炎癥與修復(fù)1(修改)

1、第六章 炎癥與修復(fù)吳翠環(huán)撰寫部分 楊麗敏撰寫部分第一節(jié)炎癥的基本病理變化第二節(jié)炎癥介質(zhì)一、變質(zhì)一、細(xì)胞釋放的炎癥介質(zhì)二、滲出（一）血管活性胺三、增生（二）花生四烯酸代謝產(chǎn)物（三）細(xì)胞因子第三節(jié)急性炎癥一、 急性炎癥特點(diǎn)（四）血小板激活因子二、 血管反應(yīng)（五）溶酶體成分三、 液體滲出（六）一氧化氮四、 炎癥細(xì)胞的種類和功能二、體液產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)五、 急性炎癥類型（一）激肽系統(tǒng)（一） 漿液性炎（二）補(bǔ)體系統(tǒng)（二） 纖維素性炎（三）凝血系統(tǒng)（三） 化膿性炎1膿腫第三節(jié)急性炎癥2蜂窩織炎四、白細(xì)胞滲出3表面化膿和積膿（一）趨化作用（二）白細(xì)胞聚集（三）吞噬作用（四） 出血性炎第五節(jié)修復(fù)一、 慢性炎癥特

2、點(diǎn)一、再生二、 肉芽腫的形態(tài)學(xué)特征（一）再生的調(diào)控三、 肉芽腫性炎中有關(guān)細(xì)胞1.細(xì)胞周期和增生四、 肉芽腫性炎的類型及其主要病理變化2.細(xì)胞周期和細(xì)胞分裂（一）細(xì)菌及螺旋體感染3.細(xì)胞生長和分化1.結(jié)核肉芽腫二、纖維性修復(fù)2.麻風(fēng)肉芽腫（一）肉芽組織3.梅毒樹膠（二）纖維化4.傷寒肉芽腫（三）瘢痕改建（二）寄生蟲三、創(chuàng)傷愈合1.血吸蟲病第六節(jié)炎癥與修復(fù)研究的新動(dòng)向2.絲蟲?。ㄈ┱婢ㄋ模m肺1矽肺2石棉肺3農(nóng)民肺（五）原因不明五、炎性息肉六、炎性假癌第六章 炎癥與修復(fù)炎癥（inflammation）是具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所發(fā)生的防御反應(yīng)。具有減輕機(jī)體受損程度，限制損傷因子在體內(nèi)擴(kuò)

3、散和對損傷組織進(jìn)行修復(fù)的作用。人類的許多疾病都屬于炎癥，即使動(dòng)脈粥樣硬化本質(zhì)上也是炎癥。隨著人類醫(yī)療實(shí)踐和科學(xué)實(shí)驗(yàn)的不斷深入，對炎癥的發(fā)生、發(fā)展的認(rèn)識有了長足的進(jìn)步，如新的炎癥介質(zhì)的不斷發(fā)現(xiàn)，闡明了血管反應(yīng)、白細(xì)胞游出和吞噬作用以及再生修復(fù)過程的分子機(jī)制也將為疾病的治療帶來新的希望。第一節(jié)炎癥的基本病理變化任何炎癥性疾病，其發(fā)病原因、發(fā)生部位可能不同，但均有它們的共同點(diǎn)，即局部組織的變質(zhì)（alteration）、滲出（exudation）和增生（Proliferation）這一基本病理變化。在炎癥過程中它們以一定的先后順序發(fā)生，且可同時(shí)存在。一般說來變質(zhì)是損傷性過程，而滲出和增生是對損傷的防御

4、反應(yīng)和修復(fù)過程。病理學(xué)家通常根據(jù)炎癥局部變質(zhì)、滲出和增生哪一種病變占優(yōu)勢，而將炎癥概括地分為變質(zhì)性炎、滲出性炎和增生性炎。一、變質(zhì)炎癥局部組織發(fā)生的變性和壞死稱為變質(zhì)。變質(zhì)既可發(fā)生于實(shí)質(zhì)細(xì)胞，也可見于間質(zhì)。實(shí)質(zhì)細(xì)胞常出現(xiàn)的變化為水變性、脂肪變性、凝固性壞死或液化性壞死等。間質(zhì)結(jié)締組織可發(fā)生粘液樣變性和纖維素樣變性或壞死等。必須指出，組織和細(xì)胞的變性或壞死在其他病理過程（如缺氧）中也能見到，所以這種改變并非炎癥所特有。變質(zhì)的程度取決于致炎因子的性質(zhì)、強(qiáng)度和機(jī)體的反應(yīng)性。例如強(qiáng)酸、強(qiáng)堿的作用，對任何個(gè)體均造成局部組織的嚴(yán)重變質(zhì)；肝炎病毒有時(shí)使肝細(xì)胞發(fā)生變性，壞死輕，有時(shí)則使肝細(xì)胞發(fā)生廣泛壞死。這種

5、差異，與患者感染病毒的量和免疫反應(yīng)的不同有關(guān)。變質(zhì)由致炎因子直接作用，或由于炎癥發(fā)展過程中形成局部血液循環(huán)障礙和炎癥反應(yīng)產(chǎn)物的間接作用引起。炎癥局部組織細(xì)胞損傷的機(jī)制，隨致炎因子的不同亦各異，如高溫使細(xì)胞膜發(fā)生熱凝固；細(xì)菌毒素卵磷脂酶可以分解細(xì)胞的主要構(gòu)成部分卵磷脂，導(dǎo)致細(xì)胞膜斷裂；致病株阿米巴具有膜結(jié)合磷脂酶A，促使滋養(yǎng)體表面植物血凝素樣粘附分子與靶細(xì)胞膜上相應(yīng)糖基配體結(jié)合，轉(zhuǎn)化為溶血性卵磷脂，使細(xì)胞膜溶解等，均是直接損傷細(xì)胞膜。流行性乙型腦炎時(shí)，軟化灶的形成，除病毒或免疫反應(yīng)對神經(jīng)組織造成的損害外，病灶的局灶性分布可能與局部血液循環(huán)障礙有關(guān)。在炎癥過程中，激活后的白細(xì)胞在吞噬過程中的脫顆粒

6、階段可向細(xì)胞外間隙釋放溶酶體酶、活性氧自由基、前列腺素和白細(xì)胞三烯，這些產(chǎn)物可引起組織的變質(zhì)，加重炎癥過程中細(xì)胞和組織損傷。因此，在治療此類疾病時(shí)適當(dāng)控制白細(xì)胞的滲出具有一定意義。炎癥局部組織細(xì)胞不僅出現(xiàn)變性、壞死的形態(tài)變化，而且還可發(fā)生一系列代謝變化。分解代謝增強(qiáng)是發(fā)炎組織的一個(gè)代謝特點(diǎn)。在炎癥的初期，局部組織的耗氧量增加，氧化過程增強(qiáng)，以后由于血液循環(huán)障礙和酶系統(tǒng)功能障礙，耗氧量和氧的利用減少，使各種氧化不全的代謝產(chǎn)物，如乳酸、脂肪酸、酮體及氨基酸等酸性產(chǎn)物堆積，使炎癥局部氫離子濃度升高，出現(xiàn)局部酸中毒。一般來說，局部酸中毒在炎癥中心部較明顯，炎癥越急劇越明顯。在組織分解增強(qiáng)時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的K

7、+也逸出至細(xì)胞外，造成炎癥局部的K+濃度升高，加重組織變質(zhì)。此外，在炎癥變質(zhì)過程中還可導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的形成與釋放。二、滲出炎癥局部組織血管內(nèi)的液體、蛋白質(zhì)和白細(xì)胞通過血管壁進(jìn)入組織間質(zhì)、體腔或至體表，粘膜表面的過程稱為滲出。所滲出的液體和細(xì)胞總稱為滲出物或滲出液（exudate）,其內(nèi)蛋白質(zhì)含量較高，并有較多的細(xì)胞成分及它們的崩解成分即細(xì)胞碎片。因而由炎癥所引起的漿膜腔滲出液，比重高于1.018，細(xì)胞含量多，外觀常顯渾濁。這些有別于在心力衰竭、靜脈回流受阻等情況下，由于血管腔壁內(nèi)外流體靜壓平衡失調(diào)所形成的漏出液(transudate)。無論滲出還是漏出都可在組織間質(zhì)造成水腫（edema）、或在漿

