唑來膦酸在乳腺癌中的臨床研究進(jìn)展

1、唑來膦酸在乳腺癌中的臨床研究進(jìn)展唑來膦酸在乳腺癌中的臨床研究進(jìn)展唑來膦酸（擇泰）的研發(fā)歷程唑來膦酸（擇泰）的研發(fā)歷程治療晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移預(yù)防早期乳腺癌AI治療引起的骨丟失預(yù)防早期乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)唑來膦酸（擇泰）的研發(fā)歷程唑來膦酸（擇泰）的研發(fā)歷程治療晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移預(yù)防早期乳腺癌AI治療引起的骨丟失預(yù)防早期乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā) 骨相關(guān)事件（骨相關(guān)事件（SREs）包括：）包括： 放療放療 緩解重度疼痛緩解重度疼痛 治療和預(yù)防病理性骨折或脊髓壓迫治療和預(yù)防病理性骨折或脊髓壓迫 病理性骨折病理性骨折 錐體骨折錐體骨折 其他骨折其他骨折 脊髓壓迫脊髓壓迫 骨骼手術(shù)骨骼手術(shù) 惡性腫瘤所致高鈣血癥（惡性腫瘤所致高

2、鈣血癥（HCM)FDA已接受骨相關(guān)事件（SREs）作為評價(jià)雙膦酸鹽臨床療效的主要研究終點(diǎn)Johnson JR,et al.J Clin Oncol.2003;21:1404-1411Williams G et al. J Biopharm Stat. 2004 Feb;14(1):5-21骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致骨相關(guān)事件（骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致骨相關(guān)事件（SREs）的發(fā)生）的發(fā)生雙膦酸鹽治療目標(biāo)雙膦酸鹽治療目標(biāo)-SRE SRE發(fā)生導(dǎo)致疾病進(jìn)展、 生活質(zhì)量降低、生存期縮短、并引起醫(yī)療費(fèi)用增加1-3 預(yù)防或延緩SRE發(fā)生，減少SRE發(fā)生次數(shù)是減緩疾病進(jìn)展和維持患者功能獨(dú)立性的重要環(huán)節(jié)雙膦酸鹽治療綜合而且全面覆蓋以上目標(biāo)4

3、1. Coleman RE. Cancer. 1997;80(suppl):1588-1594.2. Delea T et al. Oncology. 2004;67:390-396.3. Jacobson AF et al. Cancer. 2001;91:17-24.4. Coleman RE. Oncologist. 2000;5:463-4670.乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，擇泰對照帕米膦酸乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，擇泰對照帕米膦酸010研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)025 月最終分析雙盲、雙模擬研究，旨在證實(shí)：與帕米膦酸二鈉相比，唑來膦酸具有非劣效性唑來膦酸 8 /4mg，1次/34 周隨隨機(jī)機(jī)化化分分組組唑來膦酸 4 m

4、g，1次/34 周n = 564n = 526帕米膦酸二鈉 90 mg ，1次/34 周三組均每日口服維生素 D 400 IU 及鈣 500 mgn = 5581,130例IV期乳腺癌患者518例多發(fā)性骨髓瘤患者13月核心分析Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44415370349366乳腺癌化療乳腺癌激素治療延緩30%，P0.05P=NS唑來膦酸 4mg帕米膦酸二鈉90mg唑來膦酸明顯延緩乳腺癌患者骨相關(guān)事件唑來膦酸明顯延緩乳腺癌患者骨相關(guān)事件(SREs)的發(fā)生的發(fā)生Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44

5、.至首次骨相關(guān)事件(SREs)天數(shù)唑來膦酸顯著降低乳腺癌患者骨相關(guān)事件唑來膦酸顯著降低乳腺癌患者骨相關(guān)事件(SREs) 發(fā)生危險(xiǎn)達(dá)發(fā)生危險(xiǎn)達(dá)20%多事件分析多事件分析危險(xiǎn)比(95%可信區(qū)間)P 值0.0300.025 所有患者(n =1,648) 乳腺癌患者(n = 1,130)0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2有利于唑來膦酸有利于帕米膦酸二鈉0.7990.841唑來膦酸顯著降低骨相關(guān)事件(SREs) 發(fā)生危險(xiǎn)達(dá)20%，優(yōu)于帕米膦酸二鈉 危險(xiǎn)降低20%16%Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44010研究研究療

