炎癥與修復1(修改)

1、第六章 炎癥與修復吳翠環(huán)撰寫部分 楊麗敏撰寫部分第一節(jié)炎癥的基本病理變化第二節(jié)炎癥介質(zhì)一、變質(zhì)一、細胞釋放的炎癥介質(zhì)二、滲出（一）血管活性胺三、增生（二）花生四烯酸代謝產(chǎn)物（三）細胞因子第三節(jié)急性炎癥一、 急性炎癥特點（四）血小板激活因子二、 血管反應（五）溶酶體成分三、 液體滲出（六）一氧化氮四、 炎癥細胞的種類和功能二、體液產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)五、 急性炎癥類型（一）激肽系統(tǒng)（一） 漿液性炎（二）補體系統(tǒng)（二） 纖維素性炎（三）凝血系統(tǒng)（三） 化膿性炎1膿腫第三節(jié)急性炎癥2蜂窩織炎四、白細胞滲出3表面化膿和積膿（一）趨化作用（二）白細胞聚集（三）吞噬作用（四） 出血性炎第五節(jié)修復一、 慢性炎癥特

2、點一、再生二、 肉芽腫的形態(tài)學特征（一）再生的調(diào)控三、 肉芽腫性炎中有關(guān)細胞1.細胞周期和增生四、 肉芽腫性炎的類型及其主要病理變化2.細胞周期和細胞分裂（一）細菌及螺旋體感染3.細胞生長和分化1.結(jié)核肉芽腫二、纖維性修復2.麻風肉芽腫（一）肉芽組織3.梅毒樹膠（二）纖維化4.傷寒肉芽腫（三）瘢痕改建（二）寄生蟲三、創(chuàng)傷愈合1.血吸蟲病第六節(jié)炎癥與修復研究的新動向2.絲蟲?。ㄈ┱婢ㄋ模m肺1矽肺2石棉肺3農(nóng)民肺（五）原因不明五、炎性息肉六、炎性假癌第六章 炎癥與修復炎癥（inflammation）是具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所發(fā)生的防御反應。具有減輕機體受損程度，限制損傷因子在體內(nèi)擴

3、散和對損傷組織進行修復的作用。人類的許多疾病都屬于炎癥，即使動脈粥樣硬化本質(zhì)上也是炎癥。隨著人類醫(yī)療實踐和科學實驗的不斷深入，對炎癥的發(fā)生、發(fā)展的認識有了長足的進步，如新的炎癥介質(zhì)的不斷發(fā)現(xiàn)，闡明了血管反應、白細胞游出和吞噬作用以及再生修復過程的分子機制也將為疾病的治療帶來新的希望。第一節(jié)炎癥的基本病理變化任何炎癥性疾病，其發(fā)病原因、發(fā)生部位可能不同，但均有它們的共同點，即局部組織的變質(zhì)（alteration）、滲出（exudation）和增生（Proliferation）這一基本病理變化。在炎癥過程中它們以一定的先后順序發(fā)生，且可同時存在。一般說來變質(zhì)是損傷性過程，而滲出和增生是對損傷的防御

4、反應和修復過程。病理學家通常根據(jù)炎癥局部變質(zhì)、滲出和增生哪一種病變占優(yōu)勢，而將炎癥概括地分為變質(zhì)性炎、滲出性炎和增生性炎。一、變質(zhì)炎癥局部組織發(fā)生的變性和壞死稱為變質(zhì)。變質(zhì)既可發(fā)生于實質(zhì)細胞，也可見于間質(zhì)。實質(zhì)細胞常出現(xiàn)的變化為水變性、脂肪變性、凝固性壞死或液化性壞死等。間質(zhì)結(jié)締組織可發(fā)生粘液樣變性和纖維素樣變性或壞死等。必須指出，組織和細胞的變性或壞死在其他病理過程（如缺氧）中也能見到，所以這種改變并非炎癥所特有。變質(zhì)的程度取決于致炎因子的性質(zhì)、強度和機體的反應性。例如強酸、強堿的作用，對任何個體均造成局部組織的嚴重變質(zhì)；肝炎病毒有時使肝細胞發(fā)生變性，壞死輕，有時則使肝細胞發(fā)生廣泛壞死。這種

5、差異，與患者感染病毒的量和免疫反應的不同有關(guān)。變質(zhì)由致炎因子直接作用，或由于炎癥發(fā)展過程中形成局部血液循環(huán)障礙和炎癥反應產(chǎn)物的間接作用引起。炎癥局部組織細胞損傷的機制，隨致炎因子的不同亦各異，如高溫使細胞膜發(fā)生熱凝固；細菌毒素卵磷脂酶可以分解細胞的主要構(gòu)成部分卵磷脂，導致細胞膜斷裂；致病株阿米巴具有膜結(jié)合磷脂酶A，促使滋養(yǎng)體表面植物血凝素樣粘附分子與靶細胞膜上相應糖基配體結(jié)合，轉(zhuǎn)化為溶血性卵磷脂，使細胞膜溶解等，均是直接損傷細胞膜。流行性乙型腦炎時，軟化灶的形成，除病毒或免疫反應對神經(jīng)組織造成的損害外，病灶的局灶性分布可能與局部血液循環(huán)障礙有關(guān)。在炎癥過程中，激活后的白細胞在吞噬過程中的脫顆粒

6、階段可向細胞外間隙釋放溶酶體酶、活性氧自由基、前列腺素和白細胞三烯，這些產(chǎn)物可引起組織的變質(zhì)，加重炎癥過程中細胞和組織損傷。因此，在治療此類疾病時適當控制白細胞的滲出具有一定意義。炎癥局部組織細胞不僅出現(xiàn)變性、壞死的形態(tài)變化，而且還可發(fā)生一系列代謝變化。分解代謝增強是發(fā)炎組織的一個代謝特點。在炎癥的初期，局部組織的耗氧量增加，氧化過程增強，以后由于血液循環(huán)障礙和酶系統(tǒng)功能障礙，耗氧量和氧的利用減少，使各種氧化不全的代謝產(chǎn)物，如乳酸、脂肪酸、酮體及氨基酸等酸性產(chǎn)物堆積，使炎癥局部氫離子濃度升高，出現(xiàn)局部酸中毒。一般來說，局部酸中毒在炎癥中心部較明顯，炎癥越急劇越明顯。在組織分解增強時，細胞內(nèi)的K

7、+也逸出至細胞外，造成炎癥局部的K+濃度升高，加重組織變質(zhì)。此外，在炎癥變質(zhì)過程中還可導致炎癥介質(zhì)的形成與釋放。二、滲出炎癥局部組織血管內(nèi)的液體、蛋白質(zhì)和白細胞通過血管壁進入組織間質(zhì)、體腔或至體表，粘膜表面的過程稱為滲出。所滲出的液體和細胞總稱為滲出物或滲出液（exudate）,其內(nèi)蛋白質(zhì)含量較高，并有較多的細胞成分及它們的崩解成分即細胞碎片。因而由炎癥所引起的漿膜腔滲出液，比重高于1.018，細胞含量多，外觀常顯渾濁。這些有別于在心力衰竭、靜脈回流受阻等情況下，由于血管腔壁內(nèi)外流體靜壓平衡失調(diào)所形成的漏出液(transudate)。無論滲出還是漏出都可在組織間質(zhì)造成水腫（edema）、或在漿