8、膜腔造成積液（hydrops）。通過對水腫液的檢測有助于確定水腫發(fā)生的原因。炎癥滲出是由于局部血管通透性升高和白細(xì)胞主動(dòng)游出所致。以血管反應(yīng)為中心的滲出性病變是炎癥的重要標(biāo)志，在局部具有重要的防御作用。三、增生在致炎因子、組織崩解產(chǎn)物或某些理化因子的刺激下，炎癥局部定居組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞（如肝的Kupffer 細(xì)胞、骨組織的破骨細(xì)胞、腦的小膠質(zhì)細(xì)胞、滑膜的A型細(xì)胞等）、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增生。在某些情況下，炎癥灶周圍的上皮細(xì)胞或?qū)嵸|(zhì)細(xì)胞和間質(zhì)也可發(fā)生增生。如在病毒性肝炎時(shí)，壞死肝細(xì)胞周圍常出現(xiàn)肝細(xì)胞再生，炎癥嚴(yán)重時(shí)，肝小葉的網(wǎng)狀支架塌陷，則再生的肝細(xì)胞因失去支架而不能成條索狀排列，且呈團(tuán)塊，即

9、肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀再生。此外，間質(zhì)細(xì)胞也可伴隨反應(yīng)性增生，其kupffer細(xì)胞增生、肥大，并可變?yōu)橛巫叩耐淌杉?xì)胞，參與炎細(xì)胞浸潤。以后，成纖維細(xì)胞增生并參與修復(fù)。一般來講在炎癥早期增生較輕微，炎癥后期和慢性炎癥時(shí)增生較明顯。但少數(shù)炎癥初期增生現(xiàn)象就比較突出，如急性彌漫性增生性腎小球腎炎時(shí)，腎小球毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞明顯增生；傷寒早期，腸壁淋巴組織的巨噬細(xì)胞增生等。實(shí)質(zhì)細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的增生與相應(yīng)的生長因子（如EGF、PDGF、FGF、MDGF等）的作用有關(guān)。炎癥增生是一種防御反應(yīng)，可以限制炎癥的蔓延，如急性炎癥時(shí)，局部淋巴結(jié)腫大、充血，淋巴竇擴(kuò)張，淋巴索和淋巴濾泡中的網(wǎng)狀細(xì)胞和淋巴細(xì)胞增生，這

10、些增生的細(xì)胞具有很強(qiáng)的吞噬作用，能吞噬和消化病原微生物，消除壞死的細(xì)胞并釋放溶酶體酶和溶菌酶等。又如成纖維細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生所形成的肉芽組織，是炎癥后期組織修復(fù)和創(chuàng)傷愈合的基礎(chǔ)。然而，增生過程亦非都對機(jī)體有利，如風(fēng)濕性心內(nèi)膜炎時(shí)，如果瓣膜的粘連、機(jī)化和纖維組織增生嚴(yán)重，常可導(dǎo)致瓣膜狹窄或關(guān)閉不全，繼而引起心臟功能不全的嚴(yán)重后果；廣泛或反復(fù)的肝細(xì)胞損傷時(shí)，肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀再生，此外，在Kupffer細(xì)胞、肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞等產(chǎn)生的細(xì)胞因子（TNF-a、TNF-b、白細(xì)胞介素等）及細(xì)胞外基質(zhì)的破壞和毒素的刺激下，位于Dissel間隙中貯存維生素A的貯脂細(xì)胞（Ito細(xì)胞）可演化為肌成纖維細(xì)胞樣

11、細(xì)胞（myofibroblastlike cell）產(chǎn)生過多的膠原，使肝小葉結(jié)構(gòu)和血液循環(huán)途徑被改建而形成肝硬化，影響肝功能，嚴(yán)重者可因肝昏迷而死亡。第二節(jié) 炎癥介質(zhì) 某些致炎因子可直接引起局部組織發(fā)生急性炎癥反應(yīng)，但許多急性炎癥反應(yīng)過程是由一系列內(nèi)源性化學(xué)因子介導(dǎo)實(shí)現(xiàn)的，這類化學(xué)因子被稱為炎癥介質(zhì)（inflammatory mediator）。按照炎癥介質(zhì)的來源分為細(xì)胞源性和血漿源性的炎癥介質(zhì)。細(xì)胞源性炎癥介質(zhì)常以顆粒的形式儲(chǔ)存于細(xì)胞內(nèi)，需要時(shí)釋放到細(xì)胞外，或在致炎因子的作用下由細(xì)胞合成并釋放；血漿源性的炎癥介質(zhì)主要來自血漿內(nèi)凝血，纖溶，激肽和補(bǔ)體四個(gè)系統(tǒng)的活化產(chǎn)物， 纖維蛋白肽，纖維蛋白降

12、解產(chǎn)物，緩激肽和活化的補(bǔ)體都屬于此類。血漿來源的炎癥介質(zhì)常以前體的形式存在于血漿中，必須經(jīng)一系列蛋白水解酶裂解才能被激活。大多數(shù)炎癥介質(zhì)通過與靶細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合發(fā)揮其生物活性，但也有某些炎癥介質(zhì)本身具有酶活性或介導(dǎo)氧代謝產(chǎn)物造成組織損傷等效應(yīng)。炎癥介質(zhì)作用于靶細(xì)胞可使靶細(xì)胞產(chǎn)生第二級炎癥介質(zhì)，后者的作用可以與原炎癥介質(zhì)相同或相似，也可以截然相反，即可發(fā)生放大或拮抗效應(yīng)。炎癥介質(zhì)一旦被激活或由細(xì)胞釋放，存在的時(shí)間很短，迅速被降解、滅活、或被抑制。一、細(xì)胞釋放的炎癥介質(zhì)（一）血管活性胺（vascular amines） 包括組胺和5-羥色胺(5-HT)。它們是炎癥過程中第一批釋放的介質(zhì)。1

13、組胺 主要存在于血管周圍的肥大細(xì)胞，也存在于血液中的嗜堿性粒細(xì)胞和血小板的顆粒內(nèi)。組織和血液中組胺含量與組織中肥大細(xì)胞和血液中嗜堿性粒細(xì)胞的數(shù)量呈正相關(guān)。肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放的組胺是由左旋組氨酸在組氨酸脫羧酶作用下形成的，通常組胺與肝素結(jié)合以顆粒的形式儲(chǔ)存在細(xì)胞中，當(dāng)受到創(chuàng)傷、寒冷、熱等物理因素，免疫反應(yīng)，補(bǔ)體片段C3a和C5a，及來自白細(xì)胞的組胺釋放蛋白，神經(jīng)多肽(如P物質(zhì))，細(xì)胞因子(如IL-l和IL-8)以及白細(xì)胞的組胺釋放因子（histamine release factor，HRF）等刺激時(shí)，即以通過脫顆粒的方式釋放出來。它不依賴于IgE或其它刺激性抗原的激活。組織細(xì)胞膜上存在

14、組胺受體（H1、H2、H3），組胺通過于細(xì)胞膜上的組胺受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。H1受體興奮主要表現(xiàn)為支氣管和血管平滑肌的收縮，還可以使血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮，血管通透性增加。組胺還可以直接作用內(nèi)皮細(xì)胞使其瞬間表達(dá)選擇素P，并釋放PGI2、PAF和LTB4。H2受體興奮，主要表現(xiàn)為血管平滑肌舒張和支氣管黏液分泌增加，因此，組胺生物學(xué)效應(yīng)是H1受體和H2受體激動(dòng)后綜合作用的結(jié)果。在炎癥中，組胺主要使細(xì)動(dòng)脈擴(kuò)張和細(xì)靜脈通透性升高，對嗜酸性粒細(xì)胞有趨化作用。25-羥色胺 又稱血清素（serotonin）, 人類的5-HT主要存在于血小板和腸嗜鉻細(xì)胞中。5-HT是由體內(nèi)色氨酸經(jīng)羥化酶作用先形成5-羥色氨酸，再