6、效總結(jié)療效總結(jié) 唑來膦酸有效降低乳腺癌患者的骨相關(guān)事件唑來膦酸有效降低乳腺癌患者的骨相關(guān)事件(SREs)危險(xiǎn)，療效優(yōu)于帕米膦酸二鈉危險(xiǎn)，療效優(yōu)于帕米膦酸二鈉唑來膦酸4mg 463760.910.799帕米膦酸二鈉90mg493661.57P 值.189.186.102.025發(fā)生SREs的患者比例%至SREs的中位時(shí)間（天）*骨相關(guān)事件年發(fā)病率*多事件分析危險(xiǎn)比*惡性腫瘤所致的高鈣血癥惡性腫瘤所致的高鈣血癥(HCM)被包括在骨相關(guān)事件被包括在骨相關(guān)事件(SREs)內(nèi)。內(nèi)。Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，擇泰對照安慰劑乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，

7、擇泰對照安慰劑1501研究設(shè)計(jì)（日本）研究設(shè)計(jì)（日本）多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究隨機(jī)隨機(jī)分組分組唑來膦酸唑來膦酸 4 mg ，靜脈輸注靜脈輸注15min，每每4周，共周，共12個(gè)月個(gè)月n = 114安慰劑，靜脈輸注安慰劑，靜脈輸注15min，每每4周，共周，共12個(gè)月個(gè)月n = 114（n=228）Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321.唑來膦酸顯著降低唑來膦酸顯著降低發(fā)生一次發(fā)生一次SRE的患者比例的患者比例P P = .003 = .003相對值相對值 39%39%Kohno N, et al

8、. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321.唑來膦酸顯著降低骨并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)達(dá)唑來膦酸顯著降低骨并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)達(dá)41%* *Andersen-GillAndersen-Gill多事件分析多事件分析# #采用采用嚴(yán)嚴(yán)格格變變量，根據(jù)既往是否量，根據(jù)既往是否發(fā)發(fā)生生過過骨折骨折進(jìn)進(jìn)行分行分層層的回的回歸歸系數(shù)的系數(shù)的WaldWald檢驗(yàn)檢驗(yàn)降低風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)有利于唑來膦酸有利于唑來膦酸有利于安慰劑有利于安慰劑00.20.40.60.811.21.41.61.82.001P 值值.5941%Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:33

9、14-3321.唑來膦酸顯著降低平均復(fù)合唑來膦酸顯著降低平均復(fù)合BPI疼痛評分疼痛評分較基線變化的平均值2 24 48 812121616202024242828323236364040444448485252自研究開始的時(shí)間，周自研究開始的時(shí)間，周*0 0*減輕骨痛減輕骨痛增加骨痛增加骨痛* *P P .05. .05.Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321.安慰劑對照試驗(yàn)中雙膦酸鹽治療乳腺癌的療效安慰劑對照試驗(yàn)中雙膦酸鹽治療乳腺癌的療效Pavlakis N, et al. Cochrane Database Syst Rev. 200

10、5;4:1-38.ASCO 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療指南乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療指南 推薦X線/CT/MRI等影像學(xué)檢查有骨破壞時(shí)開始使用靜脈雙膦酸鹽 推薦每3-4周使用靜脈唑來膦酸(4 mg via 15-minute infusion)或帕米膦酸(90 mg via 2-hour infusion) 未推薦口服雙膦酸鹽 雙膦酸鹽應(yīng)持續(xù)使用直至患者不能耐受或一般狀況顯著下降Hillner B, et al. J Clin Oncol. 2003;21:4042-4057.小小 結(jié)結(jié) 治療和預(yù)防SRE，維持患者功能獨(dú)立性和生活質(zhì)量是腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療的目標(biāo) 010和1501試驗(yàn)奠定了擇泰在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療中的地位

