惡性黑色素瘤的治療

1、惡性黑色素瘤的治療概    述惡性黑色素瘤(Malignant melanoma)是發(fā)生于來源于神經(jīng)嵴的黑素細胞的惡性腫瘤。最常發(fā)生于皮膚，也可發(fā)生于口腔、消化道、生殖系統(tǒng)的粘膜，眼球的睫狀體、虹膜、脈絡膜，腦膜的脈絡膜等處。約90的惡性黑色素瘤發(fā)生于皮膚，如能早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期正確治療，很多病人可以治愈。但本病惡性程度高，對腫瘤的直接刺激可引起腫瘤轉(zhuǎn)移，易于發(fā)生血行播散，預后差。 一、發(fā)病情況      惡性黑色素瘤好發(fā)于白色人種，在我國和日本的發(fā)病率較低。其發(fā)病率占全部惡性腫瘤的13，呈逐漸上升趨勢，在過去的40-

2、50年間其發(fā)病率每10-15年便增加一倍。除女性肺癌外，沒有一種腫瘤有如此快的增長速度。其死亡率每年呈5遞增。澳大利亞的昆士蘭地區(qū)和美國西南部地區(qū)是惡性黑色素瘤高發(fā)地區(qū)。惡性黑色素瘤好發(fā)于成年人，中位就診年齡為5055歲，男女性別比為1：1，男性者多發(fā)生于軀干和頭頸部，女性者多發(fā)生于肢體上。惡性黑色素瘤的確切病因尚不清楚。日光(紫外線B)是一個重要的環(huán)境因素。就宿主而言，原先的病損(如發(fā)育不良痣、良性痣)、皮膚表型(藍眼睛、紅色或金色頭發(fā))、太陽灼傷引起水泡的病史(尤其在兒童期)、過度暴露于日光下、惡性黑色素瘤家族史及個人惡性黑色素瘤史是發(fā)生惡性黑色素瘤的重要危險因素。特殊基因的突變(尤其是C

3、DKN2Ap16)在家族性惡性黑色素瘤中起重要作用。    二、病理特征    皮膚惡性黑色素瘤主要有以下4種病理類型：淺表播散型，約占70；結節(jié)型，約占15，預后最差；雀斑樣型，約占10，預后最好；肢端雀斑樣型，約占3一5。    由于惡性黑色素瘤的浸潤深度與淋巴結轉(zhuǎn)移率、手術治愈率密切相關，為了正確估計預后，1969年Clark等提出了鏡下腫瘤浸潤深度的檢測方法，將其分為5度：I度：腫瘤局限于表皮的基底膜內(nèi)(原位惡性黑色素瘤)；度：腫瘤侵及真皮乳頭層，但未達真皮乳頭與網(wǎng)狀層交界；度：腫瘤侵滿真皮乳頭層

4、并在其內(nèi)擴展，但未超出真皮網(wǎng)狀層；度：腫瘤穿透真皮網(wǎng)狀層，但未達皮下組織；V度：腫瘤侵達皮下組織。    1970年Breslow提出用目鏡測微器直接測量腫瘤厚度來估計預后的方法，將腫瘤厚度分為0.75mm、0.761.50ram、1.514.00mm、>400ram幾檔。由于Clar的浸潤深度檢測法帶有一定的主觀性，而Breslow的厚度檢測法比較客觀，因此后者較受推崇。    三、鑒別診斷    惡性黑色素瘤約60是由黑痣惡變來的。將惡性黑色素瘤與各種痣，尤其是發(fā)育不良痣，鑒別開來是有一定難度的

5、。原先應用的ABCD征象現(xiàn)可擴展為ABCDEF征象：痣的不對稱性(Asymmetry)、邊緣(Border)不規(guī)則、顏色(Colour)變化、直徑(Diameter)大于6ram、演變(Evolu·tion)(臨床改變)和危險因素(risk Factor)(金發(fā)、皮膚白皙、發(fā)育不良痣綜合征、痣數(shù)量多等)。    惡性黑色素瘤臨床主要轉(zhuǎn)移部位為皮膚、皮下組織、淋巴結、肺臟、肝臟、腦、骨等。    四、分  期    目前臨床上常用的美國癌癥協(xié)會(AJCC)制定的TNM分期標準是在clar