8、膜腔造成積液（hydrops）。通過對水腫液的檢測有助于確定水腫發(fā)生的原因。炎癥滲出是由于局部血管通透性升高和白細胞主動游出所致。以血管反應為中心的滲出性病變是炎癥的重要標志，在局部具有重要的防御作用。三、增生在致炎因子、組織崩解產(chǎn)物或某些理化因子的刺激下，炎癥局部定居組織內(nèi)的巨噬細胞（如肝的Kupffer 細胞、骨組織的破骨細胞、腦的小膠質(zhì)細胞、滑膜的A型細胞等）、內(nèi)皮細胞和成纖維細胞增生。在某些情況下，炎癥灶周圍的上皮細胞或?qū)嵸|(zhì)細胞和間質(zhì)也可發(fā)生增生。如在病毒性肝炎時，壞死肝細胞周圍常出現(xiàn)肝細胞再生，炎癥嚴重時，肝小葉的網(wǎng)狀支架塌陷，則再生的肝細胞因失去支架而不能成條索狀排列，且呈團塊，即

9、肝細胞結(jié)節(jié)狀再生。此外，間質(zhì)細胞也可伴隨反應性增生，其kupffer細胞增生、肥大，并可變?yōu)橛巫叩耐淌杉毎?，參與炎細胞浸潤。以后，成纖維細胞增生并參與修復。一般來講在炎癥早期增生較輕微，炎癥后期和慢性炎癥時增生較明顯。但少數(shù)炎癥初期增生現(xiàn)象就比較突出，如急性彌漫性增生性腎小球腎炎時，腎小球毛細血管的內(nèi)皮細胞和系膜細胞明顯增生；傷寒早期，腸壁淋巴組織的巨噬細胞增生等。實質(zhì)細胞和間質(zhì)細胞的增生與相應的生長因子（如EGF、PDGF、FGF、MDGF等）的作用有關(guān)。炎癥增生是一種防御反應，可以限制炎癥的蔓延，如急性炎癥時，局部淋巴結(jié)腫大、充血，淋巴竇擴張，淋巴索和淋巴濾泡中的網(wǎng)狀細胞和淋巴細胞增生，這

10、些增生的細胞具有很強的吞噬作用，能吞噬和消化病原微生物，消除壞死的細胞并釋放溶酶體酶和溶菌酶等。又如成纖維細胞和毛細血管內(nèi)皮細胞增生所形成的肉芽組織，是炎癥后期組織修復和創(chuàng)傷愈合的基礎(chǔ)。然而，增生過程亦非都對機體有利，如風濕性心內(nèi)膜炎時，如果瓣膜的粘連、機化和纖維組織增生嚴重，常可導致瓣膜狹窄或關(guān)閉不全，繼而引起心臟功能不全的嚴重后果；廣泛或反復的肝細胞損傷時，肝細胞結(jié)節(jié)狀再生，此外，在Kupffer細胞、肝細胞、膽管上皮細胞等產(chǎn)生的細胞因子（TNF-a、TNF-b、白細胞介素等）及細胞外基質(zhì)的破壞和毒素的刺激下，位于Dissel間隙中貯存維生素A的貯脂細胞（Ito細胞）可演化為肌成纖維細胞樣

11、細胞（myofibroblastlike cell）產(chǎn)生過多的膠原，使肝小葉結(jié)構(gòu)和血液循環(huán)途徑被改建而形成肝硬化，影響肝功能，嚴重者可因肝昏迷而死亡。第二節(jié) 炎癥介質(zhì) 某些致炎因子可直接引起局部組織發(fā)生急性炎癥反應，但許多急性炎癥反應過程是由一系列內(nèi)源性化學因子介導實現(xiàn)的，這類化學因子被稱為炎癥介質(zhì)（inflammatory mediator）。按照炎癥介質(zhì)的來源分為細胞源性和血漿源性的炎癥介質(zhì)。細胞源性炎癥介質(zhì)常以顆粒的形式儲存于細胞內(nèi)，需要時釋放到細胞外，或在致炎因子的作用下由細胞合成并釋放；血漿源性的炎癥介質(zhì)主要來自血漿內(nèi)凝血，纖溶，激肽和補體四個系統(tǒng)的活化產(chǎn)物， 纖維蛋白肽，纖維蛋白降

12、解產(chǎn)物，緩激肽和活化的補體都屬于此類。血漿來源的炎癥介質(zhì)常以前體的形式存在于血漿中，必須經(jīng)一系列蛋白水解酶裂解才能被激活。大多數(shù)炎癥介質(zhì)通過與靶細胞表面的特異性受體結(jié)合發(fā)揮其生物活性，但也有某些炎癥介質(zhì)本身具有酶活性或介導氧代謝產(chǎn)物造成組織損傷等效應。炎癥介質(zhì)作用于靶細胞可使靶細胞產(chǎn)生第二級炎癥介質(zhì)，后者的作用可以與原炎癥介質(zhì)相同或相似，也可以截然相反，即可發(fā)生放大或拮抗效應。炎癥介質(zhì)一旦被激活或由細胞釋放，存在的時間很短，迅速被降解、滅活、或被抑制。一、細胞釋放的炎癥介質(zhì)（一）血管活性胺（vascular amines） 包括組胺和5-羥色胺(5-HT)。它們是炎癥過程中第一批釋放的介質(zhì)。1

13、組胺 主要存在于血管周圍的肥大細胞，也存在于血液中的嗜堿性粒細胞和血小板的顆粒內(nèi)。組織和血液中組胺含量與組織中肥大細胞和血液中嗜堿性粒細胞的數(shù)量呈正相關(guān)。肥大細胞和嗜堿性粒細胞釋放的組胺是由左旋組氨酸在組氨酸脫羧酶作用下形成的，通常組胺與肝素結(jié)合以顆粒的形式儲存在細胞中，當受到創(chuàng)傷、寒冷、熱等物理因素，免疫反應，補體片段C3a和C5a，及來自白細胞的組胺釋放蛋白，神經(jīng)多肽(如P物質(zhì))，細胞因子(如IL-l和IL-8)以及白細胞的組胺釋放因子（histamine release factor，HRF）等刺激時，即以通過脫顆粒的方式釋放出來。它不依賴于IgE或其它刺激性抗原的激活。組織細胞膜上存在

14、組胺受體（H1、H2、H3），組胺通過于細胞膜上的組胺受體結(jié)合發(fā)揮生物學效應。H1受體興奮主要表現(xiàn)為支氣管和血管平滑肌的收縮，還可以使血管內(nèi)皮細胞收縮，血管通透性增加。組胺還可以直接作用內(nèi)皮細胞使其瞬間表達選擇素P，并釋放PGI2、PAF和LTB4。H2受體興奮，主要表現(xiàn)為血管平滑肌舒張和支氣管黏液分泌增加，因此，組胺生物學效應是H1受體和H2受體激動后綜合作用的結(jié)果。在炎癥中，組胺主要使細動脈擴張和細靜脈通透性升高，對嗜酸性粒細胞有趨化作用。25-羥色胺 又稱血清素（serotonin）, 人類的5-HT主要存在于血小板和腸嗜鉻細胞中。5-HT是由體內(nèi)色氨酸經(jīng)羥化酶作用先形成5-羥色氨酸，再