11、 指南推薦乳腺癌骨轉(zhuǎn)移優(yōu)先選擇唑來膦酸，并建議長期使用，可以最大程度減少SRE發(fā)生唑來膦酸（擇泰）的研發(fā)歷程唑來膦酸（擇泰）的研發(fā)歷程治療晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移預(yù)防早期乳腺癌AI治療引起的骨丟失預(yù)防早期乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)YearsLumbar spine BMDATAC1 Anastrozole vs tamoxifen upfront,IES2 Exemestane vs tamoxifen following switch after 2-3 years tamoxifen,MA-173 Letrozole vs placebo following switch after 5 years on t

12、amoxifen,TEAM4 Exemestane vs tamoxifen for 2-3 years (before switching from TAM to EXE vs. EXE for 5 years)F/U, follow-up; NS, not significant; ATAC, Arimidex tamoxifen alone or in combination; IES, intergroup exemestane study; BIG 1-98, breast international group 1-98 collaborative group; TEAM, Tam

13、oxifen exemestane adjuvant multinational.1. Adapted from Hadji P, et al. US Oncological Disease. 2007;1:18-21; 2. Howell A, et al. Lancet. 2005;365(9453):60-62; 3. Coleman RE, et al. Lancet Oncol. 2007;8:119-127; 4. Thurlimann B, et al. N Engl J Med. 2005;353(26):2747-2757; 5. Goss PE, et al. J Natl

14、 Cancer Inst. 2005;97(17):1262-1271; 6. Jones SE, et al. Presented at 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; December 10-14, 2008; Abstract 15.Fractures, %117.75.74.05.34.67.05.0P .0001P .001024681012P = .003P = .25TamoxifenLetrozoleAnastrozolePlaceboExemestaneATAC26,

15、18668 monthsIES34,72458 monthsBIG 1-9848,01026 monthsMA.1755,18730 monthsN = Median F/U = P = NSTEAM69,67033 monthsAIBL, aromatase inhibitor-associated bone loss.1. Osteoporosis Int. 1997;7(1):1-6; 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2006; 21(8):1215-1223; 3. Daubine F, et al. J Natl Cancer Inst.

16、 2007;99(4):322-330; 4. Mystakidou K, et al. Med Oncol. 2005;22(2):195-201; 5. Diel I, et al. New Eng J Med. 1998;339(6):357-363. ABCSG-12: 絕經(jīng)前女性接受輔助內(nèi)分泌治療絕經(jīng)前女性接受輔助內(nèi)分泌治療+唑來膦酸唑來膦酸1999 to 2006 1,800 例絕經(jīng)前女性乳腺癌患者例絕經(jīng)前女性乳腺癌患者 I & II期期, LNM 10 個(gè)個(gè), ER+ 和和/或或 PgR+治療時(shí)間治療時(shí)間: 3年年允許接受術(shù)前化療允許接受術(shù)前化療骨研究（骨研究（n=404

17、）于）于 6/03結(jié)束結(jié)束他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬 +唑來膦酸唑來膦酸 (4 mg)* q 6 mo阿那曲唑阿那曲唑 +唑來膦酸唑來膦酸 (4 mg)* q 6 mo阿那曲唑阿那曲唑 3 years,final BMD*8 mg reduced to 4 mg. ABCSG-12 = Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 12. Gnant MF, et al. J Clin Oncol. 2007;25:820-828.手術(shù)手術(shù)(+放療放療)戈舍瑞林戈舍瑞林3.6 mg/28 days基線基線BMD6-mont