6、k和Bresl0W標準的基礎上建立起來的，并隨臨床經(jīng)驗的積累進行逐步調(diào)整。1.TNM分期：(UICC,1997)T原發(fā)腫瘤（在手術后根據(jù)病理結果評定）PTX原發(fā)腫瘤不能確定（原發(fā)腫瘤切除而未作病理檢查者）PT0未發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤PTis原位黑色素瘤（clark 級）（非典型黑色細胞增生，產(chǎn)生黑色素細胞間變，但無侵襲性惡性病變）PT1腫瘤厚度0.75mm，侵犯真皮乳頭層（clark 級）PT2腫瘤厚度0.75-1.5mm和/或侵犯真皮乳頭層，網(wǎng)狀層的交界處。PT3腫瘤厚度1.5-4.0mm和/或侵犯網(wǎng)狀層（clark 級）PT3a腫瘤厚度1.5-3mmPT3b腫瘤厚度3-4mmPT3a腫瘤厚度>

7、;4mm和/ 或侵犯皮下組織（clark 級）和/或在原發(fā)腫瘤周圍2cm內(nèi)有位性病灶PT4a腫瘤厚度>4mm和/或侵犯皮下組織，PT4b在原發(fā)腫瘤周圍內(nèi)有位性病灶注：當腫瘤厚度與clark分級不相符時則根據(jù)發(fā)現(xiàn)較差的PT分級N區(qū)域淋巴結Nx對區(qū)域淋巴結不能確定N0無區(qū)域淋巴結轉(zhuǎn)移N1任何區(qū)域淋巴結轉(zhuǎn)移最大直徑3cmN2任何區(qū)域淋巴結轉(zhuǎn)移最大直徑>3cm和/或原發(fā)腫瘤與區(qū)域淋巴結間有轉(zhuǎn)移結節(jié)N2a區(qū)有淋巴結轉(zhuǎn)移最大直徑>3cmN2b原發(fā)腫瘤與區(qū)域淋巴結間有轉(zhuǎn)移結節(jié)N2c上兩者同時存在注:原發(fā)腫瘤域淋巴結間有轉(zhuǎn)移是指在原發(fā)腫瘤周圍2cm以外，但未超越區(qū)域淋巴結的皮膚或皮下組織的轉(zhuǎn)

8、移 M遠處轉(zhuǎn)移MX對遠處轉(zhuǎn)移不能確定M0無遠處轉(zhuǎn)移M1有遠處轉(zhuǎn)移M1a有皮下或皮下組織轉(zhuǎn)移M1b內(nèi)臟轉(zhuǎn)移2.臨床分期期   PT1  N0   M0期   PT3  N0   M0期   PT4  N0   M0任何T  N1-2  M0 期  任何T 任何  NM1五、治療原則與策略    (一)外科治療手術是惡性黑色素瘤的主要治療手段。因本病的惡性程度高

9、，易于轉(zhuǎn)移，故當臨床懷疑為惡性黑色素瘤時，不要直接在腫瘤部位做局部活檢，而應將整個原發(fā)病灶連同周O510cm的正常皮膚和皮下脂肪整塊切除，因為任何刺激均能引起腫瘤發(fā)展和播散。如果病理證實為黑色素瘤，應盡快酌情補充廣泛切除，手術切緣的寬度取決于原發(fā)腫瘤的浸潤深度。1992年NIH基于前瞻性研究的結果推薦手術邊緣的寬度NIIt推薦的原發(fā)黑色素瘤切除邊緣原位惡性黑色素瘤    0.5<1O                11.

10、0                  1-21.0-2.0              2>4O                2-4但目前的趨勢

11、是手術邊緣越來越小，以減少植皮的需要。國內(nèi)目前對病期較晚者的手術范圍仍較大。對期病人有肺臟、胃腸道、骨或腦的單發(fā)轉(zhuǎn)移灶者可進行姑息性切除，有時可獲得較好的長期生存。區(qū)域淋巴結清掃是一項有效的分期措施。但在I、期病人，預防性、治療性淋巴結清掃術作用甚微，多項前瞻性隨機試驗并未顯示出對生存有何益處。但研究提示：淋巴造影或前哨淋巴結活檢對腫瘤中等厚度及有隱匿淋巴結轉(zhuǎn)移者可能有效，若發(fā)現(xiàn)異常則進行區(qū)域淋巴結清掃可能對預后有益。對期病人則需進行治療性區(qū)域淋巴結清掃術，雖無隨機分組研究證實此方法是否可以改善生存，但回顧性資料顯示治療性淋巴結清掃術的姑息作用是肯定的。對期病人有遠處淋巴結轉(zhuǎn)移者需進行姑息性區(qū)

