生物醫(yī)藥相關(guān)技術(shù)

1、生物醫(yī)藥類相關(guān)技術(shù)1、特發(fā)性血小板減少性紫瘢治療藥物羅米司亭項(xiàng)目簡(jiǎn)介：特發(fā)性血小板減少性紫瘢(idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP)就是種常見得出血性疾病，系免疫系統(tǒng)引起得血小板破壞過多與巨核細(xì)胞導(dǎo)致得血小板減少所致得出血綜合征。其中包括自身抗體引起得血小板減少以及同種類型抗體介導(dǎo)得免疫性血小板減少Pepti de recepto r-bi ndingFc carrier domairdomain癥(immunethrombocytopenicpurpura)ffi部分。在美國(guó)，估計(jì)6萬患者被診斷慢性ITP,在歐洲原發(fā)得ITP估計(jì)每年每百萬人有50100例

2、新患者。ITP患者FigureIStructure0fAMG53L經(jīng)常由于小血管撞傷、挫傷、鼻出血、牙科手術(shù)等輕度出血難以停止，發(fā)展為更嚴(yán)重得出血甚至可威脅生命。正常得血小板計(jì)數(shù)應(yīng)為150X09400A09/L。血小板計(jì)數(shù)150109/L為血小板減少癥，而血小板計(jì)數(shù)50109/L具有高度危險(xiǎn)，容易引起出血并發(fā)癥。慢性ITP得致病機(jī)制與自身免疫異常造成得血小板破壞或由于骨髓功能不全導(dǎo)致得血小板產(chǎn)生不足有關(guān)。此外，化療與慢性肝臟疾病也可引起血小板減少。當(dāng)前得治療采用大劑量糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白與抗D球蛋白、環(huán)抱素等免疫抑制劑、化療藥環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春花堿或抗人CD20單克隆抗體利妥昔單抗。但很多ITP

3、患者會(huì)復(fù)發(fā)，且這類治療不良反應(yīng)較多，對(duì)難治性病例還要進(jìn)行脾切除手術(shù)，但就是容易出現(xiàn)感染等并發(fā)癥，故臨床需要更加安全有效得治療方法。2008年8月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Amgen公司得羅米司亭(romiplostim,Nplate,AMG531)上市，用于治療經(jīng)糖皮質(zhì)激素類藥物、免疫球蛋白或脾切除術(shù)治療無效得慢性ITP患者，羅米司亭只能用于血小板減少癥出血危險(xiǎn)增加得ITP患者。羅米司亭產(chǎn)生自大腸桿菌，系利用重組DNA技術(shù)制成得能刺激血小板生成得Fctt融合蛋白。本品分子包含2個(gè)相同得單鏈亞單元，每個(gè)單鏈包含IgGFc恒定區(qū)域與TPO模擬肽。Fc®能有效地延長(zhǎng)藥物半衰期。而TPO模擬肽與竣基端

4、通過共價(jià)鍵鏈接，包含2個(gè)TPO受體結(jié)合區(qū)域，具有血小板生成素活性，能與巨核細(xì)胞表面得TPO受體結(jié)合，活化細(xì)胞內(nèi)通路，使血小板增加，而且與TPO沒有序列同源。技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn):目前分別構(gòu)建了大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)與畢赤酵母表達(dá)系統(tǒng),二者都實(shí)現(xiàn)了高效表達(dá),大腸桿菌表達(dá)量在占菌種總蛋白30%左右,以包涵體形式表達(dá),經(jīng)過變、復(fù)性,得到有活性得重組蛋白。畢赤酵表達(dá)量在1、5g/L左右，重組蛋白經(jīng)純化用去糖基化酶去除糖鏈,得到與上市羅米司亭結(jié)構(gòu)完全一致得蛋白。發(fā)酵與純化小試也已完成了,近期準(zhǔn)備中試。合作方式:轉(zhuǎn)讓或合作2、年齡相關(guān)性黃斑變性雷珠單抗項(xiàng)目簡(jiǎn)介:賴新生血管來供應(yīng)腫瘤得營(yíng)養(yǎng)。眼部得許多疾病都涉及血管發(fā)生,包