18、h BMD60個(gè)月隨訪數(shù)據(jù)：個(gè)月隨訪數(shù)據(jù)： 腰椎腰椎BMD %變化變化結(jié)束唑來膦酸治療后結(jié)束唑來膦酸治療后BMD繼續(xù)改善繼續(xù)改善Gnant MF. Presented at SABCS 2007, Abstract #26Z-FAST,1 ZO-FAST2, E-ZO-FAST3 試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)05 yearsFinal analysis3 years1 yearPMW = Postmenopausal women; CT = Chemotherapy. *Initiation of zoledronic acid determined by postbaseline BMD T-score

19、 1 or between 1 and 2 )P values correspond to intergroup comparisons.DMD, bone mineral density; ZOL, zoledronic acid.a Initiated only after T-score decreases below 2 or clinical fracture unrelated to trauma.1. Brufsky A, et al. Presented at: 6th Annual EBCC; April 15-19, 2008. Abstract 494; 2. Brufs

20、ky A, et al. Presented at: 30th Annual SABCS; December 13-16, 2007. Abstract 27.Upfront ZOLDelayed ZOLMonth 241腰椎腰椎膝關(guān)節(jié)膝關(guān)節(jié)Mean (SEM) change BMD, % P .0001P .0001P .0001P .0001Month 121Month 241Month 1214%3%2%1%0%1%2%3%4%Month 362Month 362P .001P .001n=251n=256n=204n=199n=189n=188n=251n=256n=206n=197n

21、=189n=187 4.4% 5.9% 6.7% 3.3% 4.7% 5.2%P .0001 for all; correspond to intergroup comparisons.BMD, bone mineral density; ZOL, zoledronic acid.a Initiated only after T-score decreases below 2 or clinical fracture unrelated to trauma. 1. Bundred N, et al. Presented at: 5th EBCC; March 21-25, 2006. Abst

22、ract 12; 2. De Boer R, et al. Presented at: 30th Annual SABCS; December 13-16, 2007. Abstract 501; 3. Eidtmann H, et al. Presented at: 31st Annual SABCS, December 11-14, 2008. Abstract 44.腰椎腰椎642024膝關(guān)節(jié)膝關(guān)節(jié)BMD change, %Month 242Month 121Month 242Month 121Upfront ZOLDelayed ZOL 5.2% 8.2% 3.3% 4.7%Month

23、 363Month 363 9.3% 5.4%6BMD監(jiān)測的重要性監(jiān)測的重要性ASCO 2003 乳腺癌骨健康乳腺癌骨健康BMD篩查指南篩查指南 ASCO乳腺癌骨健康BMD篩查指南 任何年齡接受芳香化酶抑制劑患者任何年齡接受芳香化酶抑制劑患者Hillner BE, et al. J Clin Oncol. 2003;21(21):4042-4057.BMD T-score 1BMD T-score between 1 and 2.5BMD T-score 2.5基礎(chǔ)治療：飲食和生活方式改變基礎(chǔ)治療：飲食和生活方式改變提供鈣和維生素提供鈣和維生素D個(gè)體化地反復(fù)評價(jià)個(gè)體化地反復(fù)評價(jià)骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)骨折

24、發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)根據(jù)個(gè)體情況根據(jù)個(gè)體情況考慮藥物治療考慮藥物治療 藥物治療藥物治療-Alendronate-Risendronate-Zoledronate-Raloxifene*Not to be used with tamoxifen or with Al.Hillner BE, et al. J Clin Oncol. 2003;21:4042-4057.ASCO 2003 指南指南: 根據(jù)根據(jù)BMD變化治療變化治療T-score 2.0任意任意2項(xiàng)以下風(fēng)險(xiǎn)因素項(xiàng)以下風(fēng)險(xiǎn)因素: T-score 65 years 低體重指數(shù)低體重指數(shù) ( 6 months 吸煙（現(xiàn)在或既往）吸煙（現(xiàn)在或既往）T-

