芳胺化反應060114

1、經(jīng)典化學合成反應標準操作芳胺化反應編者： 施峰藥明康德新藥開發(fā)有限公司化學合成部目 錄一前言2二影響B(tài)uchwald 反應的因素及Buchwald 反應的應用22.1 鹵素對反應的影響2.2 取代基團電子性對反應的影響2.3 配體對反應的影響2.4 胺與苯基三氟甲磺酸酯的反應（Triflate）2.5 對伯胺及仲胺的選擇性2.6 對手性的影響2.7 與吡咯及吲哚的反應2.8 關環(huán)反應2.9 鹵代苯轉(zhuǎn)化為苯胺反應三反應操作示例3.1 典型操作一3.2 典型操作二四、參考文獻概 述取代的芳胺、?；及芳胺济杨惢衔镌谒幬锘瘜W中有著重要的作用， 長期以來一直沒有一個較為通用的、溫和的方法制備他們。近

2、幾年來，Buchwald和Hartwig課題組針對金屬催化的芳胺、?；及芳胺济鸦芯咳〉煤艽筮M展，形成了一類成熟的合成方法。1芳胺化反應1.1 前言一般取代芳胺的合成以前主要有以下兩種方法：一是從芳香胺出發(fā)，通過烷基化或還原胺化等方法可以獲得。但鹵素烷基化很難用于合成不同的雙取代和環(huán)烷基的芳胺；還原胺化對于位阻酮及芳香酮，反應很難進行1 2。同時這一方法無法用于二芳胺和三芳胺的合成。另一種方法為Ullmann縮合，反應中需要高溫，對于有敏感基團的化合物則不能使用3 4。1983 年Migita5等首次報道用鈀催化進行芳胺化反應，但此反應需用定量的錫試劑，錫試劑為有毒物，為這反應的明顯不足之處

3、。且此反應僅限于仲胺。1995 年 Buchwald6 和 Hartwig7 報道了鈀催化芳鹵代物的胺基化反應。 經(jīng)過近幾年的研究和發(fā)展，鈀催化芳胺化反應已取得很大進展，形成了一類成熟的合成方法，我們稱之為Buchwald-Hartwig 芳胺化反應。反應的機理如同其它鈀催化的反應，分為氧化，加成，消除反應，如下圖所示：如圖中左邊所示，在鹵素被消除生成芳烴及胺的消除生成亞胺是其經(jīng)常的副反應。這類反應目前已被廣泛應用在有機合成中。相對于其它的芳胺化反應，此反應對底物有廣泛的適用性。對于富電子或缺電子的溴苯類化合物，吡啶溴化物，對于脂肪伯胺、仲胺，芳香伯胺、仲胺，吡啶胺甚至吡咯均有很好的收率。1.

4、2 影響B(tài)uchwald 反應的因素1.2.1芳香環(huán)的離去基團對反應的影響 一般來說碘化物的活性高于溴化物，溴化物的活性高于氯化物。氯化物相對于溴化物反應需要更高的溫度。后者在常溫下即能反應，前者則需要高溫8。與溴苯類似，苯基三氟甲磺酸酯和胺也可以反應生成苯胺。采用和溴苯類似的反應條件，對于中性或富電子的三氟甲磺酸酯都有較好收率。但對于缺電子的三氟甲磺酸酯收率卻較低，原因是叔丁醇鈉會水解掉部分三氟甲磺酸酯，用碳酸銫代替叔丁醇鈉則可避免水解，也可得到高的收率11。取代基團電子性對反應的影響推電子或吸電子取代的苯的溴化物都有較好的收率9，吡啶溴化物也有較好的收率101.2.3配體對反應的影響配體對

5、反應的影響很大，不同的配體收率差別很大8。而且針對什么樣的底物用什么配體，沒有一個清楚的規(guī)律，這也是Buchwald-Hartwig 芳胺化反應一個最大的遺憾。因此有時對不同的底物在做反應時經(jīng)常要對反應的配體進行優(yōu)化。一般常用的鈀催化劑為：Pd2(dba)3, Pd(OAc)2 配體為：P(t-Bu)3, BINAP, P(o-tolyl)3, Xantphos等。 1.2.4對伯胺及仲胺的選擇性Buchwald 反應還對伯胺和仲胺有一定的選擇性，優(yōu)先和伯胺反應12。1.2.5對手性的影響對于a-位有手性的胺，配體對手性的影響很大。P(o-tolyl)3作配體，ee值急劇減少。而用消旋BINA

6、P，ee值基本沒有減少13。1.3 Buchwald 反應的應用1.3.1與吡咯及吲哚的反應運用dppf作配體，取代溴苯和吡咯及吲哚也能反應，而且有很好的收率 14。1.3.2關環(huán)反應 分子內(nèi)，溴可與伯胺或酰胺偶聯(lián)高產(chǎn)率關環(huán)生成吡啶或吡咯1516。1.3.3鹵代苯轉(zhuǎn)化為苯胺反應 二苯甲基亞胺與碘化苯或三氟甲磺酸酚酯在鈀催化下可高產(chǎn)率生成苯基亞胺，而二苯甲基可在羥胺，醋酸鈉或鹽酸，四氫呋喃條件下溫和脫去1718。此方法為鹵代苯轉(zhuǎn)化為苯胺提供個很好的途徑。1.4 Buchwald 反應操作示例Buchwald 反應常用的鈀催化劑為：Pd2(dba)3, Pd(OAc)2， 常用配體為：P(t-Bu