15、經(jīng)脫羧酶作用形成。5-HT是由血小板與血栓素，ADP, 膠原和抗原抗體復(fù)合物結(jié)合后發(fā)生凝集而被釋放，也可受血小板活化因子刺激而釋放，其作用與組胺類似，主要與血管通透性升高有關(guān)。3花生四烯酸的代謝產(chǎn)物 花生四烯酸(arachidonicacid，AA)是二十碳不飽和酸，廣泛存在于體內(nèi)多種器官如前列腺、腦、腎、肺和腸等的細(xì)胞內(nèi)。正常細(xì)胞內(nèi)無游離的AA存在，而是以脂化的形式與細(xì)胞的膜磷脂結(jié)合。在致炎因子(化學(xué)、物理因子及C5a等)作用下，細(xì)胞的磷脂酶被激活，使AA從膜磷脂中釋放。炎癥時(shí)，磷脂酶主要來源于嗜中性粒細(xì)胞的溶酶體。AA本身無炎癥介質(zhì)作用，當(dāng)AA釋放后經(jīng)不同代謝途徑生成前列腺素，白三烯和脂毒

16、素，通過不同的方式和途徑參與并影響炎癥過程。從而發(fā)揮其炎癥介質(zhì)的作用。 （1）前列腺素（prostaglandin，PG） AA是PG前體，它經(jīng)過環(huán)加氧酶途徑產(chǎn)生各種PG，AA的環(huán)加氧酶途徑是在環(huán)加氧酶作用下，最初形成不穩(wěn)定的環(huán)內(nèi)過氧化物，即PGG2和PGH2,它們有收縮血管和聚集血小板作用，但不穩(wěn)定。PGH2在PGE2/PGD2異構(gòu)酶作用下生成穩(wěn)定的PGE2和PGD2，PGH2在還原酶的作用下生成PGF2。已知PGD2、PGE2 、PGF2三者具有使血管擴(kuò)張、通透性升高及引起發(fā)熱、疼痛等作用。PGE2是痛覺過敏物質(zhì)，通過增強(qiáng)皮膚對疼痛的敏感性而導(dǎo)致疼痛，同時(shí)它也是一種強(qiáng)致熱劑。臨床上應(yīng)用解熱

17、鎮(zhèn)痛類藥物如阿司匹林、消炎痛等就是通過抑制環(huán)氧化酶途徑，減少PG的合成而達(dá)到治療目的。PGH2在血管內(nèi)皮細(xì)胞的前列腺素合成酶作用下生成PGI2, PGI2是一種血管擴(kuò)張劑和血小板聚集抑制劑，并能明顯增強(qiáng)血管通透性和其它炎癥介質(zhì)的釋放。PGH2在血小板血栓素合成酶作用下生成血栓素A2(TXA2), TXA2是已知的作用最強(qiáng)引起血管收縮和血小板聚集的物質(zhì)之一。由于體內(nèi)各種組織細(xì)胞具有不同的異構(gòu)酶，還原酶和合成酶，各種細(xì)胞產(chǎn)生的PG的種類有所不同。炎癥時(shí)，體內(nèi)產(chǎn)生的前列腺素多為PGE2，PGI2和TXA2。嗜中性粒細(xì)胞，肥大細(xì)胞和血小板因富含磷脂酶，故是PG的主要來源。PG作為炎癥調(diào)節(jié)介質(zhì)，它既可以

18、促進(jìn)炎癥的發(fā)生，又可以抑制炎癥反應(yīng)。PG的致炎作用表現(xiàn)在幾個(gè)方面：PGE2可使血管擴(kuò)張，血管通透性增加，并可引起發(fā)熱。PGI2可以抑制血小板凝集。PG還是PGE1，PGE2可加強(qiáng)白細(xì)胞的趨化作用，增加血管通透性，增加溶酶體酶的釋放，促進(jìn)炎癥反應(yīng)；而PGF1可以減少白細(xì)胞的趨化作用，抑制某些炎癥介質(zhì)和溶酶體酶的釋放，從而使炎癥反應(yīng)減輕。 前列腺素生物合成的關(guān)鍵酶是環(huán)加氧酶(cyclooxygenase, COX), COX有兩種類型，COX-1和COX-2。COX-1基因是一種看家基因，幾乎所有組織在生理?xiàng)l件下都可以表達(dá)。通過COX-1產(chǎn)生的PG主要參于調(diào)節(jié)正常的生理功能，例如減少胃酸分泌保持胃

19、黏膜完整性、調(diào)節(jié)正常的血小板功能和調(diào)節(jié)腎血流量等。COX-2基因可以被迅速誘導(dǎo)，但同時(shí)也受到嚴(yán)格的調(diào)節(jié)。生理?xiàng)l件下，COX-2的表達(dá)受到限制，但是在炎癥過程中，COX-2可由NO、白介素1和TNF等細(xì)胞因子誘導(dǎo)，參與局部炎癥和疼痛的產(chǎn)生。非甾體抗炎藥物在臨床上可以通過抑制COX從而減少了前列腺素的合成達(dá)到緩解疼痛和發(fā)揮抗炎作用。然而，這些藥物在抑制COX-2的同時(shí)，也抑制了COX-1，使COX-1不能發(fā)揮正常的生理作用，從而產(chǎn)生副作用，如血小板功能障礙、胃潰瘍等。非甾體抗炎藥物還可以抑制其他炎癥介質(zhì)的表達(dá)，如：IL-1, TNF-, iNOS，發(fā)揮抗炎作用。同時(shí)這類藥物還可以使一些抗炎因子（脂

20、調(diào)素-1）的表達(dá)增加，脂調(diào)素-1（lipocortin-1）可以抑制AA從膜磷脂中釋放，從而抑制某些炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。（2）白細(xì)胞三烯(1eukotrene，LT) AA通過脂質(zhì)加氧酶途徑生成LT，嗜中性粒細(xì)胞內(nèi)的5-脂質(zhì)加氧酶（5-lipoxygenases, 5-LO）轉(zhuǎn)運(yùn)至核膜上與5-脂質(zhì)加氧酶活化蛋白（FLAP）相互作用生成活化的酶體復(fù)合物，AA在其作用下產(chǎn)生5-氫過氧花生四烯酸（5-HPETE）, 5-HPETE去氧還原為5-羥花生四烯酸（5-HETE）, 5-HETE再生成一系列的LT, 包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4等。LTB4是嗜中性粒細(xì)胞的趨化因子，引起嗜中性粒細(xì)胞

21、粘附，聚集于血管內(nèi)皮細(xì)胞，并產(chǎn)生氧自由基，釋放溶酶體酶。LTB4還具有多種免疫調(diào)節(jié)功能，抑制單核細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和B細(xì)胞的增生；抑制CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生干擾素。LTC4、LTD4和LTE4能引起強(qiáng)烈的血管收縮、支氣管痙攣和血管通透性增高。臨床使用類固醇激素類藥物可抑制AA從膜磷脂中釋放，從而減輕炎癥反應(yīng)。還可以通過下調(diào)COX2、IL1、TNF和iNOS等基因的表達(dá)或上調(diào)抗炎蛋白基因的表達(dá)等機(jī)制來實(shí)現(xiàn)其抗炎的目的。（3）脂毒素(Lipoxins) 也是由AA產(chǎn)生的生物活性物質(zhì)，它們主要是通過轉(zhuǎn)細(xì)胞生物合成機(jī)制形成。血小板本身不能形成脂毒素，只有當(dāng)其與白細(xì)胞相互作用時(shí)由嗜中性粒細(xì)胞衍生的中間介質(zhì)