25、score 2.0, 沒有其沒有其他危險(xiǎn)因素他危險(xiǎn)因素 每每1-2年監(jiān)測風(fēng)險(xiǎn)年監(jiān)測風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)和狀態(tài)和BMD*唑來膦酸唑來膦酸(4 mg / 6 months)補(bǔ)充鈣和維生素補(bǔ)充鈣和維生素D D每每2年監(jiān)測年監(jiān)測BMD補(bǔ)充鈣和維生素補(bǔ)充鈣和維生素D* 5% drop in BMD should trigger zoledronic acid treatment (4 mg / 6 months). Use lowest T-score from 3 sites.Hadji P, et al. Presented at: SABCS 2007. Abstract 504.專家指南更新：結(jié)合專家指南更

26、新：結(jié)合BMD和和其他風(fēng)險(xiǎn)因素其他風(fēng)險(xiǎn)因素治療治療 目前已經(jīng)有了口服雙膦酸鹽的試驗(yàn)結(jié)果目前已經(jīng)有了口服雙膦酸鹽的試驗(yàn)結(jié)果 4個(gè)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)提示唑來膦酸預(yù)防個(gè)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)提示唑來膦酸預(yù)防AIBLAI, aromatase inhibitor; BMD, bone mineral density; BP, bisphosphonate; AIBL, aromatase inhibitor-associated bone loss; DFS, disease-free survival.1. Gnant M, et al. J Clin Oncol. 2008(suppl). Abstract

27、LBA4; 2. Frassoldati A, et al. Presented at: 33rd Annual ESMO; September 12-16, 2008. Abstract 185PD; 3. Eidtmann H, et al. Presented at: 31st Annual SABCS; December 10-14, 2008. Abstract 44.唑來膦酸（擇泰）的研發(fā)歷程唑來膦酸（擇泰）的研發(fā)歷程治療晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移預(yù)防早期乳腺癌AI治療引起的骨丟失預(yù)防早期乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā) 減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生 (如如IL-6)1 直接的抗腫瘤活性直接的抗腫瘤活

28、性(細(xì)胞抑制和細(xì)胞溶解細(xì)胞抑制和細(xì)胞溶解)2-5 抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、侵犯及與骨基質(zhì)的粘附抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、侵犯及與骨基質(zhì)的粘附6,7 抑制血管生成抑制血管生成8Reference 1-8唑來膦酸比傳統(tǒng)雙膦酸鹽更加獨(dú)特的作用機(jī)理唑來膦酸比傳統(tǒng)雙膦酸鹽更加獨(dú)特的作用機(jī)理1.Derenne S, J Bone Miner Res. 1999;14:2048-2056.2. Aparicio A,. 1998;12:220-229.3. FromiguO, J Bone Miner Res. 2000;15:2211-2221.4. Senaratne SG, Br JCancer. 2000;82:

29、1459-1468.5. Jagdev SP, Bone. 2000;26:S30. Abstract B11.6. Boissier S, Cancer Res. 2000;60:2949-2954.7. Marion G, Bone. 1998;23:S279. Abstract8. Wood J, Pharm Exp Ther. In press.絕經(jīng)前乳腺癌：絕經(jīng)前乳腺癌：ABCSG-12試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì) 收集于1999-2006 1,803例絕經(jīng)前的乳腺癌患者 內(nèi)分泌療法有效 (雌激素受體和/或孕激素受體陽性) I&II期, 10處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 除新輔助化療外未接受其他化療 治

30、療時(shí)程: 3年32隨機(jī)分組隨機(jī)分組1 : 1 : 1: 1手術(shù)手術(shù)(+放療放療)三苯氧胺三苯氧胺 20 mg/天天 戈舍瑞林戈舍瑞林 3.6 mg 28天一次天一次阿那曲唑阿那曲唑 1 mg/天天+ 唑來膦酸唑來膦酸 4 mg 6個(gè)月一次個(gè)月一次阿那曲唑阿那曲唑 1 mg/天天三苯氧胺三苯氧胺 20 mg/天天+ 唑來膦酸唑來膦酸 4 mg 6個(gè)月一次個(gè)月一次Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4試驗(yàn)情況試驗(yàn)情況 1999年至2006年間共征募了1,803位患者 中位隨訪時(shí)間: 48個(gè)月 2008年

