018-吡嗪酰胺片生產(chǎn)工藝驗證方案及報告

1、工藝驗證方案 產(chǎn) 品 名 稱驗 證 編 號* * * *片SMP-VT-018-00* * * *制藥廠目 錄1驗證方案的起草與審批1.1 驗證方案的起草1.2 驗證方案的審批2 概述3 驗證人員4 時間進度表5 驗證目的6 工藝流程圖7 有關(guān)的文件7.1 工藝規(guī)程7.2 標準操作程序7.3 質(zhì)量標準8 驗證內(nèi)容8.1 收料8.2 粉碎、過篩工序8.3 稱量、配料工序8.4 制粒工序8.4.1 干混過程8.4.2 制粒過程8.5 干燥工序8.6 整粒工序8.7 總混工序8.8 壓片工序1 驗證方案的起草與審批1.1 驗證方案的起草產(chǎn) 品 名 稱產(chǎn) 品 代 號驗 證 編 號* * * *片C05

2、SMP-VT-018-00起 草 人部 門日 期1.2 驗證方案的審批審 核 人部 門日 期批 準 人部 門日 期2 概述* * * *片為本廠已生產(chǎn)多年的品種，目前搬到新廠房，采用新的設(shè)備、公用設(shè)施進行生產(chǎn)，為了保證產(chǎn)品質(zhì)量，須對本品的生產(chǎn)工藝進行驗證。本方案采用同步驗證的方式，因已具備以下條件： 生產(chǎn)及工藝條件的監(jiān)控比較充分，工藝參數(shù)的適當波動不會造成工藝過程的失誤或產(chǎn)品的不合格； 經(jīng)多年生產(chǎn)，對產(chǎn)品工藝已有相當?shù)慕?jīng)驗及把握； 所采用的檢驗方法為中國藥典規(guī)定的方法，可靠穩(wěn)定。本次驗證是在新的廠房、設(shè)備、公用設(shè)施的驗證合格的基礎(chǔ)上對現(xiàn)行生產(chǎn)工藝過程的驗證，計劃在前三批產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中實施。3

3、 驗證人員工藝驗證小組人員組成：姓 名部 門職 責*生產(chǎn)部負責組織協(xié)調(diào)和安排實際生產(chǎn)*技術(shù)開發(fā)部負責起草驗證方案、現(xiàn)場指導實施和對驗證結(jié)果進行匯總、分析、總結(jié)以及完成驗證報告*質(zhì)管部負責對產(chǎn)品質(zhì)量的現(xiàn)場監(jiān)控*檢驗室負責安排檢驗工作4 時間進度表2001年11月7日至2001年11月15日 完成各工藝因素驗證2001年11月16日至2001年11月19日 數(shù)據(jù)匯總及分析2001年11月20日至2001年11月23日 完成工藝驗證報告5 驗證目的通過對* * * *片生產(chǎn)過程中存在的可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的各種工藝因素進行驗證，證實在正常條件下，本品工藝處于控制狀態(tài)，且能夠穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標準要求的

4、產(chǎn)品。6 生產(chǎn)工藝流程原、輔料粉碎、過篩配料混合粘合劑 制粒 干燥整粒崩解劑、潤滑劑 總混 壓片塑瓶包裝外包裝成品入庫7 有關(guān)文件7.1工藝規(guī)程：* * * *片生產(chǎn)工藝規(guī)程 TS-MF-007-007.2 標準操作規(guī)程：稱量、粉碎、制粒、干燥、整粒、總混、壓片等標準操作規(guī)程。7.3 質(zhì)量標準：* * * *片原輔材料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品的質(zhì)量標準。8 驗證內(nèi)容8.1 收料8.1.1 驗證場所：清外包間。8.1.2 驗證目的：確認該過程不影響原輔料的質(zhì)量。8.1.3 驗證方法：按要求檢查文件及記錄的完整性與合理性。8.1.4 合格標準：記錄完整，進入生產(chǎn)系統(tǒng)的各物料均可追溯其來源，保證其