22、形成脂毒素。如脂毒素A4和B4(LXA4、LXB4)就是由血小板12-脂氧化酶作用于嗜中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的LTA4所形成的代謝產(chǎn)物。細(xì)胞與細(xì)胞間的接觸可增強(qiáng)轉(zhuǎn)細(xì)胞合成機(jī)制；如果阻斷細(xì)胞間的粘附，脂毒素的產(chǎn)生則受抑制。脂毒素可抑制嗜中性粒細(xì)胞的粘附及趨化作用，但卻能促進(jìn)單核細(xì)胞的粘附。LXA4有刺激血管擴(kuò)張作用從而削弱LTC4引起的血管收縮作用。脂毒素的量與形成的LT的量成負(fù)相關(guān)，也就是說脂毒素可能是體內(nèi)LT活動(dòng)的負(fù)調(diào)節(jié)因子。3細(xì)胞因子和趨化因子（1）細(xì)胞因子(cytokine) 主要由激活的淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，也可來自內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和結(jié)締組織中的細(xì)胞。這些細(xì)胞因子在免疫和炎癥反應(yīng)過程中

23、產(chǎn)生，并通過與靶細(xì)胞上特異性受體結(jié)合而發(fā)揮作用。它們除參與免疫反應(yīng)外，還可以影響和調(diào)節(jié)其它炎性細(xì)胞的功能，從而在急、慢性炎癥中發(fā)揮重要作用。細(xì)胞因子種類很多，根據(jù)其作用的靶細(xì)胞及主要功能可分成下列類型：調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞生長、分化和激活淋巴細(xì)胞的細(xì)胞因子，如IL-2和IL-4, 它們對淋巴細(xì)胞起到正性調(diào)節(jié)的作用，而IL-10,TGF-起到負(fù)性調(diào)節(jié)的作用。調(diào)節(jié)與自然免疫有關(guān)的細(xì)胞因子；如腫瘤壞死因子1 (TNF-1)和IL-l，I型干擾素(1FN-和IFN-)及IL-6；在細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中，激活巨噬細(xì)胞的因子，如I型干擾素(1FN-)、IFN-、IFN-、IL-5、IL-10和IL-12等；刺激造

24、血、調(diào)節(jié)未成熟白細(xì)胞生長、分化的因子，如IL-3、IL-7、集落刺激因子(CSF)和干細(xì)胞因子等。上述細(xì)胞因子中IL-l和TNF是介導(dǎo)炎癥的主要細(xì)胞因子。IL-l和TNF-主要由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生， TNF-主要由活化的T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，又稱為淋巴毒素。內(nèi)毒素，免疫復(fù)合物，毒素，物理損傷和一系列炎癥反應(yīng)可以刺激IL-l和TNF的分泌。它們可以引起內(nèi)皮細(xì)胞表面的粘附分子表達(dá)增多，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞的粘著、促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞的趨化作用、聚集和激活間質(zhì)釋放蛋白酶，使細(xì)胞外基質(zhì)降解，引起組織損傷，它們還可以引起急性炎癥時(shí)的發(fā)熱，厭食，嗜睡，外周血白細(xì)胞升高，ACTH的釋放等癥狀。特別是TNF可降低血管抵

25、抗性，引起高血壓，心率加快等。（2）趨化因子(chemokine) 趨化因子超家族是一類分子量為8-10kD的小分子蛋白，它可以引起白細(xì)胞的定向遷移和活化。趨化因子結(jié)構(gòu)的顯著特點(diǎn)是具有相似的氨基酸序列，蛋白分子內(nèi)部含有4個(gè)半胱氨酸殘基（Cysteine）并形成了兩個(gè)內(nèi)部二硫鍵，根據(jù)這些保守的半胱氨酸殘基不同，趨化因子超家族分為四大類。每一類都可以與內(nèi)皮細(xì)胞表面的硫酸肝素糖蛋白結(jié)合，主要對黏附在血管內(nèi)皮細(xì)胞上的白細(xì)胞發(fā)揮趨化作用：C-X-C亞家族（又稱亞家族）：該家族由激活的單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，主要作用于嗜中性粒細(xì)胞。如白細(xì)胞介素-8(IL-8)，它由活化的巨噬細(xì)胞和內(nèi)

26、皮細(xì)胞分泌，可以引起嗜中性粒細(xì)胞的定向遷移和活化，卻限制單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的活化，并且它還是IL-1和TNF-重要的誘導(dǎo)因子。C-C亞家族（又稱亞家族）：該亞家族多由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，包括單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1、MCP-2、MCP-3）,單核細(xì)胞炎性蛋白1（MIP-1）,RANTES，它們主要是趨化單核細(xì)胞，淋巴細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞，而對嗜中性粒細(xì)胞沒有趨化作用。RANTES是一種主要由正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的趨化因子，血小板、腎小管上皮細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞、肝臟和脾臟的細(xì)胞也可產(chǎn)生，當(dāng)細(xì)胞活化后，其生成反而減少。C亞家族（又稱亞家族）：如淋巴細(xì)胞趨化蛋白（lymphota

27、ctin）主要對淋巴細(xì)胞具有特異趨化作用。CX3C亞家族（又稱亞家族）：該亞家族以兩種形式存在：一種是細(xì)胞表面蛋白結(jié)合形式，由內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)所產(chǎn)生，能促使單核細(xì)胞及T細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附。另一種是可溶形式，由膜結(jié)合蛋白水解產(chǎn)生，既有黏附活性又有趨化活性。4 血小板激活因子(Platelet-Activating Fator，PAF) PAF是具有生物活性的磷脂類炎癥介質(zhì)，來源于血小板、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。除能激活血小板外，還可參與炎癥過程的許多環(huán)節(jié)，PAF可以引起血管收縮，支氣管痙攣，即使在PAF較低濃度時(shí)也可以使血管通透性增加，其作用是組胺引起血管

28、通透性升高的100-10000倍。PAF還可以促使白細(xì)胞粘著、白細(xì)胞脫顆粒及趨化作用等。此外，PAF還可刺激白細(xì)胞及其它細(xì)胞合成前列腺素和白細(xì)胞三烯。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明血小板激活因子的拮抗劑可抑制炎癥反應(yīng)。香煙煙霧可以刺激產(chǎn)生大量的氧化的PAF衍生物，它們可以引起血小板，嗜中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)及潛在的血栓栓塞的危險(xiǎn)。PAF的上述作用是由含有成對受體的單個(gè)G蛋白所介導(dǎo)，并受一類能滅活PAF的乙酰基水解酶的調(diào)控。5溶酶體成分(Lysosomal constituents) 嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的死亡及吞噬過程中的酶類外溢均可導(dǎo)致溶酶體酶的釋放，從而引起炎癥反應(yīng)。溶酶體成分包括有兩種

29、類型特異性顆粒和嗜天青顆粒。特異性顆粒體積小、電子密度低，包括有：溶菌酶、膠原酶、乳鐵蛋白、組氨酶、堿性磷酸酶等，占總顆粒的80；嗜天青顆粒體積大，電子密度高，包括有：髓過氧化物酶、酸性水解酶、中性蛋白酶、陽離子蛋白、溶菌酶、磷脂酶A2等。部分溶酶體成分可通過增加血管通透性和增強(qiáng)趨化作用促發(fā)炎癥。但更主要的作用則是破壞組織，如酸性蛋白酶在吞噬溶酶體的酸性環(huán)境下，能降解細(xì)菌和吞噬的組織碎片。中性蛋白酶(彈力蛋白酶、膠原酶、組織酶等)通過破壞膠原纖維、彈性蛋白、纖維蛋白、基底膜及軟骨而降解各種細(xì)胞外成分，導(dǎo)致諸如化膿性及其它破壞性炎癥過程中組織的嚴(yán)重壞死和溶解。中性蛋白酶可以直接裂解C3和C5，釋