7、)3, BINAP, P(o-tolyl)3, Xantphos, 常用堿有：Cs2CO3， t-BuOK，t-BuONa，常用溶劑有甲苯，二甲苯，1，4-二氧六環(huán)。催化劑和配體無固定搭配，常用效果較好的配體為Xantphos和BINAP。對于底物為苯環(huán)類化合物，溶解性較好化合物，常用甲苯作溶劑；對于雜環(huán)類反應，溶解性不好的底物常用1，4-二氧六環(huán)作溶劑。溴化物與胺的偶聯(lián)常用t-BuOK或t-BuONa作堿，三氟甲磺酸酯與胺的反應常用Cs2CO3作堿。反應需在無水無氧條件下進行，一般回流反應。操作基本相似。1.4.1 Buchwald反應示例一 An oven-dried Schlenk tu

8、be was charged with cesium carbonate which had been finely ground with a mortar and pestle (1.4 eq) in a nitrogen-filled glovebox. The tube was capped with a rubber septum and removed from the glovebox. The tube was then charged with Pd2(dba)3 or Pd(OAc)2 and BINAP or PPF-OMe, and purged with argon.

9、 The aryl bromide (1.0 eq), the amine (1.2 eq), and toluene (2 mL/mmol halide) were added, and the mixture was heated to 100 oC with stirring until the starting material had been consumed as judged by GC analysis. The mixture was cooled to room temperature, diluted with ether (20 ml), filtered, and

10、concentrated. The crude product was then purified by flash chromatography on silica gel. 1.4.2 Buchwald反應示例二 Pd(OAc)2 (0.025 mol%) and P(t-Bu)3 or Xantphose (0.10 mol%) (Phosphine/Pd=4:1) were added to the suspension of aryl halide (40 mmol), diarylamine (40 mmol) and NaOtBu (48 mmol) in o-xylene (6

11、0 mL) in N2 atmosphere. The mixture was heated for 3 h at 120 oC. Subsequently, it was cooled to room temeperature. H2O (60 mL) was added to it, the organic layer was separated and concentrated. The crude product was then purified by flash chromatography on silica gel or re-crystallization with MeOH

12、/THF.1.5 參考文獻1. P. Marchini; G. Liso; A. Reho, J. Org. Chem. 1975, 40, 3453-3456.2 C.F. Lane, Synthesis,1975, 135-146.3. A. J. Paine. J. Am. Chem. Soc.1987,109, 1496-1502.4. H. Weingarten, J. Org. Chem.1964, 29, 977-978 5. M. Kosugi; M.Kameyama; T. Migita. Chem. Lett.1983, 927-928. 6. A.S. Guram; R.

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16、. ODannell; J.M. Boniace, S.E. Earp, Tetrahedron Lett.1978, 2641. 2芳基鉍芳胺化反應Barton等于1986年報道了一類制備芳胺類化合物的溫和方法1,2，即用芳基鉍試劑與脂肪胺或芳胺在銅或二價銅鹽的催化下常溫攪拌即可高產(chǎn)率的生成目標芳胺類化合物。此反應對脂肪胺，芳胺有很好的收率3,4， 對于一些非活性胺也有很好的收率，如吲哚5 ，酰胺，脲，咪唑，磺酰胺等6。有報道稱用三乙胺或吡啶作堿可促進反應6。此反應常用溶劑為二氯甲烷，常用催化劑為醋酸銅，常溫下反應。芳基鉍試劑的制備通常是鹵代芳烴的格氏試劑和氯化鉍交換得到4。2.1芳基鉍試劑

17、的典型操作Bromo-3-trifluoromethylbenzene (5.0 g, 0.0222 mol), dissolved in dry Et2O (100 mL) was added dropwise to a mixture of magnesium turnings (0.594 g, 0.0244 mol) and I2 (0.001 g) in Et2O in dry flask under N2 and a gentle reflux was maintained for 1 h. The reaction mixture was then cooled to 0 and

18、 dry bismuth trichloride (3.50 g, 0.0111 mol) was added. After 10 min the mixture was warmed to reflux with stirring for 3 hrs. Water was added and the organic phase was separated, washed with water, dried (MgSO4) and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica g

19、el column (eluent: hexane/EtOAc 95/5) to give compound as yellow oil; yield, 52%2.2芳基鉍試劑芳胺化典型操作：A slurry of amine, triarylbismuth (1-2 eq.), anhydrous Cu(OAc)2 (1-1.5 eq.), the tertiary amine (0.1-1.5 eq.) in methylene chloride (2.5 mL/mmol of substrate) was stirred at room temperature for 6-48 hrs. The products were isolated by direct flash column chromatography of the crude reaction mixture on silica gel. The progress of reaction could be monitored by TLC as well