能使用。9.1.2機器運轉過程中，發(fā)現異常情況迅速按紅色緊急按鈕。機器未停穩(wěn)不得開啟車門。9.1.3各種儀器、儀表應按規(guī)定校驗，確保準確、安全。9.1.4嚴禁用濕布擦帶電設備和用濕手開合開關。9.1.5 設備上的每個運轉部分可能都會有危險，操作者不要介入到運轉的區(qū)域。9.1.6 當點動開關接上時，所有的安全機構關閉，因此使用點動操作時，應特別注意安全。9.2工藝衛(wèi)生及勞動保護9.2.1潔

22、凈室按GMP廠房檢查規(guī)程進行日常監(jiān)控，不同級別的潔凈區(qū)域應嚴格執(zhí)行不同的清潔、消毒規(guī)程。9.2.2同一潔凈區(qū)不能同時生產不同的產品，各崗位可生產不同批號的同一產品，但需做好標識等工作。9.2.3操作人員必須每年體檢一次，確認無傳染病、隱性傳染病、精神病及帶菌皮膚?。ㄈ缙も?、灰指甲等），方可進行直接接觸藥品生產操作。操作人員若生病請假，需病愈后才能進入潔凈區(qū)。9.2.4操作人員按不同區(qū)域人員進出程序進入不同的生產區(qū)域，物料按不同區(qū)域物料進出程序進入生產區(qū)域，人、物流應分開。9.2.5直接接觸藥品的生產人員不得裸手操作。9.2.6 操作人員在進行操作前必須熟悉生產產品的安全數據。9.2.7進入潔凈

23、室的物品應進行有效的消毒或滅菌才能進入，一般優(yōu)先考慮高壓蒸汽滅菌。9.2.8 使用各種消毒液時應小心，避免濺入眼內。9.2.9 臭氧消毒半小時后，即可進入室內操作。甲醛消毒后，需經強排風完全后進入室內操作。10質量控制要點工序控制指標控制手段頻次洗瓶洗瓶注射用水可見異物可見異物檢測儀每批1次循環(huán)水、注射用水、空氣的沖洗時間均應0.5秒設備顯示每半小時記錄循環(huán)水、注射用水壓力0.5bar，沖瓶空氣壓力1.0 bar。壓力表讀取每1小時記錄隧道烘箱預熱段溫度45，滅菌段溫度320±10，冷卻段溫度40。手工記錄每半小時記錄自動記錄實時打印預熱、滅菌、冷卻段過濾器前后壓差在10-12mmH

24、2O手工記錄每2小時記錄1次自動記錄實時打印網帶速度160mm/分手工記錄每2小時記錄1次自動記錄實時打印膠塞清洗洗塞注射用水可見異物可見異物檢測儀每批1次清洗時間為10分鐘，溢流清洗時間為10分鐘，漂洗時間為10分鐘，清洗1次自動控制每批1次滅菌溫度121，時間30分鐘手工記錄每5分鐘記錄1次自動記錄實時打印真空干燥壓力，時間100分鐘手工記錄每10分鐘記錄1次自動記錄實時打印清洗后膠塞可見異物可見異物檢測儀每批配料PH值3.0-4.5（PH 檢測方法為：稱取本品1.0g，加純化水9ml，攪拌15分鐘后測定。）PH計每批1次過濾膜品牌：密理博過濾膜型號材質：0.22um聚偏氟乙烯囊式過濾器手工記錄使用前濾膜標準泡點壓力3450mbar按可靠性檢測規(guī)程操作過濾前后灌裝西林瓶可見異物可見異物檢測儀生產開始、中間、結束精濾后藥液可見異物可見異物檢測儀每批1次工序控制指標控制手段頻次灌裝裝量電子天平稱量每15分鐘1次頂空殘留氧含量頂空氧分析儀生產開始、中間、結束軋蓋軋蓋質量檢查目檢每30分鐘1次燈檢外觀及可見異物檢查可見異物檢測儀每瓶11 技經指標計算、物料平衡計算及標準11.1技經指標、物料平衡計算原粉重量(g)×