12、域淋巴結清掃術。(二)放射治療惡性黑色素瘤對放射治療不敏感。但分次大劑量放療與傳統(tǒng)的每周5次，每次2Gy放療方式相比有較好療效。因此當病變位于放射耐受組織時可考慮放療。對I、期病人，除病人拒絕手術或一般狀況差不能手術外，極少用放療治療原發(fā)灶，而且根治術后不需進行術后放療。對病變位于頭面部且病變厚或年齡小，因手術可極大影響面容而拒絕手術的病人，可考慮放療。對不能手術的局部晚期、轉(zhuǎn)移或復發(fā)的惡性黑色素瘤病變也可進行放療，尤其適用于有骨轉(zhuǎn)移或腦轉(zhuǎn)移者。此外，快中子治療也是一種有效的治療方法。(三)化學治療惡性黑色素瘤對化療藥物不太敏感。單藥治療晚期惡性黑色素瘤有效率多不超過2023藥聯(lián)合有效率有不同

13、程度的提高?；熤饕鳛槠诓∪诵g后輔助治療和期病人的姑息性治療手段，可單獨應用或與細胞因子聯(lián)合應用，進行生物化學治療。(四)生物治療少數(shù)惡性黑色素瘤可以自然消退，使人們想到免疫機制的作用。生物治療就是通過調(diào)動機體的免疫能力，發(fā)揮殺滅體內(nèi)殘存腫瘤細胞的作用。主要分為細胞因子、繼承性細胞免疫、單克隆抗體及其偶聯(lián)物和腫瘤疫苗四種。常用的細胞因子是干擾素(IFN)和白介素-2(IL-2)，主要用于、期病人的術后輔助治療和期病人的姑息性治療。(五)生物化學治療化學免疫治療近年來人們對免疫治療和細胞毒藥物化療聯(lián)合治療黑色素瘤進行了較多研究，取得較為令人滿意的效果。二者進行合理聯(lián)合的原因主要有：據(jù)報道，化療

14、與免疫治療有協(xié)同作用或相加作用；兩者作用機制不同，毒性不相疊加，而且不產(chǎn)生交叉耐藥。綜上所述，根據(jù)惡性黑色素瘤的分期治療原則分為：原位癌：距腫瘤邊緣O.5-1cm切除腫瘤，保證鏡下切緣陰性，不作淋巴結清掃及其他輔助治療。I期：T1距腫瘤邊緣1cm根治性切除，T2切緣需更寬，但不超過2cm，不需要作選擇性淋巴結清掃，可進行淋巴造影或前哨淋巴結活檢，不作其他輔助治療。期：T3距腫瘤邊緣3 cm根治性切除，作預防性淋巴結清掃或淋巴造影或前哨淋巴結活檢，作生物治療或化療。期：距腫瘤邊緣35cm根治性切除，作根治性淋巴結清掃和生物治療，國內(nèi)多推薦作術后化療。期：以化療和生物治療為主，可進行局部放療和減癥

15、手術，單發(fā)轉(zhuǎn)移灶者可進行姑息性切除。六、藥物治療與綜合治療的關系    黑色素瘤惡性程度高，對原位癌及I期病人單行手術治療即可，對期及期以上的病人需進行綜合治療。黑色素瘤的藥物治療包括生物治療、化學治療和生物化學治療。生物治療尤其是細胞因子治療，作為術后輔助治療或期病人的姑息治療方式，可提高總有效率，在某些病人可延長無病生存期和總生存期?；熤饕糜谵D(zhuǎn)移性(期)黑色素瘤的治療，可單獨應用，也可與其他治療方式(如姑息性腫瘤切除、放療和生物治療)聯(lián)合，以提高療效。對部分病變局限于肢體的病人可應用化療藥物進行隔離肢體灌注，以提高局部控制率。生物治療與化療合理結合形成的生

16、物化學治療在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療中也有較好療效。七、藥物治療新進展(一)替莫唑胺(Temozolomide)    Temozolomide是一種新型的烷化劑，通過與DTIC相似的機制發(fā)揮作用。Temozolomide口服后100被吸收，并可靜脈應用，可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為MTIC(DTIC的活性代謝產(chǎn)物)。與DTIC相比，Temozolomide可通過血腦屏障，因此對腦轉(zhuǎn)移病變有效。最近的隨機試驗比較發(fā)現(xiàn)：晚期惡性黑色素瘤病人應用DTIC和Temozolomide治療對生存的影響并無差異。但在應用Temozolomide過程中或之后腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率有減低趨勢。期臨床試驗顯示

