基因檢測技術(shù)臨床應(yīng)用價值和策略

1、李曉宇李曉宇上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院內(nèi)容提要內(nèi)容提要n藥物基因組學(xué)發(fā)展歷程藥物基因組學(xué)發(fā)展歷程n臨床基因檢測的關(guān)注點(diǎn)臨床基因檢測的關(guān)注點(diǎn)n基因檢測的臨床應(yīng)用價值基因檢測的臨床應(yīng)用價值n我們開展的一些工作我們開展的一些工作內(nèi)容提要內(nèi)容提要n藥物基因組學(xué)發(fā)展歷程藥物基因組學(xué)發(fā)展歷程 n臨床基因檢測的關(guān)注點(diǎn)臨床基因檢測的關(guān)注點(diǎn)n基因檢測的臨床應(yīng)用價值基因檢測的臨床應(yīng)用價值n我們開展的一些工作我們開展的一些工作藥物基因組學(xué)的發(fā)展歷程藥物基因組學(xué)的發(fā)展歷程 1918 Marshall報道人類對外源性化學(xué)品的反應(yīng)具有多樣性報道人類對外源性化學(xué)品的反應(yīng)具有多樣性 1932 S

2、nyder發(fā)現(xiàn)化學(xué)品反應(yīng)的多樣性與民族或種族之間存在有相關(guān)性發(fā)現(xiàn)化學(xué)品反應(yīng)的多樣性與民族或種族之間存在有相關(guān)性1956 Carson報道了葡萄糖報道了葡萄糖6磷酸脫氫酶缺陷癥磷酸脫氫酶缺陷癥1957 Kalow and Genest報道了血漿膽堿酯酶缺陷癥報道了血漿膽堿酯酶缺陷癥1959 Vogel F提出了遺傳藥理學(xué)的概念：提出了遺傳藥理學(xué)的概念：基因在藥物效應(yīng)中的作用基因在藥物效應(yīng)中的作用1960 Evans發(fā)現(xiàn)異煙肼的乙?；哂卸鄻有园l(fā)現(xiàn)異煙肼的乙?；哂卸鄻有?988 Gonzalez FJ報道了細(xì)胞色數(shù)氧化酶報道了細(xì)胞色數(shù)氧化酶P450 2D6基因的多態(tài)性基因的多態(tài)性1997 199

3、7 藥物基因組學(xué)概念的形成藥物基因組學(xué)概念的形成 2001 Wilson建立了評估遺傳結(jié)構(gòu)差異與藥物反應(yīng)相互關(guān)系的工作平臺建立了評估遺傳結(jié)構(gòu)差異與藥物反應(yīng)相互關(guān)系的工作平臺n藥物基因組學(xué)研究藥物基因組學(xué)研究 療效好療效好療效不好或無療效療效不好或無療效毒副反應(yīng)毒副反應(yīng)藥物反應(yīng)的個體差異藥物反應(yīng)的個體差異相同藥物治療的一組人群相同藥物治療的一組人群藥物不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng)基因檢測基因檢測患患者者藥藥物物選對藥，選對人，用對量選對藥，選對人，用對量FDA, Clinical Pharmacogenomics: Premarketing Evaluation in Early Phase Clini

4、cal Studies (2011.2) HPLC-MS、紅外光譜質(zhì)譜、毛細(xì)管電泳 體內(nèi)藥物代謝產(chǎn)物分離分析 20世紀(jì) 50-60年代 20世紀(jì) 70-80年代 20世紀(jì) 90年代 21世紀(jì) 薄層分析、氣相色譜（GC） 臨床毒物分析、體液分析 HPLC、GC-MS及免疫學(xué)測定如放射免疫等分析 血藥濃度的監(jiān)測廣泛應(yīng)用于臨床，TDM深入發(fā)展 藥物基因組學(xué)、代謝組學(xué) 多學(xué)科聯(lián)合的基因分析 服務(wù) 項(xiàng)目 2009年 2010年 2011年 增 長 率服務(wù)人次百分率 服務(wù)人次百分率服務(wù)人次百分率基因檢測14670.1115660.1140400.25175.39175.39外源性檢測16570.09188