30、放過敏毒素和激肽。溶酶體成分經(jīng)脫顆粒過程才能發(fā)揮作用。當(dāng)吞噬溶酶體形成后，特異性顆粒和嗜天青顆粒在相應(yīng)的介質(zhì)作用下排空內(nèi)容物，對被吞噬物的殺傷和降解；或在吞噬細(xì)胞死亡崩解后顆粒內(nèi)成分溢出而發(fā)揮作用。巨噬細(xì)胞內(nèi)還包含有酸性水解酶，膠原酶，彈性蛋白酶，磷脂酶，纖溶酶原激活劑等，這些酶在慢性炎癥反應(yīng)中也起到一定的作用。人體的血清和組織液中同時(shí)也存在抗蛋白酶系統(tǒng)，如1抗胰蛋白酶(1-antitrysin)主要對嗜嗜中性粒細(xì)胞的彈性蛋白酶起抑制作用。1-抗胰蛋白酶缺乏的病人，臨床常出現(xiàn)以組織損傷為主的炎癥反應(yīng)。同樣，人體內(nèi)也存在抗氧化保護(hù)機(jī)制，避免或減輕白細(xì)胞的氧代謝產(chǎn)物引起組織損傷。6一氧化氮(nit

31、ric oxide，NO) NO是一種可溶性氣體，主要由內(nèi)皮細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和腦內(nèi)的特異性神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生。NO是由L-精氨酸、分子氧、NADPH及其它輔助因子在不同類型一氧化氮合成酶(NOS)的作用下生成。形成的NO通過cGMP的介導(dǎo)以旁分泌途徑作用于靶細(xì)胞發(fā)揮炎癥介質(zhì)作用。NOS有三種不同的類型，即內(nèi)皮細(xì)胞型(eNOS)、神經(jīng)細(xì)胞型(nNOS)和細(xì)胞因子誘導(dǎo)型(iNOS)。它們的激活方式有所不同，eNOS和nNOS是由細(xì)胞內(nèi)(Ca2+)激活，通常僅有少量表達(dá)，在鈣調(diào)素存在的情況下，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)大量ca2+進(jìn)入即迅速被激活而大量表達(dá)，并快速產(chǎn)生NO。由eNOS生成的NO在調(diào)節(jié)心血管功能起到一定的作用，

32、可以維持足夠的血流量，調(diào)節(jié)微血管的通透性，調(diào)節(jié)血小板的粘附和聚集。而存在于巨噬細(xì)胞內(nèi)的iNOS的激活則是由細(xì)胞因子(TNF-a、IFN)或其它因子激活時(shí)誘導(dǎo)發(fā)生，無細(xì)胞內(nèi)鈣的增加，由iNOS產(chǎn)生的NO在炎癥反應(yīng)中起到一定的作用。NO作為炎癥介質(zhì)的主要作用是松弛血管平滑肌、使血管擴(kuò)張。此外，它可減少血小板的凝集和粘附、抑制肥大細(xì)胞誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，并作為白細(xì)胞募集的調(diào)節(jié)因子。實(shí)驗(yàn)證明，阻斷NO的產(chǎn)生，可促進(jìn)白細(xì)胞在毛細(xì)血管后小靜脈內(nèi)的滾動(dòng)和粘著；而由iNOS生成NO可以減少急性炎癥灶內(nèi)白細(xì)胞的聚集，還參與膿毒敗血癥的發(fā)病。許多研究證明，抑制內(nèi)源性NO合成可加重急性炎癥，而外源性NO則可保護(hù)毒物剌激

33、下的胃腸道黏膜。因此，NO在抗感染過程中也發(fā)揮重要作用：參與NO合成的物質(zhì)本身具有抵抗微生物的作用。NO是一種抗氧化劑，可能是其抗炎另一因素，首先當(dāng)NO與白細(xì)胞的活性氧代謝產(chǎn)物結(jié)合后可形成多種能殺滅微生物的代謝產(chǎn)物如過氧亞硝酸鹽(OONO)和二氧化氮(N02)等。這些物質(zhì)通過破壞微生物的DNA、蛋白質(zhì)和脂類發(fā)揮殺滅作用。炎癥局部浸潤的嗜中性粒細(xì)胞是氧化劑的重要來源。其次NO是一種抗粘附分子，抑制嗜中性粒細(xì)胞局部聚集，減少氧化物質(zhì)的主要來源。并且NO抑制嗜中性粒細(xì)胞內(nèi)NADPH酶減少氧化物質(zhì)合成，從而達(dá)到抗氧化的作用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，iNOS基因的失活增強(qiáng)了微生物的復(fù)制，而細(xì)胞內(nèi)高濃度的NO卻可限制細(xì)

34、菌、寄生蟲的生存和病毒的復(fù)制。在抗感染的同時(shí)，NO也可對細(xì)胞和組織造成損傷。7氧自由基（Oxygen-derived free radicals） 氧自由基是嗜中性粒細(xì)胞，巨噬細(xì)胞在殺滅病原微生物時(shí)所釋放產(chǎn)生的活性氧代謝產(chǎn)物，包括超氧負(fù)離子(O2)、過氧化氫(H202)和羥自由基(0H·)。這些代謝產(chǎn)物在細(xì)胞內(nèi)可與一氧化氮(NO)結(jié)合形成活性氮中間產(chǎn)物，如：OONO¯和NO2等，它們具有炎癥介質(zhì)的作用。這些介質(zhì)少量釋放到細(xì)胞外時(shí)就能使白介素-8、某些細(xì)胞因子及內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞粘附分子的表達(dá)增加，促進(jìn)炎癥的級聯(lián)反應(yīng)；當(dāng)其大量釋放到細(xì)胞外時(shí)則可引起宿主細(xì)胞的損傷。表現(xiàn)為介導(dǎo)內(nèi)皮

35、細(xì)胞的損傷，增加血管通透性，激活嗜中性粒細(xì)胞，產(chǎn)生更多的氧化物質(zhì)，它還可以直接破壞紅細(xì)胞和實(shí)質(zhì)細(xì)胞，并能滅活抗蛋白酶(如1-抗胰蛋白酶)，導(dǎo)致蛋白酶含量增加，破壞細(xì)胞外基質(zhì)。人體中還存在抗氧化保護(hù)機(jī)制，減輕氧自由基對機(jī)體組織的損傷。在血清、組織液和靶細(xì)胞中均存在一類抗氧化劑，如：血漿銅藍(lán)蛋白、過氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶等。8神經(jīng)肽(neuropeptides) 神經(jīng)肽屬于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的速激膚(tachykinin)、神經(jīng)肽家族。如P物質(zhì)(substance P)，神經(jīng)肽A(neurokinin A)。P物質(zhì)存在于肺和胃腸道的神經(jīng)纖維內(nèi)，其功能包括痛覺信號的傳遞、血壓的調(diào)

36、節(jié)及免疫細(xì)胞和內(nèi)分泌細(xì)胞的激活，但更突出的則是在炎癥初始階段對血管壁通透性升高方面的作用, 它與血管活性胺和AA代謝產(chǎn)物一起構(gòu)成了炎癥過程第一批釋放的介質(zhì)。G蛋白是P物質(zhì)特異性受體，缺乏該受體的小鼠當(dāng)受到足以引起肺毛細(xì)血管滲透性增加的刺激后，小鼠可不發(fā)生相應(yīng)反應(yīng)。二、血漿中的炎癥介質(zhì)補(bǔ)體系統(tǒng)、激肽系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)是存在于血漿中，互相關(guān)聯(lián)的三類重要炎癥介質(zhì)。 1補(bǔ)體系統(tǒng)(complement system) 補(bǔ)體系統(tǒng)是存在于血清和組織液中的一組具有酶活性的蛋白質(zhì)，由30多種可溶性或膜結(jié)合蛋白(包括它們的裂解產(chǎn)物)組成。在血漿中補(bǔ)體濃度最高，大部分由肝細(xì)胞合成；而在炎癥組織中的補(bǔ)體主要來源于巨噬細(xì)胞