17、總生存率22，包括5CR，對腦轉(zhuǎn)移者有效。多次給藥或每日給藥可克服耐藥機制。Temozolomide用于期惡性黑色素瘤病人，尤其是伴有腦轉(zhuǎn)移者。具體用法用量為150mg(m²·d)，口服第15天，若無明顯骨髓抑制毒性在第22天提高劑量至200mg(m²·d)，口服5天，以后每28天一個周期繼續(xù)口服，直到無效或毒性不能耐受。該藥耐受性良好，可有3-4度骨髓抑制，用藥過程中需監(jiān)測血象。目前正在進行多項Temozolomide聯(lián)合其他化療藥物和或細胞因子的方案的臨床試驗。(二)紫杉類藥物    紫杉醇、多西紫杉醇是目前研究較多的抗

18、微管解聚藥物。在小型期臨床試驗中顯示抗惡性黑色素瘤活性，有效率低于20。一項紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的期臨床試驗中，應用紫杉醇175mgm。靜脈滴注3小時，卡鉑劑量為AUC 7、5，靜脈滴注30分鐘，有效率20。另一項多西紫杉醇與DTIC聯(lián)合作為一線方案治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的期臨床試驗中，應用多西紫杉醇80mgm²。靜脈滴注1小時，第1天，DTIC400mg/m2靜脈滴注45分鐘，第2、3天，每21天為一周期，共6個周期。有效率24。合理用藥           

19、60;                                         一、單藥化療    對播散性惡性黑色素瘤早年曾試用各種烷化劑治療，但療效均不明顯，

20、僅CTX和L-PAM稍有效(有效率為15和16)。亞硝脲類藥物中BCNU的單藥有效率為18，Me-CCNU為17，CCNU為13，新藥福莫司汀(Fotemustine)單藥有效率20-25，CR率為5-8?？勾x藥基本無效?？股刂蠨ACT稍有效，有效率為17。植物藥中長春堿類藥物VLB和VDS有效率約15，因其骨髓抑制較輕，較常用于聯(lián)合化療方案。其他類藥物中DTIC療效較好，其單藥有效率為20左右，緩解期3-6個月，是惡性黑色素瘤治療的首選藥物；CDDP單藥劑量100mg/m²時，有效率20，但與其他化療藥物聯(lián)合可以增加療效；CBP400mgm²靜脈滴注，每4周重復，有效

21、率19，中位緩解期5個月。曾有報道1246的惡性黑色素瘤患者腫瘤組織內(nèi)有雌激素受體，遂臨床應用他莫昔芬(TAM)治療，最初報道應用TAM每日2040mg，有效率為15，但后來報道的有效率較低，現(xiàn)多與其他化療藥合并應用。DTIC單藥方案【臨床應用】適應證：、期惡性黑色素瘤。劑量與用法：(1)850-1000mgH12靜脈滴注，第l天，2128天重復。(2)250mg(m²·d)  靜脈滴注，第15天，2l天重復。    【不良反應與防治】  該藥應用過程中胃腸道反應較常見，多為I、度，給予對癥止吐治療多能緩解；骨髓抑制作用中等

22、，一般在用藥后2-3周血象下降，第45周可恢復正常，必要時可應用集落刺激因子治療；注射部位血管有刺激性反應，滴注速度不宜太快；可出現(xiàn)流感樣癥狀，如周身不適、高熱、肌肉疼痛；偶見肝腎功能損害。    【注意事項】  該藥物對光和熱極不穩(wěn)定，需在使用前臨時配制，藥物溶液保存及靜脈滴注時應注意避光。防止藥物外滲以免刺激局部組織。有肝腎功能障礙、合并感染者、孕婦、哺乳期婦女和兒童應慎用。    【臨床評價】DTIC是臨床研究最多的一種治療惡性黑色素瘤的單藥。是美國FDA批準的唯一一種可單藥用于黑色素瘤治療的藥物。它是一種非典型烷化劑