15、經(jīng)脫羧酶作用形成。5-HT是由血小板與血栓素，ADP, 膠原和抗原抗體復合物結(jié)合后發(fā)生凝集而被釋放，也可受血小板活化因子刺激而釋放，其作用與組胺類似，主要與血管通透性升高有關(guān)。3花生四烯酸的代謝產(chǎn)物 花生四烯酸(arachidonicacid，AA)是二十碳不飽和酸，廣泛存在于體內(nèi)多種器官如前列腺、腦、腎、肺和腸等的細胞內(nèi)。正常細胞內(nèi)無游離的AA存在，而是以脂化的形式與細胞的膜磷脂結(jié)合。在致炎因子(化學、物理因子及C5a等)作用下，細胞的磷脂酶被激活，使AA從膜磷脂中釋放。炎癥時，磷脂酶主要來源于嗜中性粒細胞的溶酶體。AA本身無炎癥介質(zhì)作用，當AA釋放后經(jīng)不同代謝途徑生成前列腺素，白三烯和脂毒

16、素，通過不同的方式和途徑參與并影響炎癥過程。從而發(fā)揮其炎癥介質(zhì)的作用。 （1）前列腺素（prostaglandin，PG） AA是PG前體，它經(jīng)過環(huán)加氧酶途徑產(chǎn)生各種PG，AA的環(huán)加氧酶途徑是在環(huán)加氧酶作用下，最初形成不穩(wěn)定的環(huán)內(nèi)過氧化物，即PGG2和PGH2,它們有收縮血管和聚集血小板作用，但不穩(wěn)定。PGH2在PGE2/PGD2異構(gòu)酶作用下生成穩(wěn)定的PGE2和PGD2，PGH2在還原酶的作用下生成PGF2。已知PGD2、PGE2 、PGF2三者具有使血管擴張、通透性升高及引起發(fā)熱、疼痛等作用。PGE2是痛覺過敏物質(zhì)，通過增強皮膚對疼痛的敏感性而導致疼痛，同時它也是一種強致熱劑。臨床上應用解熱

17、鎮(zhèn)痛類藥物如阿司匹林、消炎痛等就是通過抑制環(huán)氧化酶途徑，減少PG的合成而達到治療目的。PGH2在血管內(nèi)皮細胞的前列腺素合成酶作用下生成PGI2, PGI2是一種血管擴張劑和血小板聚集抑制劑，并能明顯增強血管通透性和其它炎癥介質(zhì)的釋放。PGH2在血小板血栓素合成酶作用下生成血栓素A2(TXA2), TXA2是已知的作用最強引起血管收縮和血小板聚集的物質(zhì)之一。由于體內(nèi)各種組織細胞具有不同的異構(gòu)酶，還原酶和合成酶，各種細胞產(chǎn)生的PG的種類有所不同。炎癥時，體內(nèi)產(chǎn)生的前列腺素多為PGE2，PGI2和TXA2。嗜中性粒細胞，肥大細胞和血小板因富含磷脂酶，故是PG的主要來源。PG作為炎癥調(diào)節(jié)介質(zhì)，它既可以

18、促進炎癥的發(fā)生，又可以抑制炎癥反應。PG的致炎作用表現(xiàn)在幾個方面：PGE2可使血管擴張，血管通透性增加，并可引起發(fā)熱。PGI2可以抑制血小板凝集。PG還是PGE1，PGE2可加強白細胞的趨化作用，增加血管通透性，增加溶酶體酶的釋放，促進炎癥反應；而PGF1可以減少白細胞的趨化作用，抑制某些炎癥介質(zhì)和溶酶體酶的釋放，從而使炎癥反應減輕。 前列腺素生物合成的關(guān)鍵酶是環(huán)加氧酶(cyclooxygenase, COX), COX有兩種類型，COX-1和COX-2。COX-1基因是一種看家基因，幾乎所有組織在生理條件下都可以表達。通過COX-1產(chǎn)生的PG主要參于調(diào)節(jié)正常的生理功能，例如減少胃酸分泌保持胃

19、黏膜完整性、調(diào)節(jié)正常的血小板功能和調(diào)節(jié)腎血流量等。COX-2基因可以被迅速誘導，但同時也受到嚴格的調(diào)節(jié)。生理條件下，COX-2的表達受到限制，但是在炎癥過程中，COX-2可由NO、白介素1和TNF等細胞因子誘導，參與局部炎癥和疼痛的產(chǎn)生。非甾體抗炎藥物在臨床上可以通過抑制COX從而減少了前列腺素的合成達到緩解疼痛和發(fā)揮抗炎作用。然而，這些藥物在抑制COX-2的同時，也抑制了COX-1，使COX-1不能發(fā)揮正常的生理作用，從而產(chǎn)生副作用，如血小板功能障礙、胃潰瘍等。非甾體抗炎藥物還可以抑制其他炎癥介質(zhì)的表達，如：IL-1, TNF-, iNOS，發(fā)揮抗炎作用。同時這類藥物還可以使一些抗炎因子（脂

20、調(diào)素-1）的表達增加，脂調(diào)素-1（lipocortin-1）可以抑制AA從膜磷脂中釋放，從而抑制某些炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。（2）白細胞三烯(1eukotrene，LT) AA通過脂質(zhì)加氧酶途徑生成LT，嗜中性粒細胞內(nèi)的5-脂質(zhì)加氧酶（5-lipoxygenases, 5-LO）轉(zhuǎn)運至核膜上與5-脂質(zhì)加氧酶活化蛋白（FLAP）相互作用生成活化的酶體復合物，AA在其作用下產(chǎn)生5-氫過氧花生四烯酸（5-HPETE）, 5-HPETE去氧還原為5-羥花生四烯酸（5-HETE）, 5-HETE再生成一系列的LT, 包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4等。LTB4是嗜中性粒細胞的趨化因子，引起嗜中性粒細胞

21、粘附，聚集于血管內(nèi)皮細胞，并產(chǎn)生氧自由基，釋放溶酶體酶。LTB4還具有多種免疫調(diào)節(jié)功能，抑制單核細胞、CD4+T細胞和B細胞的增生；抑制CD8+T細胞產(chǎn)生干擾素。LTC4、LTD4和LTE4能引起強烈的血管收縮、支氣管痙攣和血管通透性增高。臨床使用類固醇激素類藥物可抑制AA從膜磷脂中釋放，從而減輕炎癥反應。還可以通過下調(diào)COX2、IL1、TNF和iNOS等基因的表達或上調(diào)抗炎蛋白基因的表達等機制來實現(xiàn)其抗炎的目的。（3）脂毒素(Lipoxins) 也是由AA產(chǎn)生的生物活性物質(zhì)，它們主要是通過轉(zhuǎn)細胞生物合成機制形成。血小板本身不能形成脂毒素，只有當其與白細胞相互作用時由嗜中性粒細胞衍生的中間介質(zhì)