5、質(zhì)量。8.2 粉碎、過篩工序8.2.1 驗證場所：磨篩間。8.2.2 設(shè)備：萬能粉碎機。8.2.3 驗證目的：確認該過程能夠得到細度合格的物料。8.2.4 驗證方法：操作按標準規(guī)程進行，粉碎后取樣按質(zhì)量標準規(guī)定的篩目分析法進行檢查。8.2.5 驗證儀器：標準篩。8.2.6 合格標準：粉碎后的原料能全部通過100目篩。8.3 稱量、配料工序8.3.1 驗證場所：稱量、備料間。8.3.2 驗證目的：確認該過程能保證物料的種類、數(shù)量準確無誤。8.3.3 驗證方法：按要求檢查文件及記錄的完整性與合理性。8.3.4 合格標準：記錄完整、準確無誤。8.4制粒工序8.4.1 干混過程8.4.1.1 驗證場所

6、：制粒間。8.4.1.2 設(shè)備：高速混合制粒機。8.4.1.3 驗證目的：確定干混時間。8.4.1.4 驗證方法：操作按標準程序進行，在以下設(shè)定的混合時間按對角線法取樣，進行含量測定，填寫記錄。試驗編號干混時間（min）1223348.4.1.5 驗證儀器：電子分析天平、凱氏燒瓶。8.4.1.6 合格標準：干混后的物料中主藥含量應均勻(RSD3%)。8.4.2 制粒過程8.4.2.1 驗證場所：制粒間。8.4.2.2 設(shè)備：高速混合制粒機。8.4.2.3 驗證目的：確認該過程能夠得到符合要求的濕顆粒。8.4.2.4 驗證方法：根據(jù)藥物的性質(zhì)和生產(chǎn)經(jīng)驗，采用的粘合劑（淀粉漿）濃度為18%，混合制

7、粒時間如下表設(shè)定，按標準操作規(guī)程進行制粒操作，按對角線法取樣檢查。試驗編號混合制粒時間（min）11.321.58.4.2.5 合格標準：顆粒應均勻，粗細、松緊適宜。8.5 干燥工序8.5.1 驗證場所：制粒間。8.5.2 設(shè)備：高效沸騰干燥機。8.5.3 驗證目的：確認該程能夠?qū)耦w粒均勻地干燥至適宜的水分含量。8.5.4 驗證方法：操作按標準規(guī)程進行，按原規(guī)定的干燥溫度范圍和根據(jù)生產(chǎn)實際經(jīng)驗干燥至一定時間后按對角線法取樣，按規(guī)定測定顆粒水分，填寫記錄。8.5.5 驗證儀器：快速水分測定儀。8.5.6 合格標準：干顆粒水分為1.53.0%，水分分布均勻（測定值之間的RSD3%）。8.6 整粒

8、工序8.6.1 驗證場所：總混間。8.6.2 設(shè)備：快速整粒機。8.6.3 驗證目的：確認該過程能對團塊、大顆粒進行整粒，并且不破壞顆粒產(chǎn)生細粉。8.6.4 驗證方法：按標準操作規(guī)程進行整粒，取樣測定顆粒的堆密度、粒度范圍，填寫記錄。8.6.5 驗證儀器：電子分析天平、量筒、標準篩。8.6.6 合格標準：整粒前后顆粒的堆密度之差應0.2g/ml，整粒后的顆粒能全部通過16目篩，小于100目的細粉不應超過總重的10%。8.7 總混工序8.7.1 驗證場所：總混間。8.7.2 設(shè)備：三維運動混合機8.7.3 驗證目的：確認該過程能夠?qū)㈩w粒與外加輔混合均勻。8.7.4 驗證方法：操作按標準程序進行，

9、在以下設(shè)定的混合時間后按對角線法取樣，按質(zhì)量標準測定顆粒的主藥含量，填寫記錄。試驗編號混合時間（min）1152203308.7.5 驗證儀器：電子分析天平、凱氏燒瓶。8.7.6 合格標準：混合后顆粒的主藥含量均勻（測定值之間的RSD2%）。8.8 壓片工序8.8.1 驗證場所：壓片間。8.8.2 設(shè)備：旋轉(zhuǎn)式壓片機。8.8.3 驗證目的：確認該過程能夠得到重量合格、穩(wěn)定，質(zhì)量符合要求的片劑。8.8.4 驗證方法：設(shè)備參數(shù)設(shè)定見下表，操作按標準規(guī)程進行，每一轉(zhuǎn)速運行60min，每隔15min取樣1次，檢查測定以下項目：外觀、片重差異、溶出度、脆碎度、主藥含量，填寫記錄。試驗編號轉(zhuǎn)速（r/min