23、，只能靜脈給藥，在肝內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為有活性的代謝產(chǎn)物MTIC。其治療有效率高達20。對有皮膚、皮下組織及淋巴結轉(zhuǎn)移者更有效，對內(nèi)臟轉(zhuǎn)移效果較差。持續(xù)治療患者的中位有效期約為6個月。CR較少，并僅限于有皮下組織及淋巴結轉(zhuǎn)移者。用DTIC治療的晚期惡性黑色素瘤病人5年生存率2。        二、聯(lián)合化療方案DVP方案(又稱CVD方案)    【臨床應用】適應證：、期惡性黑色素瘤。    劑量與用法：    (1)DTIC 250ms(m²&#

24、183;d)  靜滴，第15天    VDS 3mgm²靜滴，第1天    DDP 100m/m²靜滴，第1天21天重復。(2)DTIC 800mgm²靜滴，第1天    VLB 15mg(m²·d)  靜滴，第1至4天DDP 50mg(m²·d)  靜滴，第1至3天    2l天重復?！静涣挤磻c防治】該方案的不良反應主要為惡心、嘔吐、中性粒細胞減少和貧血。因高劑量順鉑的胃腸

25、道反應較大，因此應用過程中需加強止吐治療。中性粒細胞減少多不嚴重，必要時可應用G-CSF治療。貧血發(fā)生的幾率雖較低，但有時需輸血治療?！咀⒁馐马棥棵恐芷谥委熐熬璨檠Ｒ?guī)、肝腎功能。因DDP的用量較大，需給予相應的水化利尿，當日記出入量，避免。腎毒性，具體見前面相應章節(jié)。VLB靜脈用藥時避免陽光直接照射，漏于血管外必須及時處理，以免發(fā)生局部組織壞死。DTIC應用中的注意事項同前述。    【臨床評價】DTIC、長春堿類藥物和順鉑聯(lián)合是黑色素瘤治療中常用的方案，有多項臨床試驗的評價，其用藥劑量也不盡相同。據(jù)報道此三藥聯(lián)合的有效率為2445。近年來有多項隨機臨床試驗對

26、DTIC單藥與多藥聯(lián)合方案進行比較，結果不總是顯示聯(lián)合方案有效率高于DTIC單藥方案。因此聯(lián)合化療的意義尚有待于進一步的大規(guī)模隨機臨床試驗的證實。BOLD方案【臨床應用】適應證：、期惡性黑色素瘤。劑量與用法：    BLM 25m/d靜滴，第1、4天VCR lmg(m²·d)  靜滴，第l、4天   CCNU 80m/m²口服，第1天DTIC 200mg(m²·d)  靜滴，第15天    28天重復。    【不良

27、反應與防治】該方案的不良反應主要為惡心、嘔吐、中性粒細胞減少、發(fā)熱和皮膚色素沉著。洛莫司汀可引起胃腸道反應，預先服用鎮(zhèn)靜劑、止吐劑或于睡前服用可防止嘔吐。洛莫司汀用藥后46周可出現(xiàn)白細胞和血小板減少，必要時可應用G-CSF、GM-CSF治療。博萊霉素應用時約有三分之一病人可能發(fā)生發(fā)熱反應，多于給藥后35小時發(fā)生，體溫一般38左右，常于幾小時后自行消退，也可于用BLM前1小時口服吲哚美辛25m和地塞米松5mg，能減輕發(fā)熱反應。    【注意事項】  BLM可引起肺纖維化，故對肺功能差或肺部放療病人應慎用或不用。對BLM引起高熱，經(jīng)預防給藥無效者需停用此藥。

28、洛莫司汀有延遲性骨髓抑制作用，每周期化療前必須查血常規(guī)。DTIC應用中的注意事項同前述?！九R床評價】  該治療方案研究較早，但隨后進行的期臨床試驗并未能證實此結果，有效率降至420。因此目前臨床上此方案應用較少。FDV方案    【臨床應用】    適應證：、期惡性黑色素瘤。    劑量與用法：    FTM  100mg(m²·d)  靜滴，第1、8天    DTIC 450m(m²&

29、#183;d)  靜滴，第14、15天    VDS  3mg(m²·d)    靜滴，第14、15天    28天重復。    【不良反應與防治】該方案的主要不良反應為惡心、嘔吐、白細胞減少、血小板減少、注射局部靜脈炎和一過性轉(zhuǎn)氨酶升高。胃腸道反應多不嚴重，對癥止吐治療多可緩解。化療后發(fā)生一度白細胞減少、血小板減少者約占40，需應用G-CSF、GM-CSF治療。    【注意事項】  福莫司汀的