22、形成脂毒素。如脂毒素A4和B4(LXA4、LXB4)就是由血小板12-脂氧化酶作用于嗜中性粒細胞產(chǎn)生的LTA4所形成的代謝產(chǎn)物。細胞與細胞間的接觸可增強轉(zhuǎn)細胞合成機制；如果阻斷細胞間的粘附，脂毒素的產(chǎn)生則受抑制。脂毒素可抑制嗜中性粒細胞的粘附及趨化作用，但卻能促進單核細胞的粘附。LXA4有刺激血管擴張作用從而削弱LTC4引起的血管收縮作用。脂毒素的量與形成的LT的量成負相關(guān)，也就是說脂毒素可能是體內(nèi)LT活動的負調(diào)節(jié)因子。3細胞因子和趨化因子（1）細胞因子(cytokine) 主要由激活的淋巴細胞和單核巨噬細胞產(chǎn)生，也可來自內(nèi)皮細胞、上皮細胞和結(jié)締組織中的細胞。這些細胞因子在免疫和炎癥反應過程中

23、產(chǎn)生，并通過與靶細胞上特異性受體結(jié)合而發(fā)揮作用。它們除參與免疫反應外，還可以影響和調(diào)節(jié)其它炎性細胞的功能，從而在急、慢性炎癥中發(fā)揮重要作用。細胞因子種類很多，根據(jù)其作用的靶細胞及主要功能可分成下列類型：調(diào)節(jié)淋巴細胞生長、分化和激活淋巴細胞的細胞因子，如IL-2和IL-4, 它們對淋巴細胞起到正性調(diào)節(jié)的作用，而IL-10,TGF-起到負性調(diào)節(jié)的作用。調(diào)節(jié)與自然免疫有關(guān)的細胞因子；如腫瘤壞死因子1 (TNF-1)和IL-l，I型干擾素(1FN-和IFN-)及IL-6；在細胞介導的免疫反應中，激活巨噬細胞的因子，如I型干擾素(1FN-)、IFN-、IFN-、IL-5、IL-10和IL-12等；刺激造

24、血、調(diào)節(jié)未成熟白細胞生長、分化的因子，如IL-3、IL-7、集落刺激因子(CSF)和干細胞因子等。上述細胞因子中IL-l和TNF是介導炎癥的主要細胞因子。IL-l和TNF-主要由活化的巨噬細胞產(chǎn)生， TNF-主要由活化的T淋巴細胞產(chǎn)生，又稱為淋巴毒素。內(nèi)毒素，免疫復合物，毒素，物理損傷和一系列炎癥反應可以刺激IL-l和TNF的分泌。它們可以引起內(nèi)皮細胞表面的粘附分子表達增多，促進內(nèi)皮細胞與白細胞的粘著、促進嗜中性粒細胞的趨化作用、聚集和激活間質(zhì)釋放蛋白酶，使細胞外基質(zhì)降解，引起組織損傷，它們還可以引起急性炎癥時的發(fā)熱，厭食，嗜睡，外周血白細胞升高，ACTH的釋放等癥狀。特別是TNF可降低血管抵

25、抗性，引起高血壓，心率加快等。（2）趨化因子(chemokine) 趨化因子超家族是一類分子量為8-10kD的小分子蛋白，它可以引起白細胞的定向遷移和活化。趨化因子結(jié)構(gòu)的顯著特點是具有相似的氨基酸序列，蛋白分子內(nèi)部含有4個半胱氨酸殘基（Cysteine）并形成了兩個內(nèi)部二硫鍵，根據(jù)這些保守的半胱氨酸殘基不同，趨化因子超家族分為四大類。每一類都可以與內(nèi)皮細胞表面的硫酸肝素糖蛋白結(jié)合，主要對黏附在血管內(nèi)皮細胞上的白細胞發(fā)揮趨化作用：C-X-C亞家族（又稱亞家族）：該家族由激活的單核細胞、內(nèi)皮細胞、纖維母細胞及巨噬細胞產(chǎn)生，主要作用于嗜中性粒細胞。如白細胞介素-8(IL-8)，它由活化的巨噬細胞和內(nèi)

26、皮細胞分泌，可以引起嗜中性粒細胞的定向遷移和活化，卻限制單核細胞和嗜酸性粒細胞的活化，并且它還是IL-1和TNF-重要的誘導因子。C-C亞家族（又稱亞家族）：該亞家族多由活化的T細胞產(chǎn)生，包括單核細胞趨化蛋白（MCP-1、MCP-2、MCP-3）,單核細胞炎性蛋白1（MIP-1）,RANTES，它們主要是趨化單核細胞，淋巴細胞，嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞，而對嗜中性粒細胞沒有趨化作用。RANTES是一種主要由正常T細胞表達和分泌的趨化因子，血小板、腎小管上皮細胞、腎小球系膜細胞、肝臟和脾臟的細胞也可產(chǎn)生，當細胞活化后，其生成反而減少。C亞家族（又稱亞家族）：如淋巴細胞趨化蛋白（lymphota

27、ctin）主要對淋巴細胞具有特異趨化作用。CX3C亞家族（又稱亞家族）：該亞家族以兩種形式存在：一種是細胞表面蛋白結(jié)合形式，由內(nèi)皮細胞的炎癥介質(zhì)誘導所產(chǎn)生，能促使單核細胞及T細胞與內(nèi)皮細胞黏附。另一種是可溶形式，由膜結(jié)合蛋白水解產(chǎn)生，既有黏附活性又有趨化活性。4 血小板激活因子(Platelet-Activating Fator，PAF) PAF是具有生物活性的磷脂類炎癥介質(zhì)，來源于血小板、嗜堿性粒細胞、肥大細胞、嗜中性粒細胞、單核細胞和內(nèi)皮細胞。除能激活血小板外，還可參與炎癥過程的許多環(huán)節(jié)，PAF可以引起血管收縮，支氣管痙攣，即使在PAF較低濃度時也可以使血管通透性增加，其作用是組胺引起血管

28、通透性升高的100-10000倍。PAF還可以促使白細胞粘著、白細胞脫顆粒及趨化作用等。此外，PAF還可刺激白細胞及其它細胞合成前列腺素和白細胞三烯。動物實驗證明血小板激活因子的拮抗劑可抑制炎癥反應。香煙煙霧可以刺激產(chǎn)生大量的氧化的PAF衍生物，它們可以引起血小板，嗜中性粒細胞與內(nèi)皮細胞的粘附，增強炎癥反應及潛在的血栓栓塞的危險。PAF的上述作用是由含有成對受體的單個G蛋白所介導，并受一類能滅活PAF的乙?；饷傅恼{(diào)控。5溶酶體成分(Lysosomal constituents) 嗜中性粒細胞和巨噬細胞的死亡及吞噬過程中的酶類外溢均可導致溶酶體酶的釋放，從而引起炎癥反應。溶酶體成分包括有兩種