10、）1152203258.8.5 驗證儀器：電子分析天平、溶出度測定儀、脆碎度測定儀、紫外可見分光光度計、凱氏燒瓶。8.8.6 合格標準：片劑的各項質(zhì)量指標應符合該品種內(nèi)控質(zhì)量標準要求。工藝驗證報告產(chǎn) 品 名 稱* * * *片起 草 人部 門日 期審 核 人部 門日 期批 準 人部 門日 期* * * *制藥廠1概述* * * *片的工藝驗證是在廠房、設(shè)備、公用設(shè)施的驗證合格后，按既定的驗證方案，分別在011101、011102、011103連續(xù)生產(chǎn)的三批產(chǎn)品中進行?，F(xiàn)將驗證工作情況作以下報告。2驗證結(jié)果2.1收料2.1.1目的：確認該過程不影響原、輔料的質(zhì)量。2.1.2環(huán)境檢查：（1）生產(chǎn)場

11、所的潔凈級別，溫、濕度符合有關(guān)要求。（2）設(shè)備及場所具有清場合格證。2.1.3結(jié)論：經(jīng)驗證該過程可保證物料的質(zhì)量不受影響，驗證記錄見附件1。2.2粉碎、過篩工序2.2.1目的：確認該工序能夠得到細度合格的物料。2.2.2環(huán)境檢查：（1）生產(chǎn)場所的潔凈級別，溫、濕度符合有關(guān)要求。（2）設(shè)備及場所具有清場合格證。2.2.3結(jié)論：按方案進行驗證，其結(jié)果表明該工序能夠得到細度達100目的原料細粉，驗證記錄見附件2。2.3稱量、配料工序2.3.1目的：確認該過程能夠保證物料的品種、數(shù)量符合要求。2.3.2環(huán)境檢查：（1）生產(chǎn)場所的潔凈級別，溫、濕度符合有關(guān)要求。（2）設(shè)備及場所具有清場合格證。2.3.3

12、結(jié)論：經(jīng)驗證該過程能保證物料種類、數(shù)量的準確無誤，驗證記錄見附件3。2.4制粒工序2.4.1干混過程2.4.1.1目的：確認該過程能夠?qū)⑽锪匣旌暇鶆?，并確定干混時間。 2.4.1.2環(huán)境檢查：（1）生產(chǎn)場所的潔凈級別，溫、濕度符合有關(guān)要求。（2）設(shè)備及場所具有清場合格證。2.4.1.3結(jié)論：在環(huán)境、設(shè)備等符合要求的條件下，按方案進行操作，檢測結(jié)果表明：干混2min時，不同點取樣，其主藥含量測定值之間的RSD大于3%；干混3min和4min時，不同點取樣，含量測定值之間的RSD均小于3%。檢測結(jié)果表明方案中設(shè)定3min、4min時間均能使藥物混合均勻，考慮到設(shè)備等影響因素，將此過程的干混時間定為

13、3min，驗證記錄見附件4。2.4.2制粒過程2.4.2.1目的：確認該過程能夠得到符合要求的濕顆粒并確定混合制粒時間。2.4.2.2環(huán)境檢查：（1）生產(chǎn)場所的潔凈級別，溫、濕度符合有關(guān)要求。（2）設(shè)備及場所具有清場合格證。2.4.2.3結(jié)論：在環(huán)境、設(shè)備等符合要求的條件下，按方案進行操作，檢測結(jié)果表明混合制粒時間為1.5min時較好，將該工序制粒時間定為1.5min，驗證記錄見附件4。2.5干燥工序2.5.1目的：確認該過程能夠?qū)耦w粒均勻地干燥至適宜的水分含量。2.5.2環(huán)境檢查：（1）生產(chǎn)場所的潔凈級別，溫、濕度符合有關(guān)要求。（2）設(shè)備及場所具有清場合格證。2.5.2結(jié)論：在環(huán)境、設(shè)備等