37、。補(bǔ)體的生成除了受細(xì)胞自身的調(diào)節(jié)外，還受多種因素的影響，如：IL1、IL6、TNF和IFN等。血漿中補(bǔ)體以未活化的形式存在，激活補(bǔ)體的因素很多，與病原微生物有關(guān)的是革蘭氏陰性細(xì)菌的內(nèi)毒素、細(xì)菌產(chǎn)生的酶類及它們的抗原成分與抗體的結(jié)合物。此類物質(zhì)都可通過經(jīng)典途徑或替代途徑激活補(bǔ)體C3和C5。壞死組織釋放的酶類、激肽以及纖維蛋白形成系統(tǒng)和降解系統(tǒng)的中間產(chǎn)物也能激活補(bǔ)體。補(bǔ)體系統(tǒng)中以C3和C5的激活最為重要，其裂解片斷C3a、C5a是該系統(tǒng)最重要的炎癥介質(zhì)。它們在炎癥過程中的作用主要表現(xiàn)在三個(gè)方面：血管狀態(tài)的改變：C3a和C5a通過引起肥大細(xì)胞釋放組胺導(dǎo)致血管擴(kuò)張和血管通透性升高，C5a還能激活嗜中性

38、粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的花生四烯酸脂質(zhì)氧化酶代謝途徑，促進(jìn)炎癥介質(zhì)的進(jìn)一步釋放。白細(xì)胞的粘附，趨化和活化作用：C5a是嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞強(qiáng)有力的趨化因子，它還可通過激活嗜中性粒細(xì)胞增加整合素的表達(dá)，促進(jìn)其與內(nèi)皮細(xì)胞的粘著。吞噬作用：C3b和C3bi是調(diào)理素的重要成分，吞噬過程中附著在細(xì)菌等的表面的C3b受體，從而增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬活性。 C3a和C5a除能由經(jīng)典和替代途徑激活外，還可被炎性滲出物中的中性粒細(xì)胞釋放的血漿酶和溶酶體酶等激活。炎癥過程中嗜中性粒細(xì)胞的游出受補(bǔ)體C5a等趨化作用的影響；反之，嗜中性粒細(xì)胞釋放的溶酶體酶又能激活補(bǔ)體，因而形成了一個(gè)嗜中性粒細(xì)胞游出的自我促進(jìn)的一個(gè)正反饋。蛋

39、白抑制劑可以調(diào)節(jié)補(bǔ)體系統(tǒng)的激活，蛋白抑制劑在宿主細(xì)胞膜的出現(xiàn)有利于區(qū)別宿主和病原微生物，保護(hù)宿主細(xì)胞免受不必要的細(xì)胞裂解。這些調(diào)節(jié)機(jī)制的平衡能夠有效的攻擊外來病原微生物，并且保護(hù)宿主細(xì)胞免受破壞。其調(diào)節(jié)機(jī)制包括兩個(gè)方面：C3和C5蛋白轉(zhuǎn)化酶的調(diào)節(jié)：如DAF, 它可以加快C3和C5的裂解，從而調(diào)節(jié)經(jīng)典和替代途徑激活。抑制物通過與活化的補(bǔ)體成分結(jié)合，從而抑制補(bǔ)體途徑的激活，如C1抑制物（C1INH）。 2激肽系統(tǒng) (kinin system) 激肽系統(tǒng)中能發(fā)揮炎癥介質(zhì)作用的是緩激肽(bradykinin)，它是由血漿中激肽原(kininogens)經(jīng)以下機(jī)制激活而產(chǎn)生。第因子首先被膠原和基底膜激活

40、，產(chǎn)生的a段使前激肽釋放酶(prekallikrein)轉(zhuǎn)變成激肽釋放酶(kallikrein)，激肽原在激肽釋放酶作用下最終裂解為有生物活性的緩激肽。緩激肽的主要作用是增加血管的通透性，還可使除血管以外的平滑肌收縮及在炎癥局部產(chǎn)生疼痛。緩激肽的作用十分短暫，隨血流通過肺時(shí)迅速被滅活。另外，激肽釋放酶也對第因子有較強(qiáng)的激活作用，從而使原始刺激放大。激肽釋放酶本身還具有趨化作用，且能直接使C5轉(zhuǎn)化為C5a。3凝血系統(tǒng)(clottingsystem)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)(fibrinalytic system)被激活的第因子在啟動(dòng)激肽系統(tǒng)的同時(shí)，還能啟動(dòng)凝血系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)。激活的凝血系統(tǒng)中有

41、兩類特殊成分具有炎癥介質(zhì)活性：凝血酶(thrombin)和纖維蛋白多肽(fibrinopeptides)，在第因子作用下凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?，后者使纖維蛋白原形成不溶性的纖維蛋白并釋放出纖維蛋白多肽。凝血酶可促使白細(xì)胞粘著和纖維母細(xì)胞增生，纖維蛋白多肽能誘導(dǎo)血管通透性升高，并對白細(xì)胞有趨化作用；Xa因子，由內(nèi)，外源性凝血過程中的第X因子轉(zhuǎn)化而成。Xa因子與介導(dǎo)急性炎癥的效應(yīng)細(xì)胞蛋白酶受體-1(effector cell protease receptor-1)結(jié)合后可引起血管通透性升高及促進(jìn)白細(xì)胞的滲出。 纖維蛋白溶解系統(tǒng)的激活在第因子激活凝血系統(tǒng)的同時(shí)也被激活，并且它的激活還與激肽系統(tǒng)的激活

42、密切相關(guān)。前述的激肽釋放酶使纖維蛋白溶解酶原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白解酶，后者的炎癥活性表現(xiàn)為：纖維蛋白溶解酶可以降解C3，形成C3a；纖維蛋白溶解酶溶解纖維蛋白所形成的纖維蛋白降解產(chǎn)物具有增加血管通透性的作用。纖維蛋白溶解酶可以激活第因子啟動(dòng)凝血系統(tǒng)。綜上所述，血漿中四個(gè)系統(tǒng)被激活所形成的產(chǎn)物C3a和C5a、緩激肽、凝血酶、纖維蛋白多肽、Xa因子和纖維蛋白溶解酶所發(fā)揮的炎癥介質(zhì)作用既廣泛又十分重要，而且彼此間又有著十分密切的關(guān)系。如激活的第因子可以啟動(dòng)或間接啟動(dòng)血漿中與炎癥反應(yīng)有關(guān)的四大系統(tǒng)（補(bǔ)體系統(tǒng)，激肽系統(tǒng)，凝血系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)）。部分中間產(chǎn)物，尤其是激肽釋放酶能反饋激活第因子，使啟動(dòng)效應(yīng)進(jìn)

43、一步放大。因而使血漿中的這些炎癥介質(zhì)在炎癥過程中發(fā)揮的作用顯得十分突出。目前，凝血過程與炎癥之間的關(guān)系受到重視。二者均為機(jī)體防御反應(yīng)的一部分。一方面，凝血過程中產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)促進(jìn)炎癥的發(fā)展，另一方面，炎癥過程中產(chǎn)生的細(xì)胞因子也可促進(jìn)凝血、抑制抗凝血反應(yīng)。TNF和IL-1可剌激內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生組織因子，使生理?xiàng)l件下主要存在于血管外的組織因子在血管內(nèi)表達(dá)增加，從而促進(jìn)凝血。TNF和IL-1還可引起內(nèi)皮細(xì)胞表面的血栓調(diào)節(jié)蛋白和蛋白C受體缺失，抑制抗凝反應(yīng)。另外，IL-6可剌激新生血小板形成，由于這些新生的血小板對凝血酶的敏感性增加，因此可促進(jìn)凝血。凝血過程與炎癥之間存在多種分子聯(lián)系，二者相互促