30、劑量限制性毒性為遲發(fā)性血液學毒性，因此用藥前及用藥后需注意血象變化。    【臨床評價】福莫司汀是治療黑色素瘤的較新藥物，在歐美應用較多。一項多中心期試驗中，用福莫司汀單藥治療153例晚期黑色素瘤病人，CR3例，PR34例，有效率24.2，在初治病人中有效率達30。此外，在有腦轉(zhuǎn)移的病人中該藥也有效，這支持了臨床前研究中顯示的福莫司汀可迅速通過血腦屏障的現(xiàn)象。Khayat等應用FDV方案治療39例病人，有效率43，中位緩解期32周，其中非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者有效率52，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者31。CBDT(Dartmouth)方案【臨床應用】    適應證

31、：、期惡性黑色素瘤。劑量與用法：DDP  25mg(m²·d)  靜滴，第13天BCNU  150mgm²   靜滴，第1天(隔一周期用一次)DTIC  220mg(m²·d)  靜滴，第13天TAM lOmg    每天兩次口服，第121天    2l天重復。    【不良反應與防治】  該方案的主要不良反應為輕到中度的骨髓抑制(中性粒細胞減少和血小板減少)，中度的惡心、嘔吐

32、，尤其是每周期化療的第一天。需相應給與G-CSF、GMCSF治療和止吐治療。    【注意事項】  有文獻報道應用此方案治療中，有病人死于呼吸衰竭，可能與BCNU引起的肺毒性有關。尚有應用此方案發(fā)生深靜脈血栓和肺栓塞的報道，考慮與他莫昔芬有關。用藥過程中需引起注意。    【臨床評價】  該方案是應用較多的含他莫昔芬的化療方案。經(jīng)DelPrete首次報告總有效率達55后，幾個期臨床試驗共觀察141名病人，有效率為46(38一54)。其中CR率為11(617)，引起廣泛的注意。但近些年來來自幾項大型臨床研究的結果并未

33、能重復出以往的較高有效率。有人在克隆性測試中觀察到他莫昔芬和順鉑有協(xié)同作用。其后由NCI和加拿大做的一個多中心性協(xié)作對照研究在1995年的美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上報告了兩組相同的結果，加和不加他莫昔芬的有效率分別為20和21，但由于觀察標準不一樣，目前還有爭論。    三、生物治療    早年應用卡介苗(BCG)皮膚劃痕法、瘤內(nèi)注射或口服法治療惡性黑色素瘤，它不僅可使病人體內(nèi)的淋巴細胞集中于腫瘤結節(jié)，起到對腫瘤的直接作用，還可刺激人體產(chǎn)生增強免疫的作用。近年多采用干擾素、白介素2等細胞因子治療。干擾素(Interferon，

34、IFN)單藥【臨床應用】    適應癥-期性黑色素瘤。      劑量與用法：       (1)高劑量方案：先20MU(m²·d)，靜脈滴注，每周5次，連用4周，然后改為10MU(m²·d)，皮下注射，每周3次，連用48周。    (2)低劑量方案：3MUd，皮下注射，每周3次，連用104周。    【不良反應與防治】  據(jù)國外資料報道：高劑量IFN方案治療的毒副反

35、應較大，約有34的病人需進行劑量調(diào)整，14的病人因毒副反應中止治療。另外有2例病人因肝臟毒性發(fā)生治療相關性死亡。該療法的主要不良反應包括疲乏、發(fā)熱、抑郁、惡心、頭痛等。實驗室檢查異常包括：轉(zhuǎn)氨酶升高、中性粒細胞減少、甘油三酯升高和貧血等。    【注意事項】  用藥過程中應嚴密監(jiān)測，根據(jù)毒副反應及時調(diào)整IFN劑量。靜脈給藥期間，每周檢測肝功能和血細胞計數(shù)，維持給藥期間每月檢測一次。轉(zhuǎn)氨酶升高大于5倍正常值上限和或粒細胞計數(shù)低于500mm3時須及時停藥，待恢復正常時IFN減量50繼續(xù)應用。其他減輕IFN毒副反應的方法包括：提前應用對乙酰氨基酚或吲哚美辛，靜

