國(guó)產(chǎn)藥的質(zhì)量為什么上不去

1、國(guó)產(chǎn)藥的質(zhì)量為什么上不去（轉(zhuǎn)自丁香園）按：本文系袁越先生深度行業(yè)調(diào)查系列的第4篇。持續(xù)不斷的毒膠囊事件讓公眾對(duì)于國(guó)產(chǎn)藥的質(zhì)量產(chǎn)生了懷疑，但其實(shí)毒膠囊只是少數(shù)黑心企業(yè)的不法行為，國(guó)產(chǎn)藥的主要問題不在這里。因?yàn)榕浞胶蜕a(chǎn)工藝與外國(guó)制藥企業(yè)存在差距，一部分國(guó)產(chǎn)藥和進(jìn)口藥存在明顯差別，導(dǎo)致藥品的有效成分無法被人體很好地吸收利用，這才是國(guó)產(chǎn)藥質(zhì)量差的主要原因。國(guó)產(chǎn)藥的質(zhì)量真的那么差嗎？這就要看你問誰了。“心血管方面的藥，夏天可以吃國(guó)產(chǎn)的，冬天危險(xiǎn)系數(shù)比較高，一定要吃進(jìn)口藥（包括合資，下同）?！薄安∏閲?yán)重的時(shí)候吃進(jìn)口藥，等到病情穩(wěn)定了可以換成國(guó)產(chǎn)藥，便宜?！薄捌胀ú∪说尼t(yī)保數(shù)額有限，只能吃國(guó)產(chǎn)藥。干部醫(yī)保

2、數(shù)額則要高很多，所以我們?cè)旱母刹坎》慷加眠M(jìn)口藥?！币陨鲜侨会t(yī)生的回答，他們很可能代表了大部分群眾對(duì)國(guó)產(chǎn)藥的態(tài)度。但是一位在中國(guó)制藥行業(yè)工作了20 多年的資深人士則有不同看法：“絕大部分國(guó)產(chǎn)藥的質(zhì)量還是不錯(cuò)的，一些醫(yī)生和病人之所以認(rèn)為進(jìn)口藥比國(guó)產(chǎn)藥好，完全是心理因素在作怪?！边@位不愿透露姓名的行業(yè)資深人士對(duì)本刊記者說：“如果能夠像研發(fā)新藥那樣做一個(gè)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)，你會(huì)發(fā)現(xiàn)兩者的差距絕沒有坊間傳說的那么大?！北究浾哌€采訪到了數(shù)位藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的工作人員，他們認(rèn)為大部分國(guó)產(chǎn)藥的質(zhì)量應(yīng)該還是不錯(cuò)的，但有少數(shù)國(guó)產(chǎn)藥和進(jìn)口藥相比存在差異，這些“害群之馬”導(dǎo)致醫(yī)生們?cè)谑褂脟?guó)產(chǎn)藥的時(shí)候難免會(huì)打個(gè)問號(hào)，從而

3、讓老百姓對(duì)國(guó)產(chǎn)藥的整體質(zhì)量產(chǎn)生了某種認(rèn)知上的偏差。到底哪種看法更準(zhǔn)確呢？讓我們先來明確一下定義。中國(guó)市場(chǎng)上的藥大致可以分為中藥、化學(xué)藥和生物制劑這三大類，其中中藥的標(biāo)準(zhǔn)比較特殊，也幾乎不存在國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口的區(qū)別，不在本文討論的范疇之內(nèi)。生物制劑的情況比較復(fù)雜，目前臨床應(yīng)用的范圍有限，也不在本文的討論范圍內(nèi)?；瘜W(xué)藥可以按照給藥方式的不同進(jìn)行分類，其中注射和口服是最常見的兩大類，一般老百姓所說的“藥”特指后者，它們占據(jù)了西藥市場(chǎng)最大的份額，本文要討論的就是這一類口服固體制劑（包括片劑和膠囊）。根據(jù)國(guó)家食藥總局提供的統(tǒng)計(jì)數(shù)字，中國(guó)已有的藥品批準(zhǔn)文號(hào)總數(shù)高達(dá)18.9 萬個(gè)，其中化學(xué)藥品有12.2萬個(gè)，95