31、3月: 137例發(fā)生事件, 42例死亡 30例局部復(fù)發(fā)病例 70例遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)病例 包括40例骨轉(zhuǎn)移事件 16例對側(cè)乳腺癌 19例新生非乳腺腫瘤 總計(jì): 4年無病生存率 = 94%; 4年總生存率=98.2%3333Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4與單獨(dú)使用內(nèi)分泌治療相比與單獨(dú)使用內(nèi)分泌治療相比唑來膦酸顯著提高無病生存率唑來膦酸顯著提高無病生存率 36% (DFS)1009080706050403020100012243648607284隨機(jī)分組后時(shí)間隨機(jī)分組后時(shí)間, 月月無病生存率無病生存率,

32、%發(fā)生數(shù)發(fā)生數(shù) 風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比 (95% CI)/#存在風(fēng)險(xiǎn)數(shù)存在風(fēng)險(xiǎn)數(shù)vs 不使用不使用ZOLP 值值ZOL54/ 8990.643 (0.46, 0.91).011No ZOL83/ 904平均隨訪時(shí)間平均隨訪時(shí)間 = 60月月.DFS = 無病生存率無病生存率; CI = 置信區(qū)間置信區(qū)間; ZOL = 唑來膦酸唑來膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.與單獨(dú)使用內(nèi)分泌治療相比與單獨(dú)使用內(nèi)分泌治療相比 唑來膦酸顯著提高無復(fù)發(fā)生存率唑來膦酸顯著提高無復(fù)發(fā)生存率 35% (RFS)1009

33、080706050403020100012243648607284隨機(jī)分組后時(shí)間隨機(jī)分組后時(shí)間, 月月無復(fù)發(fā)生存率無復(fù)發(fā)生存率, %發(fā)生數(shù)發(fā)生數(shù) 風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比(95% CI)/#存在危險(xiǎn)數(shù)存在危險(xiǎn)數(shù)vs 不使用不使用ZOLP 值值ZOL54/ 8990.653 (0.46, 0.92).014No ZOL82/ 904平均隨訪時(shí)間平均隨訪時(shí)間 = 60月月.RFS = 無復(fù)發(fā)生存率無復(fù)發(fā)生存率; CI = 可可信區(qū)間信區(qū)間; ZOL = 唑來膦酸唑來膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.經(jīng)

34、唑來膦酸治療的病人中表現(xiàn)出經(jīng)唑來膦酸治療的病人中表現(xiàn)出非顯著性趨勢總生存率非顯著性趨勢總生存率(os)增高增高1009080706050403020100012243648607284隨機(jī)分組后時(shí)間隨機(jī)分組后時(shí)間, 月月總生存率總生存率, %發(fā)生數(shù)發(fā)生數(shù) 風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比 (95% CI)/#存在危險(xiǎn)數(shù)存在危險(xiǎn)數(shù)vs不使用唑來膦酸不使用唑來膦酸P 值值ZOL16/ 8990.595 (0.32, 1.11).101No ZOL26/ 904平均隨訪時(shí)間平均隨訪時(shí)間 = 60月月.OS = 總生存率總生存率; CI = 可可信區(qū)間信區(qū)間; ZOL = 唑來膦酸唑來膦酸. Gnant M, et al

35、. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.主要無病存活事件主要無病存活事件 (意向治療人群意向治療人群 ITT)主要事件主要事件/病人病人, n(n = 904)(n = 899)不使用不使用ZOL vs ZOL DFS = 無病生存率無病生存率; ITT = 意向治療意向治療; ZOL = 唑來膦酸唑來膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.需要治療病人數(shù)需要治療病人數(shù)(NNT)估算估算為了使1位患者獲得無病生存（DFS）的