5、10.144650.23169.46內(nèi)源性檢測8960.026220.0111690.0330.47 上海市公立醫(yī)院基因檢測平均服務(wù)人次（上海市公立醫(yī)院基因檢測平均服務(wù)人次（2009-2011年）年） 范祝萍，白潔，周萍等范祝萍，白潔，周萍等. 上海市醫(yī)療機(jī)構(gòu)基因臨床研究與應(yīng)用現(xiàn)狀分析上海市醫(yī)療機(jī)構(gòu)基因臨床研究與應(yīng)用現(xiàn)狀分析. 中國醫(yī)院管理中國醫(yī)院管理，2013,33（1）：）：23-25內(nèi)容提要內(nèi)容提要n藥物基因組學(xué)發(fā)展歷程藥物基因組學(xué)發(fā)展歷程n臨床基因檢測的關(guān)注點(diǎn)臨床基因檢測的關(guān)注點(diǎn)n基因檢測的臨床應(yīng)用價值基因檢測的臨床應(yīng)用價值n我們開展的一些工作我們開展的一些工作美國美國FDA確認(rèn)的與相

6、關(guān)基因有關(guān)需進(jìn)行確認(rèn)的與相關(guān)基因有關(guān)需進(jìn)行TDM的藥物分類的藥物分類 酶 藥 物 CYP1A9 氟西汀氟西汀,酰胺咪嗪酰胺咪嗪,地爾硫卓地爾硫卓,異煙肼異煙肼, 丙咪嗪丙咪嗪, 異煙肼異煙肼,萘普生萘普生, 去甲替林去甲替林, 苯妥英苯妥英, 利福平利福平, 茶堿茶堿,異搏定異搏定,紅霉素紅霉素 CYP2C9 氟西汀氟西汀,布洛芬布洛芬,丙咪嗪丙咪嗪,異煙肼異煙肼,萘普生萘普生, 苯妥英苯妥英, 吡羅昔康吡羅昔康, 利福平利福平,異搏定異搏定, 華法林華法林 CYP2C18 氟西汀氟西汀,丙咪嗪丙咪嗪, 吡羅昔康吡羅昔康,利福平利福平 CYP2C19 氟西汀氟西汀,丙咪嗪丙咪嗪,異煙肼異煙肼,

7、去甲替林去甲替林,苯妥英苯妥英,利福平利福平, 華法林華法林 CYP2D6 氟西汀氟西汀,地爾硫卓地爾硫卓, 丙咪嗪丙咪嗪,美托洛爾美托洛爾,去甲替林去甲替林,茶堿茶堿 CYP2E1 氟西汀氟西汀,異煙肼異煙肼,茶堿茶堿,異搏定異搏定 CYP450酶系酶系 器官 載體 腸道 MDR1*, BCRP *, MRP *, OCT2 # 肝 MDR1 *, BCRP *, MRP2 *, BSEP *, LST #, OCT # 腎 MDR1 *, BRCP *, MRP *, OCT # 腦 MDR1 *, BCRP *, OCT2 #, OCT3 #, OATP-A#* Mediates eff

8、lux from cell. # Mediates uptake into cell.相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體 n乙醛脫氫酶（乙醛脫氫酶（ALDH2）：硝酸甘油等）：硝酸甘油等 其他基因其他基因/ /蛋白類型蛋白類型 nTDM領(lǐng)域中的相關(guān)基因產(chǎn)品領(lǐng)域中的相關(guān)基因產(chǎn)品質(zhì)子泵抑制劑抗抑郁藥 抗癲癇類其他奧美拉唑氟西汀丙咪嗪 安定環(huán)磷酰胺蘭索拉唑西酞普蘭嗎氯貝胺 苯妥英黃體酮泮托拉唑S西酞普蘭 阿米替林曲米帕明 依替唑侖苯巴比妥 丙戊酸利福平氯吡格雷氯米帕明氯巴占那非那韋氯胍伏立康唑n氯吡格雷氯吡格雷 慢代謝療效差 劑量增加/更換其他藥n丙戊酸丙戊酸 慢代謝者適用 較小-正常n奧美拉唑奧美拉唑 快代謝療

9、效差 劑量增加/更換其他藥n伏立康唑伏立康唑 快代謝療效差 劑量增加/更換其他藥n乙醛脫氫酶（乙醛脫氫酶（ALDH2）基因試劑盒（）基因試劑盒（2010年年6月獲月獲SFDA批文）批文）n硝酸甘油 突變型不適用 更換其他藥n飲飲 酒酒 突變型傷害大 限制飲酒n高血壓個體化用藥基因試劑盒高血壓個體化用藥基因試劑盒內(nèi)容提要內(nèi)容提要n藥物基因組學(xué)發(fā)展歷程藥物基因組學(xué)發(fā)展歷程n臨床基因檢測的關(guān)注點(diǎn)臨床基因檢測的關(guān)注點(diǎn)n基因檢測的臨床應(yīng)用價值基因檢測的臨床應(yīng)用價值n我們開展的一些工作我們開展的一些工作5-FU尿苷激酶FdUMPDNA(-)TS啟示啟示nTS蛋白和基因的表達(dá)水平與蛋白和基因的表達(dá)水平與5-