5、括年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)、脈絡(luò)膜新生血管、糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)視網(wǎng)膜新生血管與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病等。在正常情況下內(nèi)源性血管形成促進(jìn)因子與抑制因子處于平衡狀態(tài),如果這種平衡被打破就會(huì)導(dǎo)致眼部新生血管性疾病得發(fā)生,如當(dāng)眼球缺血、缺氧,相對(duì)得組織細(xì)胞會(huì)釋放一些與血管增生相關(guān)得物質(zhì)。VEGF被認(rèn)為就是血管發(fā)生得關(guān)鍵因素，人VEGF基因位于6P213，全長(zhǎng)28kb,編碼VEGF基因約14kb,基因由交替剪接得8個(gè)外顯子、7個(gè)內(nèi)含子組成，編碼產(chǎn)物分子質(zhì)量為(3445)103得同源二聚體糖蛋白。VEGF家族包括7種:VEGFA,VEGFB,VEGFC,VEGFD,VEGFE,VEGFF與胎盤生長(zhǎng)因子,

6、它們都分泌多肽,有相似得結(jié)構(gòu)單位,但生物學(xué)與物理學(xué)性質(zhì)不同。VEGF現(xiàn)在已知得至少有6個(gè)亞型,通過RNA得剪切拼接產(chǎn)生不同得異構(gòu)體,分別為VEGF206,VEGF189,VEGF183,VEGF165,VEGF148,VEGF145與VEGF121,VEGF165為最主要得異構(gòu)體,體外可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂生長(zhǎng),體內(nèi)可誘導(dǎo)新生血管生成,導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管增生與滲透性增加。VEGF廣泛分布于人與動(dòng)物體內(nèi)得腦、腎、肝、眼等多種組織,一般在眼部視網(wǎng)膜得周細(xì)胞、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞均有VEGF存在,對(duì)維持眼部血管完整性起了重要得作用,但過度表達(dá)會(huì)促進(jìn)血管增殖。年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)患者得微血管膜

7、發(fā)現(xiàn)有VEGF165與VEGF121，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了VEGF165在炎癥、白細(xì)胞誘導(dǎo)與神經(jīng)對(duì)抗缺血性傷害方面起了一定得作用。AMD就是引起脈絡(luò)膜新生血管(CNV)得最常見得疾病，也就是VEGF抑制劑治療得首要眼部疾病。病變開始就是干性AMD,特征就是視網(wǎng)膜色素上皮層硫黃色顆粒形成與色素變,視網(wǎng)膜萎縮嚴(yán)重影響視力。濕性AMD,以CNV為特征,經(jīng)常引起黃斑水月中、滲出與纖維化，導(dǎo)致視力喪失。只有10%得AMD患者有CNV,但幾乎90%得CNV得患者都有嚴(yán)重得視力損害。有關(guān)資料證明,患者在干性AMD進(jìn)展期得時(shí)候用大劑量得抗氧化劑效果很好,鋅與高劑量抗氧化劑(維生素C、E與胡蘿卜素)能減少發(fā)生視網(wǎng)膜

8、萎縮與CNV,患者得視力損害也較輕。近年來，在AMD得發(fā)病機(jī)制與治療方面已經(jīng)有了突飛猛進(jìn)得發(fā)展,AMD新生血管就是目前治療得焦點(diǎn)。光凝固療法得研究顯示熱激光對(duì)異常血管治療較好,但就是這種療法由于光斑密度與結(jié)構(gòu)不同,在治療視力喪失方面有一定得局限性。光動(dòng)力學(xué)療法(PDT)就是用激光激活感光燃料封閉CNV,PDT能阻止患者得視力喪失，但不能明顯地改善視力。VEGF抑制劑能明顯改善濕性AMD得治療效果,有關(guān)資料表明CNV得形成就是與VEGF得水平相關(guān)。由于人們發(fā)現(xiàn)VEGF在新生血管得發(fā)生與發(fā)展中起主要作用,所以圍繞VEGF得藥物不斷出現(xiàn)。雷珠單抗(Ranibizumab)就是所有特異性人類VEGF亞