29、類型特異性顆粒和嗜天青顆粒。特異性顆粒體積小、電子密度低，包括有：溶菌酶、膠原酶、乳鐵蛋白、組氨酶、堿性磷酸酶等，占總顆粒的80；嗜天青顆粒體積大，電子密度高，包括有：髓過氧化物酶、酸性水解酶、中性蛋白酶、陽離子蛋白、溶菌酶、磷脂酶A2等。部分溶酶體成分可通過增加血管通透性和增強趨化作用促發(fā)炎癥。但更主要的作用則是破壞組織，如酸性蛋白酶在吞噬溶酶體的酸性環(huán)境下，能降解細菌和吞噬的組織碎片。中性蛋白酶(彈力蛋白酶、膠原酶、組織酶等)通過破壞膠原纖維、彈性蛋白、纖維蛋白、基底膜及軟骨而降解各種細胞外成分，導致諸如化膿性及其它破壞性炎癥過程中組織的嚴重壞死和溶解。中性蛋白酶可以直接裂解C3和C5，釋

30、放過敏毒素和激肽。溶酶體成分經(jīng)脫顆粒過程才能發(fā)揮作用。當吞噬溶酶體形成后，特異性顆粒和嗜天青顆粒在相應的介質(zhì)作用下排空內(nèi)容物，對被吞噬物的殺傷和降解；或在吞噬細胞死亡崩解后顆粒內(nèi)成分溢出而發(fā)揮作用。巨噬細胞內(nèi)還包含有酸性水解酶，膠原酶，彈性蛋白酶，磷脂酶，纖溶酶原激活劑等，這些酶在慢性炎癥反應中也起到一定的作用。人體的血清和組織液中同時也存在抗蛋白酶系統(tǒng)，如1抗胰蛋白酶(1-antitrysin)主要對嗜嗜中性粒細胞的彈性蛋白酶起抑制作用。1-抗胰蛋白酶缺乏的病人，臨床常出現(xiàn)以組織損傷為主的炎癥反應。同樣，人體內(nèi)也存在抗氧化保護機制，避免或減輕白細胞的氧代謝產(chǎn)物引起組織損傷。6一氧化氮(nit

31、ric oxide，NO) NO是一種可溶性氣體，主要由內(nèi)皮細胞，巨噬細胞和腦內(nèi)的特異性神經(jīng)細胞產(chǎn)生。NO是由L-精氨酸、分子氧、NADPH及其它輔助因子在不同類型一氧化氮合成酶(NOS)的作用下生成。形成的NO通過cGMP的介導以旁分泌途徑作用于靶細胞發(fā)揮炎癥介質(zhì)作用。NOS有三種不同的類型，即內(nèi)皮細胞型(eNOS)、神經(jīng)細胞型(nNOS)和細胞因子誘導型(iNOS)。它們的激活方式有所不同，eNOS和nNOS是由細胞內(nèi)(Ca2+)激活，通常僅有少量表達，在鈣調(diào)素存在的情況下，當細胞內(nèi)大量ca2+進入即迅速被激活而大量表達，并快速產(chǎn)生NO。由eNOS生成的NO在調(diào)節(jié)心血管功能起到一定的作用，

32、可以維持足夠的血流量，調(diào)節(jié)微血管的通透性，調(diào)節(jié)血小板的粘附和聚集。而存在于巨噬細胞內(nèi)的iNOS的激活則是由細胞因子(TNF-a、IFN)或其它因子激活時誘導發(fā)生，無細胞內(nèi)鈣的增加，由iNOS產(chǎn)生的NO在炎癥反應中起到一定的作用。NO作為炎癥介質(zhì)的主要作用是松弛血管平滑肌、使血管擴張。此外，它可減少血小板的凝集和粘附、抑制肥大細胞誘發(fā)的炎癥反應，并作為白細胞募集的調(diào)節(jié)因子。實驗證明，阻斷NO的產(chǎn)生，可促進白細胞在毛細血管后小靜脈內(nèi)的滾動和粘著；而由iNOS生成NO可以減少急性炎癥灶內(nèi)白細胞的聚集，還參與膿毒敗血癥的發(fā)病。許多研究證明，抑制內(nèi)源性NO合成可加重急性炎癥，而外源性NO則可保護毒物剌激

33、下的胃腸道黏膜。因此，NO在抗感染過程中也發(fā)揮重要作用：參與NO合成的物質(zhì)本身具有抵抗微生物的作用。NO是一種抗氧化劑，可能是其抗炎另一因素，首先當NO與白細胞的活性氧代謝產(chǎn)物結(jié)合后可形成多種能殺滅微生物的代謝產(chǎn)物如過氧亞硝酸鹽(OONO)和二氧化氮(N02)等。這些物質(zhì)通過破壞微生物的DNA、蛋白質(zhì)和脂類發(fā)揮殺滅作用。炎癥局部浸潤的嗜中性粒細胞是氧化劑的重要來源。其次NO是一種抗粘附分子，抑制嗜中性粒細胞局部聚集，減少氧化物質(zhì)的主要來源。并且NO抑制嗜中性粒細胞內(nèi)NADPH酶減少氧化物質(zhì)合成，從而達到抗氧化的作用。實驗發(fā)現(xiàn)，iNOS基因的失活增強了微生物的復制，而細胞內(nèi)高濃度的NO卻可限制細

34、菌、寄生蟲的生存和病毒的復制。在抗感染的同時，NO也可對細胞和組織造成損傷。7氧自由基（Oxygen-derived free radicals） 氧自由基是嗜中性粒細胞，巨噬細胞在殺滅病原微生物時所釋放產(chǎn)生的活性氧代謝產(chǎn)物，包括超氧負離子(O2)、過氧化氫(H202)和羥自由基(0H·)。這些代謝產(chǎn)物在細胞內(nèi)可與一氧化氮(NO)結(jié)合形成活性氮中間產(chǎn)物，如：OONO¯和NO2等，它們具有炎癥介質(zhì)的作用。這些介質(zhì)少量釋放到細胞外時就能使白介素-8、某些細胞因子及內(nèi)皮細胞和白細胞粘附分子的表達增加，促進炎癥的級聯(lián)反應；當其大量釋放到細胞外時則可引起宿主細胞的損傷。表現(xiàn)為介導內(nèi)皮

35、細胞的損傷，增加血管通透性，激活嗜中性粒細胞，產(chǎn)生更多的氧化物質(zhì)，它還可以直接破壞紅細胞和實質(zhì)細胞，并能滅活抗蛋白酶(如1-抗胰蛋白酶)，導致蛋白酶含量增加，破壞細胞外基質(zhì)。人體中還存在抗氧化保護機制，減輕氧自由基對機體組織的損傷。在血清、組織液和靶細胞中均存在一類抗氧化劑，如：血漿銅藍蛋白、過氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶等。8神經(jīng)肽(neuropeptides) 神經(jīng)肽屬于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的速激膚(tachykinin)、神經(jīng)肽家族。如P物質(zhì)(substance P)，神經(jīng)肽A(neurokinin A)。P物質(zhì)存在于肺和胃腸道的神經(jīng)纖維內(nèi)，其功能包括痛覺信號的傳遞、血壓的調(diào)