10、FU為基礎(chǔ)的胃癌患者化療療效呈現(xiàn)負(fù)為基礎(chǔ)的胃癌患者化療療效呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)相關(guān)n對胃癌患者開展對胃癌患者開展TS檢測可以提高患者的療效檢測可以提高患者的療效 5-FU5-FUH2NADPH5-FUPA5-FBAL -丙氨酸合成酶丙氨酸合成酶體體外外DPDMetzgle R, Leichman CG, Danenberg, et al,.J Clin Oncol, 1998,16(1)309-317 擁有的基因型數(shù)量擁有的基因型數(shù)量中位生存時間中位生存時間（月）（月）2個及以上個及以上17.41個個10.205.4N-desmethyl-tamoxifen (NDM)TamoxifenCYP3A4/5

11、 4-hydroxy-N-desmethyl-tamoxifen (endoxifen) CYP2D6KRASKRAS基因突變，大腸癌與愛必妥基因突變，大腸癌與愛必妥(Erbitux(Erbitux）治療）治療 非小細(xì)胞肺癌（非小細(xì)胞肺癌（NSCLCNSCLC）、）、EGFREGFR基因突變、與基因突變、與易瑞沙易瑞沙（IressaIressa）治療）治療European Atrial Fibrillation Trial Study Group, N Engl J Med 1995;333:5-10.Sconce et al. Blood 2005, Yuan et al. Human Mo

12、l Genetics 2005, Schelleman et al. Clin Pharmacol Ther 2007, Montes et al Br J Haemat 2006P=0.000P=0.000Acta Universitatis Medicinalis Anhui 2006;41: 639-642高血壓患者TT基因型Hcy水平約比CC/CT基因型高一倍MTHFR 677 C/T Biomarker1)Prognostic2)Predictive Lancet 2005; 365: 22432薈萃分析：MTHFR 677 C/T TT基因型與腦卒中顯著相關(guān)歐美：OR=1.26;

13、95%CI: 1.14-1.40； 中國：OR=1.50; 95%CI: 1.23-1.84Cerebrovasc Dis 2008;26:4862 內(nèi)容提要內(nèi)容提要n藥物基因組學(xué)發(fā)展歷程藥物基因組學(xué)發(fā)展歷程n臨床基因檢測的關(guān)注點(diǎn)臨床基因檢測的關(guān)注點(diǎn)n基因檢測的臨床應(yīng)用價值基因檢測的臨床應(yīng)用價值n我們開展的一些工作我們開展的一些工作n腫瘤患者的基因個體化給藥腫瘤患者的基因個體化給藥n我院于我院于2010年年7月成立腫瘤診治中心月成立腫瘤診治中心 我院臨床腫瘤基因組學(xué)數(shù)據(jù)采集示意圖。關(guān)注點(diǎn)關(guān)注點(diǎn)西妥昔單抗西妥昔單抗K-ras基因貝伐單抗貝伐單抗血管內(nèi)皮生長因子VEGF5-FU二氫嘧啶脫氫酶（DP

14、D） 嘧啶核苷合成酶（TS） 亞甲基四氫葉酸還原酶（MTH- FR）伊立替康伊立替康葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶奧沙利鉑奧沙利鉑核苷切除修復(fù)基因（XPD）我院開展的基因檢測數(shù)量及種類匯總我院開展的基因檢測數(shù)量及種類匯總 K-ras BRAF UGT1A1*28 HER-2 CYP2C19 ALDH2(Glu504Lys)IL-10 HBV VEGF DPD XPD Bo Sun, Xiaoyu Li, Gaolin Liu*. Therapeutics Drug Morning,2010,32: 715-722結(jié)論：結(jié)論：1 1、FK506FK506濃度與肝移植供體濃度與肝移植供體CYP3A5CYP3A5、IL-10IL-10及受著及受著ABCB1ABCB1基因多態(tài)性密切相關(guān)基因多態(tài)性密切相關(guān) 2 2、測定上述基因多態(tài)性可以指導(dǎo)、測定上述基因多態(tài)性可以指導(dǎo)FK506FK506個體化給藥個體化給藥Xiaoqing Zhang, Zhaozheng Wang, Gaolin Liu*. Europe Journal of Clinical Pharmacology.2011,67(8): 803-813.Xiaoqing Zhang, Zhaowen Wang, Gaolin Liu*, et.al. Therape