9、型單克隆抗體片段得重組體。Ranibizumab對(duì)人類VEGF有高親與力，通過產(chǎn)生中與效應(yīng)抑制VEGF與受體得相互作用。在靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,通過激光誘導(dǎo)脈絡(luò)膜新生血管,玻璃體內(nèi)注射RanibizumabM少新生血管得發(fā)生率與血管滲透性。在另一份臨床實(shí)驗(yàn)中,AMD患者隨機(jī)接受常規(guī)護(hù)理或者玻璃體注射300g或500granibizumab,每28天注射1次,共4次,Ranibizumab臺(tái)療過程中除了有眼部炎癥沒有其她不良反應(yīng)得發(fā)生。300g組在第98天與21天得視力測(cè)定有明顯提高,同時(shí),常規(guī)護(hù)理組患者在第98天視力有下降，第99天開始接受ranibizumab臺(tái)療，第210天發(fā)現(xiàn)視力有所提高。美

10、國(guó)FDA在2006年6月批準(zhǔn)Ranibizumab用于治療AMD與黃斑水月中。2006年,RanibizumabB上市被評(píng)為美國(guó)得十大衛(wèi)生新聞。上市以后，在銷售額上,Ranibizumab表現(xiàn)不俗，很快就擠身重鎊炸彈級(jí)藥物行列,201031、06億美元,2011年37、23億美元,2013年更就是達(dá)到了39、75億美元,排在生物藥得第8位。2010年,諾華在中國(guó)申請(qǐng)進(jìn)口藥物得注冊(cè),目前還在審批階段。技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn):適應(yīng)癥:年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）、脈絡(luò)膜新生血管、糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）視網(wǎng)膜新生血管與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病等Ranibizumab馬專禾I將于2018年到期,我們于2011年啟動(dòng)仿制研

11、究。目前,我們已完成高表達(dá)菌株構(gòu)建、大規(guī)模發(fā)酵與純化工藝小試研究。本項(xiàng)目已完成表達(dá)菌株構(gòu)建、小試生產(chǎn)工藝研究,通過大腸桿菌分泌表達(dá)，成本低,表達(dá)量0、2g/L以上。合作方式:轉(zhuǎn)讓或合作3、長(zhǎng)效升白細(xì)胞藥物PEGGCSF項(xiàng)目簡(jiǎn)介:中性粒細(xì)胞（ANC）減少癥就是化療所致骨髓抑制最常見也就是最嚴(yán)重得一種并發(fā)癥,可增加患者感染得危險(xiǎn)性,導(dǎo)致化療劑量減少、時(shí)間延誤。研究顯示,約25%40%接受常規(guī)化療得月中瘤患者會(huì)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱；當(dāng)ANC<1500/mm3時(shí)，感染危險(xiǎn)性增加；當(dāng)ANC<500/mm3時(shí)嚴(yán)重感染危險(xiǎn)性明顯增力口;當(dāng)ANC<100/mm3時(shí),10%20%甚至可能更

12、多得患者會(huì)發(fā)生菌血癥。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhGCSF）得上市解決了這個(gè)難題，可使月中瘤化療患者白細(xì)胞迅速恢復(fù),從而能夠給病人更高得化療劑量,同時(shí)本品也可以作為預(yù)防中性粒細(xì)胞（ANC）減少癥應(yīng)用。目前rhGCSF制劑需要多次注射，使用不便。因此,如何在達(dá)到相同療效得基礎(chǔ)上,減少患者得藥物注射次數(shù),讓她們?cè)诒容^安全、減少痛苦得情況下接受化療,一直就是臨床關(guān)注得重點(diǎn)問題。長(zhǎng)效PEGrhGCSF就是由一個(gè)20KDa得聚乙二醇（PEG）分子選擇性地與rhGCSF蛋白質(zhì)N末端定點(diǎn)交聯(lián)而成，通過PEG修飾從而延長(zhǎng)其在體內(nèi)得代謝時(shí)間（其血漿半衰期可延長(zhǎng)至47小時(shí)）,達(dá)到減少注射次數(shù)得目得。每個(gè)化療周期