44、進(jìn)，可以形成炎癥一凝血環(huán)。使它們的作用不斷放大，從而可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果。4急性期蛋白 機(jī)體在炎癥反應(yīng)的過程中，常伴有遠(yuǎn)離炎癥部位的一些反應(yīng)和多器官功能障礙等系統(tǒng)性變化，這種由局部炎癥所觸發(fā)的系統(tǒng)性反應(yīng)，在急性和慢性炎癥中都能見到，稱之為急性時(shí)相反應(yīng)（acute phase response， APR），而在急性時(shí)相反應(yīng)期內(nèi)合成的一組蛋白稱為急性期蛋白（acute phase protein，APP）。APP是炎癥反應(yīng)的生物學(xué)標(biāo)志，也是炎癥反應(yīng)過程的調(diào)節(jié)因子。急性期蛋白存在與血漿中，主要由肝細(xì)胞合成，在組織損傷的急性期合成增多，血漿內(nèi)的濃度迅速增高。在急性時(shí)相反應(yīng)期中，血漿蛋白濃度增加超過25的稱

45、為正性APP，而在急性時(shí)相反應(yīng)期中，血漿蛋白降低25以上的則稱為負(fù)性APP。APP增加或減少主要源于肝細(xì)胞蛋白合成的改變，在APR過程中APP的變化幅度相差很大，如血漿銅蘭蛋白可增加50，而C反應(yīng)蛋白及血清淀粉樣蛋白A（SAA）可以增加1000倍以上。正性APP包括有補(bǔ)體系統(tǒng)、凝血纖溶系統(tǒng)、抗蛋白酶系統(tǒng)、CRP、血清淀粉樣蛋白A、1酸性糖蛋白、纖維連接蛋白、鐵蛋白、血管緊張素原等。負(fù)性APP包括有白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、Transthyretin、2-HS糖蛋白、甲胎蛋白、甲狀腺素結(jié)合球蛋白、胰島素樣生長因子、XII因子等。在炎癥反應(yīng)中，炎癥部位的單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子是APP的主要調(diào)節(jié)因子

46、，包括IL-6、IL-1、TNF、IFN、TGF、IL-8等。APP在炎癥過程中發(fā)揮的生物學(xué)效應(yīng)主要是協(xié)助損傷的組織恢復(fù)并維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。（1）C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP） 組織損傷的急性期，血漿中CRP的濃度急劇升高，比靜止期高1001000倍，在炎癥過程中發(fā)揮的重要作用。CRP在炎癥過程中具有雙重作用：一方面CRP可減輕炎癥的發(fā)生發(fā)展。CRP與病原體上多糖或壞死細(xì)胞表面的配體結(jié)合后，通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體，促進(jìn)巨噬細(xì)胞對病原體的吞噬。CRP可以激活補(bǔ)體C1、C2、C3和C4，并可消耗少量的C59。與配體結(jié)合后的CRP增強(qiáng)替代途徑及對C5轉(zhuǎn)化酶的調(diào)節(jié)。C反應(yīng)蛋白

47、通過減少C5a和C5b9的產(chǎn)生，發(fā)揮抑制補(bǔ)體的調(diào)理作用和溶細(xì)胞作用，從而限制過度的炎癥反應(yīng)，減輕組織損傷。C反應(yīng)蛋白下調(diào)L-選擇素的表達(dá)，抑制中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附，同時(shí)抑制中性粒細(xì)胞產(chǎn)生超氧陰離子。另一方面，CRP可誘導(dǎo)單核細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子與組織因子促進(jìn)炎癥的發(fā)生發(fā)展。（2）脂多糖結(jié)合蛋白(lipopolysaccharide binding protein,LBP) 是一種由肝細(xì)胞合成并釋放于血漿中的一種急性期蛋白。LBP的生物學(xué)功能主要表現(xiàn)在對內(nèi)毒素的識別、抗原呈遞及誘導(dǎo)細(xì)胞因子的釋放。脂多糖廣泛存在于血液中，其受體包括單核細(xì)胞分化抗原CD14、巨噬細(xì)胞清道夫受體和整合素2等。當(dāng)LBP

48、與脂多糖上的脂質(zhì)A成分結(jié)合形成的脂多糖復(fù)合物與單核細(xì)胞表面的CD14結(jié)合，單核細(xì)胞被激活。脂多糖復(fù)合物也可與CD14+T細(xì)胞結(jié)合，促經(jīng)TNF、NO的產(chǎn)生，增強(qiáng)黏附分子的表達(dá)以及嗜中性粒細(xì)胞的激活。（3）血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A，SAA） 是由一組載脂蛋白組成，分為急性期SAA和結(jié)構(gòu)SAA，前者是主要的急性期反應(yīng)產(chǎn)物，在炎癥中，其血漿濃度可升高1000倍。IL1、IL6和糖皮質(zhì)激素可以增強(qiáng)SAA mRNA的合成。SAA可表達(dá)于正常組織、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、Alzheimer病變組織、炎癥和腫瘤組織。SAA在炎癥過程中的確切機(jī)制還不甚清楚。（4）其它急性期蛋白結(jié)合珠蛋白和血液

49、結(jié)合素為抗氧化劑，可以抑制氧自由基對機(jī)體的損害；1蛋白酶抑制劑與1抗糜蛋白酶可以拮抗蛋白酶對組織細(xì)胞的溶解破壞作用，此外1抗糜蛋白酶可以抑制SAA的產(chǎn)生；纖維連接蛋白可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞粘附、擴(kuò)張、增生，結(jié)合珠蛋白刺激血管形成，二者均有利于傷口愈合，上述正性APP均能拮抗炎性反應(yīng)，促進(jìn)炎癥恢復(fù)。（5）負(fù)性APP 負(fù)性APP在炎癥中的確切作用尚未完全明了，負(fù)性APP合成減少常伴正性APP合成增多，增多參與機(jī)體防御功能。但有研究顯示Transthyretin可以抑制單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-1，其血漿濃度減少可以導(dǎo)致炎癥進(jìn)一步發(fā)展。 第三節(jié)急性炎癥一、急性炎癥的特點(diǎn)根據(jù)炎癥病程經(jīng)過通常分為急性炎癥（a

50、cute inflammation）和慢性炎癥（chronic inflammation）。急性炎癥起病較急，病程較短，僅幾天到一個(gè)月，局部病變常以變質(zhì)和滲出為主。雖然致炎因子不同，但機(jī)體局部組織急性炎癥反應(yīng)過程較為一致，其最突出的變化為損傷組織局部血管反應(yīng)和嗜中性粒細(xì)胞的滲出，導(dǎo)致富含蛋白質(zhì)的水腫液、纖維蛋白及白細(xì)胞在損傷組織的血管外間隙積聚，故常以此作為病理組織學(xué)診斷急性炎癥的依據(jù)。二、血管反應(yīng)損傷局部小血管的反應(yīng)是炎癥過程最早出現(xiàn)的變化，包括血流動(dòng)力學(xué)（血管口徑和血流量）及血管壁通透性升高（液體滲出）。損傷發(fā)生后機(jī)體可通過神經(jīng)反射使腎上腺素能神經(jīng)纖維興奮和一些化學(xué)介質(zhì)作用于局部血管，其最