36、臨床收益需要治療的病人數(shù) NNT = 1 / 絕對風(fēng)險(xiǎn)減低 唑來膦酸具有與其他化療藥物相似的改善DFS功效(ie,紫杉烷類 ) *Bria E, et al. Cancer. 2006;106:2337-2344.小結(jié)：唑來膦酸治療和非唑來膦酸治療小結(jié)：唑來膦酸治療和非唑來膦酸治療 與單純內(nèi)分泌治療相比，唑來膦酸顯著延長與單純內(nèi)分泌治療相比，唑來膦酸顯著延長DFS和和RFS 36% DFS事件風(fēng)險(xiǎn)事件風(fēng)險(xiǎn) (HR = 0.64; P = .01) 35% RFS事件風(fēng)險(xiǎn)事件風(fēng)險(xiǎn) (HR = 0.65; P = .015) 無論在骨內(nèi)還是在骨外，唑來膦酸均顯示了獲益：無論在骨內(nèi)還是在骨外，唑來膦

37、酸均顯示了獲益： 降低對側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)降低對側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā) 降低局部復(fù)發(fā)降低局部復(fù)發(fā) 降低非骨轉(zhuǎn)移降低非骨轉(zhuǎn)移 仍需要開展進(jìn)一步的臨床研究探討最佳劑量、給藥方法和給藥仍需要開展進(jìn)一步的臨床研究探討最佳劑量、給藥方法和給藥間隔。間隔。 應(yīng)考慮將唑來膦酸列入輔助治療以改善絕經(jīng)前乳腺癌婦女的治應(yīng)考慮將唑來膦酸列入輔助治療以改善絕經(jīng)前乳腺癌婦女的治療療ZOL = 唑唑來來膦膦酸酸; DFS = 無病生存率無病生存率; RFS = 無復(fù)無復(fù)發(fā)發(fā)生存率生存率; OS = 總總體存活率體存活率; HR 風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)比比.Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago

38、, IL. Abstract LBA4絕經(jīng)后乳腺癌：絕經(jīng)后乳腺癌：ZO-FAST 36個(gè)月隨訪個(gè)月隨訪來自亞太、中南美、埃及和歐洲128個(gè)研究中心的1065 患者入選入選標(biāo)準(zhǔn)：ER+/PgR+ 早期乳腺癌；絕經(jīng)后；骨密度T值 2?；颊叻謱樱狠o助CTT 值確診的和近期絕經(jīng)來曲唑來曲唑 2.5 mg/天天 加用唑來膦酸，如果加用唑來膦酸，如果:BMD T 值值 2 或或 非創(chuàng)傷性骨折或非創(chuàng)傷性骨折或36個(gè)月隨訪中確認(rèn)的無癥狀的骨折個(gè)月隨訪中確認(rèn)的無癥狀的骨折5 年年唑來膦酸唑來膦酸4 mg，IV，1次次/6個(gè)月個(gè)月來曲唑來曲唑 2.5 mg/天天 早期使用延遲使用1065例例患患者者隨隨機(jī)機(jī)分分組

39、組主要研究終點(diǎn)：主要研究終點(diǎn)：12個(gè)月時(shí)腰椎（個(gè)月時(shí)腰椎（L2-L4）BMD變化百分比。變化百分比。次要研究終點(diǎn)：次要研究終點(diǎn)：3年骨折發(fā)生率；年骨折發(fā)生率；至疾病復(fù)發(fā)時(shí)間；總生存時(shí)間至疾病復(fù)發(fā)時(shí)間；總生存時(shí)間；兩治療組的總體安全性。；兩治療組的總體安全性。Adapted from Eidtmann H, et al. Presented at: 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 10-14, 2008; San Antonio, TX. Abstract 44. 時(shí)間（月）60 040208010010201553530250 早期治療組 延遲治療組擇泰早期治療顯著降低無病生存率，風(fēng)險(xiǎn)比0.588，P=0.0314早期治療組顯著降低無病生存率早期治療組顯著降低無病生存率 DFSAdapte