13、只需用藥一次，可避免反復(fù)注射rhGCSF給病人帶來得痛苦，以及長(zhǎng)時(shí)間醫(yī)患接觸帶來得感染可能；另外,PEG分子沒有毒性與免疫原性，并可被肌體安全清除，從而使藥物得免疫原性與抗原性降低，提高了安全性；PEG化使藥物溶解性增加、生物利用度提高、制劑穩(wěn)定性增強(qiáng),其升白作用更平穩(wěn),可避免每?jī)商鞕z查血常規(guī),并使多周期標(biāo)準(zhǔn)化療方案成為可能;同時(shí),也可減少住院時(shí)間、提高醫(yī)院病床周轉(zhuǎn),使患者門診化療成為可能。大量臨床研究結(jié)果顯示，一個(gè)化療周期注射一次PEGrhGCSF與多次注射rhGCSF,在預(yù)防粒細(xì)胞減少癥上療效相同，但其不良反應(yīng)明顯減少。因而長(zhǎng)效PEGrhGCSFM有很好得臨床應(yīng)用潛力。技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn):本項(xiàng)目,

14、與有關(guān)研發(fā)企業(yè)合作,參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)得專利與文獻(xiàn),成功攻克PEG化GCSF隹題，取得了以下進(jìn)展。(1)工藝簡(jiǎn)單可靠，修飾率高。在現(xiàn)有得GCSF基石上,經(jīng)過一步修飾，即可獲得PEG化GCSF比活性不低于3、0M07IU/mg蛋白，與已上市津優(yōu)力”與培非司亭”相當(dāng)(2)原液電泳純度與HPLC純度不低于95%,殘留甲氧基聚乙二醇丙醛(PEG於量不高于5%(3)修飾后純化工藝簡(jiǎn)單可靠,收率高。經(jīng)過粗提純、精提純、精提液得濃縮及過濾除菌等步驟,純化收率約80%(4)建立了完善得工藝標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程,提供相關(guān)得原輔料、半成品原液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(5)提供相關(guān)得設(shè)備、填料類型等幫助,幫助生產(chǎn)企業(yè)盡快開展相關(guān)工作(6)可提供有

15、關(guān)制劑得相關(guān)技術(shù)指導(dǎo),協(xié)助生產(chǎn)企業(yè)盡快完成有關(guān)得制劑研究工作合作方式:轉(zhuǎn)讓或合作4、秸稈制生物可降解塑料前體L乳酸項(xiàng)目簡(jiǎn)介:L乳酸就是制造生物可降解塑料得原料，以往都就是用玉米為原料，存在與人爭(zhēng)糧得矛盾。另一方面玉米秸稈大量存在,成為一個(gè)污染物,為防止農(nóng)民燃燒秸稈，各級(jí)政府每年投入大量人力物力。用秸稈替代糧食生產(chǎn)L乳酸就是個(gè)很好得設(shè)想,本實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)將其變?yōu)楝F(xiàn)實(shí),生產(chǎn)成本比用玉米為原料相當(dāng)或更低,每3、5噸秸稈可產(chǎn)1噸L乳酸。該項(xiàng)目具有很大創(chuàng)新性，全球范圍內(nèi)還未見有產(chǎn)業(yè)化實(shí)施報(bào)道。該項(xiàng)目已擁有三項(xiàng)相關(guān)發(fā)明專利,ZL2,ZL26,ZL2、0,形成了較高得競(jìng)爭(zhēng)壁壘,還有至少兩項(xiàng)專利待申請(qǐng)。秸稈與糧食

16、一樣含有70%得糖類,只就是這些糖連接得方式不太一樣,更難水解,還有一半就是使戊糖。本項(xiàng)目利用化學(xué)與酶解方法獲得葡萄糖與戊糖,再發(fā)酵為L(zhǎng)乳酸。相關(guān)原料所帶來問題都得到很好解決。技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn):在最經(jīng)濟(jì)得條件下，每3、5噸秸稈可產(chǎn)1噸L乳酸。創(chuàng)新點(diǎn)就是采用未曾工業(yè)化使用得新原料。合作方式：技術(shù)轉(zhuǎn)讓、技術(shù)入股5、無痛內(nèi)鏡專用呼吸三通管項(xiàng)目簡(jiǎn)介：無痛內(nèi)鏡專用呼吸三通管就是2013年3月13日被授權(quán)得國(guó)家實(shí)用新型專利，該三通管得主管下端與呼吸面罩相接，另一端得側(cè)管可以連接螺紋管，與呼吸囊或者呼吸機(jī)相通，主管上端得連接孔有活瓣構(gòu)造，不需要使用內(nèi)窺鏡設(shè)備時(shí)，可以自動(dòng)封閉，需要使用內(nèi)窺鏡設(shè)備時(shí)，可從活瓣構(gòu)造處直