36、節(jié)及免疫細胞和內(nèi)分泌細胞的激活，但更突出的則是在炎癥初始階段對血管壁通透性升高方面的作用, 它與血管活性胺和AA代謝產(chǎn)物一起構(gòu)成了炎癥過程第一批釋放的介質(zhì)。G蛋白是P物質(zhì)特異性受體，缺乏該受體的小鼠當受到足以引起肺毛細血管滲透性增加的刺激后，小鼠可不發(fā)生相應反應。二、血漿中的炎癥介質(zhì)補體系統(tǒng)、激肽系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)是存在于血漿中，互相關(guān)聯(lián)的三類重要炎癥介質(zhì)。 1補體系統(tǒng)(complement system) 補體系統(tǒng)是存在于血清和組織液中的一組具有酶活性的蛋白質(zhì)，由30多種可溶性或膜結(jié)合蛋白(包括它們的裂解產(chǎn)物)組成。在血漿中補體濃度最高，大部分由肝細胞合成；而在炎癥組織中的補體主要來源于巨噬細胞

37、。補體的生成除了受細胞自身的調(diào)節(jié)外，還受多種因素的影響，如：IL1、IL6、TNF和IFN等。血漿中補體以未活化的形式存在，激活補體的因素很多，與病原微生物有關(guān)的是革蘭氏陰性細菌的內(nèi)毒素、細菌產(chǎn)生的酶類及它們的抗原成分與抗體的結(jié)合物。此類物質(zhì)都可通過經(jīng)典途徑或替代途徑激活補體C3和C5。壞死組織釋放的酶類、激肽以及纖維蛋白形成系統(tǒng)和降解系統(tǒng)的中間產(chǎn)物也能激活補體。補體系統(tǒng)中以C3和C5的激活最為重要，其裂解片斷C3a、C5a是該系統(tǒng)最重要的炎癥介質(zhì)。它們在炎癥過程中的作用主要表現(xiàn)在三個方面：血管狀態(tài)的改變：C3a和C5a通過引起肥大細胞釋放組胺導致血管擴張和血管通透性升高，C5a還能激活嗜中性

38、粒細胞和單核細胞的花生四烯酸脂質(zhì)氧化酶代謝途徑，促進炎癥介質(zhì)的進一步釋放。白細胞的粘附，趨化和活化作用：C5a是嗜中性粒細胞和單核細胞強有力的趨化因子，它還可通過激活嗜中性粒細胞增加整合素的表達，促進其與內(nèi)皮細胞的粘著。吞噬作用：C3b和C3bi是調(diào)理素的重要成分，吞噬過程中附著在細菌等的表面的C3b受體，從而增強吞噬細胞的吞噬活性。 C3a和C5a除能由經(jīng)典和替代途徑激活外，還可被炎性滲出物中的中性粒細胞釋放的血漿酶和溶酶體酶等激活。炎癥過程中嗜中性粒細胞的游出受補體C5a等趨化作用的影響；反之，嗜中性粒細胞釋放的溶酶體酶又能激活補體，因而形成了一個嗜中性粒細胞游出的自我促進的一個正反饋。蛋

39、白抑制劑可以調(diào)節(jié)補體系統(tǒng)的激活，蛋白抑制劑在宿主細胞膜的出現(xiàn)有利于區(qū)別宿主和病原微生物，保護宿主細胞免受不必要的細胞裂解。這些調(diào)節(jié)機制的平衡能夠有效的攻擊外來病原微生物，并且保護宿主細胞免受破壞。其調(diào)節(jié)機制包括兩個方面：C3和C5蛋白轉(zhuǎn)化酶的調(diào)節(jié)：如DAF, 它可以加快C3和C5的裂解，從而調(diào)節(jié)經(jīng)典和替代途徑激活。抑制物通過與活化的補體成分結(jié)合，從而抑制補體途徑的激活，如C1抑制物（C1INH）。 2激肽系統(tǒng) (kinin system) 激肽系統(tǒng)中能發(fā)揮炎癥介質(zhì)作用的是緩激肽(bradykinin)，它是由血漿中激肽原(kininogens)經(jīng)以下機制激活而產(chǎn)生。第因子首先被膠原和基底膜激活

40、，產(chǎn)生的a段使前激肽釋放酶(prekallikrein)轉(zhuǎn)變成激肽釋放酶(kallikrein)，激肽原在激肽釋放酶作用下最終裂解為有生物活性的緩激肽。緩激肽的主要作用是增加血管的通透性，還可使除血管以外的平滑肌收縮及在炎癥局部產(chǎn)生疼痛。緩激肽的作用十分短暫，隨血流通過肺時迅速被滅活。另外，激肽釋放酶也對第因子有較強的激活作用，從而使原始刺激放大。激肽釋放酶本身還具有趨化作用，且能直接使C5轉(zhuǎn)化為C5a。3凝血系統(tǒng)(clottingsystem)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)(fibrinalytic system)被激活的第因子在啟動激肽系統(tǒng)的同時，還能啟動凝血系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)。激活的凝血系統(tǒng)中有

41、兩類特殊成分具有炎癥介質(zhì)活性：凝血酶(thrombin)和纖維蛋白多肽(fibrinopeptides)，在第因子作用下凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?，后者使纖維蛋白原形成不溶性的纖維蛋白并釋放出纖維蛋白多肽。凝血酶可促使白細胞粘著和纖維母細胞增生，纖維蛋白多肽能誘導血管通透性升高，并對白細胞有趨化作用；Xa因子，由內(nèi)，外源性凝血過程中的第X因子轉(zhuǎn)化而成。Xa因子與介導急性炎癥的效應細胞蛋白酶受體-1(effector cell protease receptor-1)結(jié)合后可引起血管通透性升高及促進白細胞的滲出。 纖維蛋白溶解系統(tǒng)的激活在第因子激活凝血系統(tǒng)的同時也被激活，并且它的激活還與激肽系統(tǒng)的激活

42、密切相關(guān)。前述的激肽釋放酶使纖維蛋白溶解酶原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白解酶，后者的炎癥活性表現(xiàn)為：纖維蛋白溶解酶可以降解C3，形成C3a；纖維蛋白溶解酶溶解纖維蛋白所形成的纖維蛋白降解產(chǎn)物具有增加血管通透性的作用。纖維蛋白溶解酶可以激活第因子啟動凝血系統(tǒng)。綜上所述，血漿中四個系統(tǒng)被激活所形成的產(chǎn)物C3a和C5a、緩激肽、凝血酶、纖維蛋白多肽、Xa因子和纖維蛋白溶解酶所發(fā)揮的炎癥介質(zhì)作用既廣泛又十分重要，而且彼此間又有著十分密切的關(guān)系。如激活的第因子可以啟動或間接啟動血漿中與炎癥反應有關(guān)的四大系統(tǒng)（補體系統(tǒng)，激肽系統(tǒng)，凝血系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)）。部分中間產(chǎn)物，尤其是激肽釋放酶能反饋激活第因子，使啟動效應進

43、一步放大。因而使血漿中的這些炎癥介質(zhì)在炎癥過程中發(fā)揮的作用顯得十分突出。目前，凝血過程與炎癥之間的關(guān)系受到重視。二者均為機體防御反應的一部分。一方面，凝血過程中產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)促進炎癥的發(fā)展，另一方面，炎癥過程中產(chǎn)生的細胞因子也可促進凝血、抑制抗凝血反應。TNF和IL-1可剌激內(nèi)皮細胞和單核細胞產(chǎn)生組織因子，使生理條件下主要存在于血管外的組織因子在血管內(nèi)表達增加，從而促進凝血。TNF和IL-1還可引起內(nèi)皮細胞表面的血栓調(diào)節(jié)蛋白和蛋白C受體缺失，抑制抗凝反應。另外，IL-6可剌激新生血小板形成，由于這些新生的血小板對凝血酶的敏感性增加，因此可促進凝血。凝血過程與炎癥之間存在多種分子聯(lián)系，二者相互促