51、早出現(xiàn)的血管反應(yīng)是細(xì)動(dòng)脈短暫痙攣收縮。隨即擴(kuò)張，被灌注的毛細(xì)血管床數(shù)量也相當(dāng)程度的增加，進(jìn)入微循環(huán)，血流加快，血量增加可至正常時(shí)的10倍，導(dǎo)致局部動(dòng)脈性充血。輕度刺激時(shí)血流增快僅持續(xù)1015分鐘，較嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)可持續(xù)數(shù)小時(shí)。局部組織表現(xiàn)為代謝增強(qiáng)，溫度升高，呈鮮紅色。隨后靜脈端毛細(xì)血管和小靜脈擴(kuò)張，發(fā)生靜脈性充血。血管擴(kuò)張的機(jī)制與神經(jīng)合體液因素有關(guān)。擴(kuò)張初期通過神經(jīng)軸突反射引起，其作用時(shí)間短暫。而以化學(xué)介質(zhì)（前列腺素、組胺和NO等）為主體的體液因素則在血管擴(kuò)張過程中起著重要的作用。在血管擴(kuò)張的基礎(chǔ)上，血管壁通透性升高，致血漿滲出、血管內(nèi)紅細(xì)胞濃集和血液粘稠度增高、血流阻力增加，血液速度減慢甚至發(fā)

52、生停滯。較輕微的刺激，血流停滯直到15分鐘后變得明顯，持續(xù)約30分鐘后消失。損傷嚴(yán)重時(shí)，血流停滯可在數(shù)分鐘后出現(xiàn)，持續(xù)的時(shí)間也較長。此外，血流的改變在炎癥灶的不同部位可以不同，如燒傷病灶中心已發(fā)生血流停滯，而周邊部血管仍處在充血狀態(tài)。隨血流停滯的出現(xiàn)，微血管血液中的白細(xì)胞得以向管壁邊集，為白細(xì)胞的粘附創(chuàng)造了有利條件。三、液體滲出 指血液中的液體和蛋白質(zhì)成分從血管內(nèi)滲出到組織間隙的過程。這是局部血管壁（主要為細(xì)靜脈和毛細(xì)血管）通透性升高、微循環(huán)血管內(nèi)流體靜壓的升高以及炎區(qū)組織膠體滲透壓升高的結(jié)果。（一）液體滲出的機(jī)制炎癥早期，由于細(xì)動(dòng)脈入血量增多而靜脈血回流減少，使局部組織的毛細(xì)血管和小靜脈內(nèi)流

53、體靜壓升高，血漿小分子蛋白質(zhì)進(jìn)入間質(zhì)使血管外膠體滲透壓升高，同時(shí)造成血管內(nèi)膠體滲透壓降低，以及炎區(qū)組織崩解，大分子量的蛋白質(zhì)降解為小分子量的多肽和氨基酸等引起組織膠體滲透壓升高，均可導(dǎo)致血液液體成分外滲。但炎癥過程中，血管通透性升高是導(dǎo)致炎癥局部液體和蛋白滲出的最重要原因。正常液體交換和血管通透性的維持主要依賴于結(jié)構(gòu)完整、功能正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞，炎癥時(shí)血管通透性升高主要與血管內(nèi)皮細(xì)胞如下改變有關(guān)：1小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞間隙的形成 這是引起血管通透性升高最常見的因素。由于引發(fā)的原因不同，內(nèi)皮細(xì)胞間隙的形成機(jī)制不同，如組胺、緩激肽、P物質(zhì)及其它化學(xué)介質(zhì)與內(nèi)皮細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合后，使內(nèi)皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)的收

54、縮蛋白發(fā)生磷酸化，內(nèi)皮細(xì)胞立即收縮，細(xì)胞間連接分離，致使內(nèi)皮細(xì)胞間形成寬約0.51.0mm的縫隙，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞間隙形成。這種反應(yīng)僅持續(xù)1530分鐘（某些損傷可持續(xù)數(shù)小時(shí)，主要取決于刺激的類型和強(qiáng)度）,然后關(guān)閉，滲出停止，內(nèi)皮細(xì)胞恢復(fù)至正常狀態(tài)，故稱速發(fā)短暫反應(yīng)（immediate transient response）。此過程不損傷內(nèi)皮細(xì)胞胞質(zhì)，裂隙形成的同時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞核由梭形變圓且出現(xiàn)皺褶。此反應(yīng)僅發(fā)生于直徑2060mm的靜脈，毛細(xì)血管和小動(dòng)脈一般不受累，其原因可能與內(nèi)皮細(xì)胞表面不同的介質(zhì)受體密度有關(guān)，這類反應(yīng)見于輕度損傷和蕁麻疹等；如在細(xì)胞因子（IL-1、TNF、IFNr）及內(nèi)皮細(xì)胞缺氧等

55、的介導(dǎo)下，內(nèi)皮細(xì)胞的骨架蛋白發(fā)生結(jié)構(gòu)重組，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞收縮，細(xì)胞間隙形成。相對而言，這一反應(yīng)發(fā)生較遲（受剌激46小時(shí)發(fā)生），但持續(xù)較長，可達(dá)24小時(shí)以上，故稱遲發(fā)持續(xù)反應(yīng)（delayed prolonged response）。此反應(yīng)僅累及毛細(xì)血管和小靜脈。2內(nèi)皮細(xì)胞穿胞作用增強(qiáng) 正常時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)存在一些散在或成族的不連接的小囊或小泡（即囊泡性細(xì)胞器），并多位于近細(xì)胞間隙連接處。急性炎癥反應(yīng)過程中，在血管內(nèi)皮生長因子等的誘導(dǎo)下，這種小囊泡的數(shù)量增多，管徑增大，且相互連接成貫穿胞質(zhì)的通道，導(dǎo)致血管通透性升高。3內(nèi)皮細(xì)胞損傷 內(nèi)皮細(xì)胞損傷的原因和程度不同，引發(fā)的血管通透性改變也有差異。嚴(yán)重?zé)齻?/p>

56、和化膿菌感染等嚴(yán)重剌激可直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，使之壞死脫落，形成內(nèi)皮細(xì)胞層的缺損，導(dǎo)致血管通透性迅速升高，并在高通透性持續(xù)幾小時(shí)至幾天，直至受損血管內(nèi)血栓形成或內(nèi)皮細(xì)胞再生修復(fù)。此過程稱為速發(fā)持續(xù)反應(yīng)（immediate sustained response）。細(xì)動(dòng)脈、毛細(xì)血管和細(xì)靜脈在內(nèi)的所有微循環(huán)血管均可受累。輕至中度的熱損傷、X線、紫外線及某些細(xì)菌毒素引起的內(nèi)皮細(xì)胞直接損傷，血管通透性升高常延遲212小時(shí)發(fā)生，但可持續(xù)幾小時(shí)至幾天，故稱遲發(fā)持續(xù)反應(yīng)（delayed prolonged response），主要累及毛細(xì)血管和細(xì)靜脈。此類原因造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷的機(jī)制可能通過細(xì)胞凋亡或引起內(nèi)皮細(xì)胞收

57、縮而發(fā)生。炎癥早期粘附于內(nèi)皮細(xì)胞上的白細(xì)胞被激活，從而釋放活性氧代謝產(chǎn)物和蛋白水解酶，引起內(nèi)皮細(xì)胞壞死、脫落、使血管通透性升高。此類由白細(xì)胞介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷主要發(fā)生于細(xì)靜脈和肺、腎等臟器的毛細(xì)血管。4新生毛細(xì)血管的高通透性 在炎癥修復(fù)過程中所形成的新生毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞分化不成熟，細(xì)胞間連接不健全，且具有較多的血管活性介質(zhì)的受體，故新生毛細(xì)血管具有高通透性。這可解釋炎癥修復(fù)階段出現(xiàn)的局部水腫。（二）滲出液對機(jī)體的影響炎性滲出是急性炎癥的重要特征，對局部抗炎具有重要意義。滲出液能稀釋毒素，減輕其對組織損傷，并為浸潤的白細(xì)胞帶來營養(yǎng)物質(zhì)和帶走代謝產(chǎn)物；滲出物內(nèi)含抗體和補(bǔ)體有利于消滅病原體；滲出的纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白（纖維素，fibrin）交織成網(wǎng)，阻止病原微生物擴(kuò)散，使病灶局限，并有利于吞噬細(xì)胞發(fā)揮吞噬作用。纖維素網(wǎng)在炎癥后期