36、脈用藥期進行靜脈補液，應用抗抑郁藥，以及在維持期于夜間用藥。哌甲酯對疲乏癥狀的改善作用正在臨床研究中。        【臨床評價】  據(jù)文獻報道，應用IFN-c-2a和a-2b兩者療效相似，“有效率15，CR 5，PR 10，中位生存期6-9個月。美國東部腫瘤協(xié)作組應用高劑量方案進行了一項多中心隨機對照研究。人選287例有復發(fā)高危因素的病人，均接受根治性手術，病變厚度大于4cm且無淋巴結轉(zhuǎn)移或無論病變厚度伴有淋巴結轉(zhuǎn)移者，中位隨訪時間8年。接受高劑量IFNot-2b治療組中位生存時間38年，與對照組之28年相比明顯延長(P=

37、00237)，但對期病人的OS、RFS未見明顯改善(因期入選人數(shù)較少)。隨后該協(xié)作組對高劑量IFN-ot-2b組(同前)、低劑量IFN-a-2b組(3MUd，每周3次，連用104周)和觀察組進行隨機對照研究，入選條件同前，中位隨訪時間52個月。與觀察組相比，高劑量組RFS有統(tǒng)計學意義，包括期病人，而低劑量組RFS無統(tǒng)計學意義。估計高劑量組低劑量組和觀察組的RFS分別為44、40和35。無論是低劑量組還是高劑量組與觀察組比較，0s均有受益。但綜合多家大宗臨床試驗報道，應用IFN-ot作為高危黑色素瘤的輔助治療，其劑量強度和治療持續(xù)時間尚無定論，各方案的療效尚無一致的結果證實。白介素-2(Inte

38、rleukin-2，IL-2)單藥    【臨床應用】    適應證：期惡性黑色素瘤。    劑量與用法：       (1)高劑量推注法：7200001Ukg，靜脈推注15分鐘以上，每8小時給藥一次，最多連用5天。    (2)持續(xù)輸注法：18×106IUm2，連續(xù)24小時靜脈輸注，共5天。    (3)“Decrescendo”方案：18×106IUm2，連續(xù)靜脈輸注6小時

39、，立即續(xù)以18×106IUm2，連續(xù)靜脈輸注12小時，立即續(xù)以18×106IUm2。連續(xù)靜脈輸注24小時，立即續(xù)以135×106IUm2，連續(xù)靜脈輸注72小時。        (4)間斷或長期皮下用藥：劑量變化較多。    【不良反應與防治】  應用高劑量IL-2治療中常發(fā)生低血壓(常需用升壓藥物治療)、毛細血管滲漏綜合征、腎功能不全、肝功能異常等。此時需要減低IL-2的用量，或減少給藥次數(shù)，同時進行對癥處理。目前尚無有效措施既能減輕其毒性又不減少其用量。 

40、;   【注意事項】據(jù)國外資料報道：高劑量IL-2治療常產(chǎn)生多器官毒性，因此用藥過程中需嚴密監(jiān)護，建議該療法僅限于能提供特殊監(jiān)護的病房使用。一旦發(fā)生毒副反應需及時減量或停藥，同時作對癥支持治療。    【臨床評價】  白介素-2(IL-2)是一種較強的免疫刺激劑，它直接作用于T淋巴細胞、B淋巴細胞、單核巨噬細胞和NK細胞，并通過分泌的次級細胞因子間接作用于其他多種細胞。重組IL-2被廣泛試用于晚期惡性黑色素瘤的治療中，在期病人中單藥應用的客觀有效率可達25以上，這與目前最有效的細胞毒藥物的有效率相似。而且IL-2治療產(chǎn)生的大部分效應持

41、續(xù)時間比細胞毒藥物的長，因此在許多國家被批準用于晚期惡性黑色素瘤的治療。上述4種方案是目前被國外廣泛試用的方案，現(xiàn)均已被納入聯(lián)合治療方案中。一般而言，高劑量IL-2的有效率及緩解期均優(yōu)于低劑量IL-2或IFN。但尚無研究對以上幾種用藥方法進行比較。回顧性研究顯示有些因素可預測IL-2治療的反應，如皮下病變、白斑的產(chǎn)生、初次治療后淋巴細胞增多的程度等。  P生物化療方案    【臨床應用】        適應證：、期惡性黑色素瘤。      

42、60; 劑量與用法：        DDP  100m/m²。    靜滴    第1天    rlL-2  18MU(m²·d)持續(xù)靜滴24小時  第3至6天、17至21天    rlFN-a 9MU(m²·d)皮下注射    每周1、3、5    28天重復。      &#