44、進，可以形成炎癥一凝血環(huán)。使它們的作用不斷放大，從而可能導致嚴重后果。4急性期蛋白 機體在炎癥反應的過程中，常伴有遠離炎癥部位的一些反應和多器官功能障礙等系統(tǒng)性變化，這種由局部炎癥所觸發(fā)的系統(tǒng)性反應，在急性和慢性炎癥中都能見到，稱之為急性時相反應（acute phase response， APR），而在急性時相反應期內(nèi)合成的一組蛋白稱為急性期蛋白（acute phase protein，APP）。APP是炎癥反應的生物學標志，也是炎癥反應過程的調(diào)節(jié)因子。急性期蛋白存在與血漿中，主要由肝細胞合成，在組織損傷的急性期合成增多，血漿內(nèi)的濃度迅速增高。在急性時相反應期中，血漿蛋白濃度增加超過25的稱

45、為正性APP，而在急性時相反應期中，血漿蛋白降低25以上的則稱為負性APP。APP增加或減少主要源于肝細胞蛋白合成的改變，在APR過程中APP的變化幅度相差很大，如血漿銅蘭蛋白可增加50，而C反應蛋白及血清淀粉樣蛋白A（SAA）可以增加1000倍以上。正性APP包括有補體系統(tǒng)、凝血纖溶系統(tǒng)、抗蛋白酶系統(tǒng)、CRP、血清淀粉樣蛋白A、1酸性糖蛋白、纖維連接蛋白、鐵蛋白、血管緊張素原等。負性APP包括有白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、Transthyretin、2-HS糖蛋白、甲胎蛋白、甲狀腺素結(jié)合球蛋白、胰島素樣生長因子、XII因子等。在炎癥反應中，炎癥部位的單核細胞巨噬細胞產(chǎn)生的細胞因子是APP的主要調(diào)節(jié)因子

46、，包括IL-6、IL-1、TNF、IFN、TGF、IL-8等。APP在炎癥過程中發(fā)揮的生物學效應主要是協(xié)助損傷的組織恢復并維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。（1）C反應蛋白（C reactive protein，CRP） 組織損傷的急性期，血漿中CRP的濃度急劇升高，比靜止期高1001000倍，在炎癥過程中發(fā)揮的重要作用。CRP在炎癥過程中具有雙重作用：一方面CRP可減輕炎癥的發(fā)生發(fā)展。CRP與病原體上多糖或壞死細胞表面的配體結(jié)合后，通過經(jīng)典途徑激活補體，促進巨噬細胞對病原體的吞噬。CRP可以激活補體C1、C2、C3和C4，并可消耗少量的C59。與配體結(jié)合后的CRP增強替代途徑及對C5轉(zhuǎn)化酶的調(diào)節(jié)。C反應蛋白

47、通過減少C5a和C5b9的產(chǎn)生，發(fā)揮抑制補體的調(diào)理作用和溶細胞作用，從而限制過度的炎癥反應，減輕組織損傷。C反應蛋白下調(diào)L-選擇素的表達，抑制中性粒細胞與內(nèi)皮細胞粘附，同時抑制中性粒細胞產(chǎn)生超氧陰離子。另一方面，CRP可誘導單核細胞產(chǎn)生炎癥因子與組織因子促進炎癥的發(fā)生發(fā)展。（2）脂多糖結(jié)合蛋白(lipopolysaccharide binding protein,LBP) 是一種由肝細胞合成并釋放于血漿中的一種急性期蛋白。LBP的生物學功能主要表現(xiàn)在對內(nèi)毒素的識別、抗原呈遞及誘導細胞因子的釋放。脂多糖廣泛存在于血液中，其受體包括單核細胞分化抗原CD14、巨噬細胞清道夫受體和整合素2等。當LBP

48、與脂多糖上的脂質(zhì)A成分結(jié)合形成的脂多糖復合物與單核細胞表面的CD14結(jié)合，單核細胞被激活。脂多糖復合物也可與CD14+T細胞結(jié)合，促經(jīng)TNF、NO的產(chǎn)生，增強黏附分子的表達以及嗜中性粒細胞的激活。（3）血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A，SAA） 是由一組載脂蛋白組成，分為急性期SAA和結(jié)構(gòu)SAA，前者是主要的急性期反應產(chǎn)物，在炎癥中，其血漿濃度可升高1000倍。IL1、IL6和糖皮質(zhì)激素可以增強SAA mRNA的合成。SAA可表達于正常組織、動脈粥樣硬化斑塊、Alzheimer病變組織、炎癥和腫瘤組織。SAA在炎癥過程中的確切機制還不甚清楚。（4）其它急性期蛋白結(jié)合珠蛋白和血液

49、結(jié)合素為抗氧化劑，可以抑制氧自由基對機體的損害；1蛋白酶抑制劑與1抗糜蛋白酶可以拮抗蛋白酶對組織細胞的溶解破壞作用，此外1抗糜蛋白酶可以抑制SAA的產(chǎn)生；纖維連接蛋白可促進內(nèi)皮細胞粘附、擴張、增生，結(jié)合珠蛋白刺激血管形成，二者均有利于傷口愈合，上述正性APP均能拮抗炎性反應，促進炎癥恢復。（5）負性APP 負性APP在炎癥中的確切作用尚未完全明了，負性APP合成減少常伴正性APP合成增多，增多參與機體防御功能。但有研究顯示Transthyretin可以抑制單核細胞和內(nèi)皮細胞產(chǎn)生IL-1，其血漿濃度減少可以導致炎癥進一步發(fā)展。 第三節(jié)急性炎癥一、急性炎癥的特點根據(jù)炎癥病程經(jīng)過通常分為急性炎癥（a

50、cute inflammation）和慢性炎癥（chronic inflammation）。急性炎癥起病較急，病程較短，僅幾天到一個月，局部病變常以變質(zhì)和滲出為主。雖然致炎因子不同，但機體局部組織急性炎癥反應過程較為一致，其最突出的變化為損傷組織局部血管反應和嗜中性粒細胞的滲出，導致富含蛋白質(zhì)的水腫液、纖維蛋白及白細胞在損傷組織的血管外間隙積聚，故常以此作為病理組織學診斷急性炎癥的依據(jù)。二、血管反應損傷局部小血管的反應是炎癥過程最早出現(xiàn)的變化，包括血流動力學（血管口徑和血流量）及血管壁通透性升高（液體滲出）。損傷發(fā)生后機體可通過神經(jīng)反射使腎上腺素能神經(jīng)纖維興奮和一些化學介質(zhì)作用于局部血管，其最