14、符合要求的條件下，按方案進行操作，檢測結(jié)果表明，按原規(guī)定的干燥溫度，干顆粒的水分達到要求，不同點取樣，測定值之間的RSD3.0%，則原工藝條件不用改變，驗證記錄見附件5。2.6整粒工序2.6.1目的：確認該工序能將團塊及大顆粒制成符合要求的顆粒，且不損壞符合要求的顆粒。2.6.2環(huán)境檢查：（1）生產(chǎn)場所的潔凈級別，溫、濕度符合有關(guān)要求。（2）設(shè)備及場所具有清場合格證。2.6.3結(jié)論：在環(huán)境、設(shè)備等符合要求的條件下，按方案進行操作，檢測結(jié)果表明：該過程能夠達到預期的目標，驗證記錄見附件6。2.7總混工序2.7.1目的：確認該工序能將顆粒與外加輔料混合均勻，保證主藥的含量均一。2.7.2環(huán)境檢查：

15、（1）生產(chǎn)場所的潔凈級別，溫、濕度應符合有關(guān)要求。（2）設(shè)備及場所具有清場合格證。2.7.3結(jié)論：在環(huán)境、設(shè)備等符合要求的條件下，按方案進行操作，檢測結(jié)果表明：總混15min時，不同點取樣，其主藥含量測定值之間的RSD大于2%；總混20min和30min時，不同點取樣，含量測定值之間的RSD均小于2%。檢測結(jié)果表明方案中設(shè)定20min、30min時間均能使藥物混合均勻，考慮到設(shè)備等影響因素，將此過程的總混時間定為20min，驗證記錄見附件7。2.8壓片工序2.8.1目的：確認該過程能夠得到重量合格、穩(wěn)定，質(zhì)量符合要求的片劑。2.8.2環(huán)境檢查：（1）生產(chǎn)場所的潔凈級別，溫、濕度符合有關(guān)要求。（

16、2）設(shè)備及場所具有清場合格證。2.8.3結(jié)論：在環(huán)境、設(shè)備等符合要求的條件下，按方案進行操作，檢測結(jié)果表明試驗的結(jié)果較好，綜合考慮各影響因素，將壓片機轉(zhuǎn)速定為20r/min，驗證記錄見附件8。3驗證結(jié)論、最終評價和建議驗證過程中各項操作均按標準規(guī)程進行，生產(chǎn)場所的潔凈級別，溫、濕度均符合有關(guān)要求。* * * *片生產(chǎn)工藝經(jīng)驗證，可確定在正常條件下，本工藝能穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標準要求的產(chǎn)品，建議批準該品種生產(chǎn)工藝規(guī)程正式實施。由于物料、設(shè)備、工藝條件參數(shù)等變更時，須對生產(chǎn)工藝進行再驗證，正常情況下，工藝驗證周期為1年?？偨Y(jié)人： 日期：附件1收料驗證記錄批號驗證結(jié)果備注：檢查人： 日期：附件2粉

17、碎、過篩過程驗證記錄批號檢測結(jié)果（n=5）12345備注：檢查人： 日期：附件3稱量、配料工序驗證記錄批號驗證結(jié)果備注：檢查人： 日期：附件4 制粒工序驗證記錄干混過程驗證記錄批號干混時間(min)主藥含量(%)(n=5)平均值(%)RSD(%)12345234234234備注：檢測人： 日期：制粒過程驗證記錄批號制粒時間(min)濕顆粒檢查結(jié)果123451.31.51.31.51.31.5備注：檢查人： 日期：附件5干燥工序驗證記錄批號水分測定結(jié)果(%)(n=5)平均值(%)RSD(%)12345備注：測定人： 日期：附件6整粒工序驗證記錄批號檢測結(jié)果整粒前堆密度(g/ml)整粒后堆密度(g/ml)差值(g/ml)通過16目的顆粒比例(%)小于100目的細粉比例(%)備注：檢測人： 日期：附件7總混工序驗證記錄批號混合時間(min)主藥含量(%)(n=5)平均值(%)RSD(%)12345152030152030152030備注：檢測人： 日期：附件8壓片工序驗證記錄批號：轉(zhuǎn)速(r/min)檢測時間(min)檢測結(jié)果外觀重量差異(%)脆碎度(%)平均溶出