17、接插入。本品為一次性醫(yī)療耗材，主要用于無痛內(nèi)鏡診療必需得供氧環(huán)節(jié)，以河南省人民醫(yī)院為例，2014年度，無痛內(nèi)鏡達(dá)4萬余例，如能應(yīng)用于全省乃至全國(guó)各級(jí)醫(yī)院，將就是一個(gè)廣闊巨大得市場(chǎng)空間，本品擁有國(guó)家實(shí)用新型專利證書，在研發(fā)過程中多次征求麻醉專業(yè)、內(nèi)鏡專業(yè)權(quán)威人士建議與意見，反復(fù)修改，結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)成熟，技術(shù)方面認(rèn)可度高，加之結(jié)構(gòu)并不復(fù)雜，原材料采用合成樹脂，無需巨額資金得投入。在醫(yī)械準(zhǔn)入方面，由于不與患者直接接觸，故相對(duì)容易通過審批，拿到資質(zhì)后，即可大量生產(chǎn)，產(chǎn)生效益。技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)：采用合成在M旨制成，面罩連接管直徑為22mm,螺紋管連接處直徑為22mm,活瓣開口處直徑約8mm。主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)：呼吸面罩就是

18、在手術(shù)麻醉或搶救呼吸驟停得患者時(shí)，為患者提供氧氣得一種輔助呼吸裝置，該裝置通過與呼吸機(jī)或者呼吸囊得聯(lián)通，給患者供氧，這一操作通常由麻醉醫(yī)師來完成。傳統(tǒng)呼吸面罩得接頭只有一種連接方式,一端與面罩相連,一端與呼吸囊或者呼吸機(jī)相連,所以在使用無痛內(nèi)鏡設(shè)備,比如胃鏡或纖支鏡時(shí),就必須將面罩摘掉,不能達(dá)到不間斷供氧得目得,因此會(huì)影響手術(shù)得進(jìn)展,甚至延誤寶貴得搶救時(shí)間。本三通管主管得下端與呼吸面罩相連接,面罩罩于患者面部,另一端得螺紋管連接管可與連接呼吸囊或者呼吸機(jī),以供氧。當(dāng)需要使用無痛內(nèi)鏡設(shè)備時(shí),內(nèi)鏡設(shè)計(jì)可以通過主管頂端得連接孔插入,經(jīng)過面罩進(jìn)入患者口腔并至體內(nèi),可以更加方便快捷得完成檢查與治療工作。成功解決了在進(jìn)行無痛內(nèi)鏡檢查時(shí)時(shí),面罩會(huì)與患者面部脫離,造成供氧不足得問題,不會(huì)影響麻醉過程中對(duì)于呼吸道得管理。主管上端得內(nèi)窺鏡連接孔由活瓣覆蓋,該活瓣由硅膠材質(zhì)制成,具有良好得收縮與緊閉性,當(dāng)不需要呼吸囊或者呼吸機(jī)供氧時(shí),活瓣會(huì)自動(dòng)封閉,如果需要使用無痛內(nèi)鏡時(shí),可將內(nèi)鏡從活瓣處直接插入,不會(huì)妨礙供氧管道得使用。內(nèi)鏡通過得管道較短,由于硅膠活瓣具有良好得彈性,所以內(nèi)鏡在管道內(nèi)可以任意角度旋轉(zhuǎn),而且構(gòu)造簡(jiǎn)潔,體型小巧,制作成本較低?？蛇m用于一般普通面罩,不需另行配置特殊面罩。主要風(fēng)險(xiǎn):本