51、早出現(xiàn)的血管反應是細動脈短暫痙攣收縮。隨即擴張，被灌注的毛細血管床數(shù)量也相當程度的增加，進入微循環(huán)，血流加快，血量增加可至正常時的10倍，導致局部動脈性充血。輕度刺激時血流增快僅持續(xù)1015分鐘，較嚴重損傷時可持續(xù)數(shù)小時。局部組織表現(xiàn)為代謝增強，溫度升高，呈鮮紅色。隨后靜脈端毛細血管和小靜脈擴張，發(fā)生靜脈性充血。血管擴張的機制與神經(jīng)合體液因素有關(guān)。擴張初期通過神經(jīng)軸突反射引起，其作用時間短暫。而以化學介質(zhì)（前列腺素、組胺和NO等）為主體的體液因素則在血管擴張過程中起著重要的作用。在血管擴張的基礎(chǔ)上，血管壁通透性升高，致血漿滲出、血管內(nèi)紅細胞濃集和血液粘稠度增高、血流阻力增加，血液速度減慢甚至發(fā)

52、生停滯。較輕微的刺激，血流停滯直到15分鐘后變得明顯，持續(xù)約30分鐘后消失。損傷嚴重時，血流停滯可在數(shù)分鐘后出現(xiàn)，持續(xù)的時間也較長。此外，血流的改變在炎癥灶的不同部位可以不同，如燒傷病灶中心已發(fā)生血流停滯，而周邊部血管仍處在充血狀態(tài)。隨血流停滯的出現(xiàn)，微血管血液中的白細胞得以向管壁邊集，為白細胞的粘附創(chuàng)造了有利條件。三、液體滲出 指血液中的液體和蛋白質(zhì)成分從血管內(nèi)滲出到組織間隙的過程。這是局部血管壁（主要為細靜脈和毛細血管）通透性升高、微循環(huán)血管內(nèi)流體靜壓的升高以及炎區(qū)組織膠體滲透壓升高的結(jié)果。（一）液體滲出的機制炎癥早期，由于細動脈入血量增多而靜脈血回流減少，使局部組織的毛細血管和小靜脈內(nèi)流

53、體靜壓升高，血漿小分子蛋白質(zhì)進入間質(zhì)使血管外膠體滲透壓升高，同時造成血管內(nèi)膠體滲透壓降低，以及炎區(qū)組織崩解，大分子量的蛋白質(zhì)降解為小分子量的多肽和氨基酸等引起組織膠體滲透壓升高，均可導致血液液體成分外滲。但炎癥過程中，血管通透性升高是導致炎癥局部液體和蛋白滲出的最重要原因。正常液體交換和血管通透性的維持主要依賴于結(jié)構(gòu)完整、功能正常的血管內(nèi)皮細胞，炎癥時血管通透性升高主要與血管內(nèi)皮細胞如下改變有關(guān)：1小靜脈內(nèi)皮細胞間隙的形成 這是引起血管通透性升高最常見的因素。由于引發(fā)的原因不同，內(nèi)皮細胞間隙的形成機制不同，如組胺、緩激肽、P物質(zhì)及其它化學介質(zhì)與內(nèi)皮細胞表面的相應受體結(jié)合后，使內(nèi)皮細胞胞質(zhì)內(nèi)的收

54、縮蛋白發(fā)生磷酸化，內(nèi)皮細胞立即收縮，細胞間連接分離，致使內(nèi)皮細胞間形成寬約0.51.0mm的縫隙，導致內(nèi)皮細胞間隙形成。這種反應僅持續(xù)1530分鐘（某些損傷可持續(xù)數(shù)小時，主要取決于刺激的類型和強度）,然后關(guān)閉，滲出停止，內(nèi)皮細胞恢復至正常狀態(tài)，故稱速發(fā)短暫反應（immediate transient response）。此過程不損傷內(nèi)皮細胞胞質(zhì)，裂隙形成的同時，內(nèi)皮細胞核由梭形變圓且出現(xiàn)皺褶。此反應僅發(fā)生于直徑2060mm的靜脈，毛細血管和小動脈一般不受累，其原因可能與內(nèi)皮細胞表面不同的介質(zhì)受體密度有關(guān)，這類反應見于輕度損傷和蕁麻疹等；如在細胞因子（IL-1、TNF、IFNr）及內(nèi)皮細胞缺氧等

55、的介導下，內(nèi)皮細胞的骨架蛋白發(fā)生結(jié)構(gòu)重組，導致內(nèi)皮細胞收縮，細胞間隙形成。相對而言，這一反應發(fā)生較遲（受剌激46小時發(fā)生），但持續(xù)較長，可達24小時以上，故稱遲發(fā)持續(xù)反應（delayed prolonged response）。此反應僅累及毛細血管和小靜脈。2內(nèi)皮細胞穿胞作用增強 正常時內(nèi)皮細胞胞質(zhì)內(nèi)存在一些散在或成族的不連接的小囊或小泡（即囊泡性細胞器），并多位于近細胞間隙連接處。急性炎癥反應過程中，在血管內(nèi)皮生長因子等的誘導下，這種小囊泡的數(shù)量增多，管徑增大，且相互連接成貫穿胞質(zhì)的通道，導致血管通透性升高。3內(nèi)皮細胞損傷 內(nèi)皮細胞損傷的原因和程度不同，引發(fā)的血管通透性改變也有差異。嚴重燒傷

56、和化膿菌感染等嚴重剌激可直接損傷內(nèi)皮細胞，使之壞死脫落，形成內(nèi)皮細胞層的缺損，導致血管通透性迅速升高，并在高通透性持續(xù)幾小時至幾天，直至受損血管內(nèi)血栓形成或內(nèi)皮細胞再生修復。此過程稱為速發(fā)持續(xù)反應（immediate sustained response）。細動脈、毛細血管和細靜脈在內(nèi)的所有微循環(huán)血管均可受累。輕至中度的熱損傷、X線、紫外線及某些細菌毒素引起的內(nèi)皮細胞直接損傷，血管通透性升高常延遲212小時發(fā)生，但可持續(xù)幾小時至幾天，故稱遲發(fā)持續(xù)反應（delayed prolonged response），主要累及毛細血管和細靜脈。此類原因造成內(nèi)皮細胞損傷的機制可能通過細胞凋亡或引起內(nèi)皮細胞收

57、縮而發(fā)生。炎癥早期粘附于內(nèi)皮細胞上的白細胞被激活，從而釋放活性氧代謝產(chǎn)物和蛋白水解酶，引起內(nèi)皮細胞壞死、脫落、使血管通透性升高。此類由白細胞介導的內(nèi)皮細胞損傷主要發(fā)生于細靜脈和肺、腎等臟器的毛細血管。4新生毛細血管的高通透性 在炎癥修復過程中所形成的新生毛細血管內(nèi)皮細胞分化不成熟，細胞間連接不健全，且具有較多的血管活性介質(zhì)的受體，故新生毛細血管具有高通透性。這可解釋炎癥修復階段出現(xiàn)的局部水腫。（二）滲出液對機體的影響炎性滲出是急性炎癥的重要特征，對局部抗炎具有重要意義。滲出液能稀釋毒素，減輕其對組織損傷，并為浸潤的白細胞帶來營養(yǎng)物質(zhì)和帶走代謝產(chǎn)物；滲出物內(nèi)含抗體和補體有利于消滅病原體；滲出的纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白（纖維素，fibrin）交織成網(wǎng)，阻止病原微生物擴散，使病灶局限，并有利于吞噬細胞發(fā)揮吞噬作用。纖維素網(wǎng)在炎癥后期