4、% 以上為仿制藥。也就是說，目前中國(guó)藥品市場(chǎng)上的國(guó)產(chǎn)藥絕大部分為仿制藥，因此本文標(biāo)題可以轉(zhuǎn)化為一個(gè)等價(jià)的命題：中國(guó)仿制藥的質(zhì)量為什么上不去？中國(guó)是制造業(yè)大國(guó)，中國(guó)人的模仿能力之強(qiáng)是全球公認(rèn)的。中國(guó)人口眾多，藥品市場(chǎng)巨大，仿制藥的市場(chǎng)規(guī)模已經(jīng)接近5000 億元人民幣，同樣是全球公認(rèn)的仿制藥大市場(chǎng)。但奇怪的是，中國(guó)仿制藥的質(zhì)量卻在國(guó)際上飽受爭(zhēng)議，甚至落在了另一個(gè)仿制藥大國(guó)印度的后面。2009 年出版的世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)年鑒顯示，中國(guó)進(jìn)入WHO 采購(gòu)目錄的品種數(shù)量為6個(gè)，印度則是194 個(gè)，遠(yuǎn)超中國(guó)。這一巨大差距背后雖然有一些其他因素，但根本原因就是中國(guó)大多數(shù)仿制藥的質(zhì)量達(dá)不到WHO 的要求

5、。2012 年2 月13 日， 國(guó)務(wù)院印發(fā)了國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃，明確提出“部分仿制藥質(zhì)量與國(guó)際先進(jìn)水平存在較大差距”。有了問題就要解決，于是規(guī)劃提出，對(duì)2007 年修訂的藥品注冊(cè)管理辦法實(shí)施前批準(zhǔn)的仿制藥，分期分批與被仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，其中570 種納入國(guó)家基本藥物目錄和臨床常用的化學(xué)藥在2015 年前完成，這570 種常用藥品涉及2400 家企業(yè)，3.3 萬個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)，九成以上的文號(hào)都是2007 年以前批準(zhǔn)的。換句話說，中國(guó)人目前通過醫(yī)保購(gòu)買到的大部分基本藥物都是沒有經(jīng)過嚴(yán)格驗(yàn)證的仿制藥。這種現(xiàn)象究竟是如何發(fā)生的？要想回答這個(gè)問題，必須從仿制藥的歷史說起。仿制藥的前世今生仿制

6、藥是一種極為特殊的商品，原因就在于藥品有兩個(gè)獨(dú)一無二的屬性：第一，不同來源的同一種藥質(zhì)量應(yīng)該是一樣的，不能像汽油那樣分成不同的檔次，分別對(duì)應(yīng)不同的價(jià)格，這在倫理上是說不過去的。第二，制藥業(yè)是一個(gè)高度管制的行業(yè)，藥品不能隨便上市銷售，進(jìn)入醫(yī)保后也不能自由定價(jià)。因?yàn)檫@兩個(gè)獨(dú)特的屬性，早期的仿制藥行業(yè)定位模糊，立法缺失，一直發(fā)展不起來。直到1984 年美國(guó)通過了藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專利期修正案（通常被稱作Hatch-Waxman 法案），問題才得到了根本解決?！斑@個(gè)法案是仿制藥發(fā)展史上的一個(gè)里程碑，它在保護(hù)公眾利益和維持創(chuàng)新能力之間找到了一個(gè)平衡點(diǎn)，為藥品市場(chǎng)的健康發(fā)展奠定了基礎(chǔ)?！敝袊?guó)藥品審評(píng)中心（CD

7、E）的一位不愿透露姓名的前官員對(duì)本刊記者說，“如果不給創(chuàng)新者一定的市場(chǎng)獨(dú)占和壟斷，沒有高額的利潤(rùn)回饋，就沒人去創(chuàng)新了，但如果保護(hù)過度，公眾利益得不到保護(hù)，也是不行的?！本唧w說，為了鼓勵(lì)創(chuàng)新，絕大部分國(guó)家都會(huì)通過專利制度來保證創(chuàng)新者享有一個(gè)市場(chǎng)獨(dú)占期，通常為20 年。但是藥品不能自由上市，必須先由美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）審查，確定其安全有效后方可上市銷售，這一過程相當(dāng)漫長(zhǎng)，以至于一種新藥通過審查后其專利期往往剩不下幾年了，因此Hatch-Waxman 法案延長(zhǎng)了新藥的專利期（通常為5 年），讓發(fā)明者能夠有足夠的時(shí)間收回成本。這項(xiàng)政策極大地提升了歐美藥企的創(chuàng)新積極性，如今市場(chǎng)上大部分新藥

8、都是由這些大型跨國(guó)企業(yè)研制出來的。但是，研發(fā)一種新藥的費(fèi)用十分高昂，而且逐年上漲。如果再算上那些數(shù)量更加龐大的失敗案例的話，目前一種新藥的平均研發(fā)費(fèi)用已經(jīng)超過了10 億美元。正因?yàn)槿绱?，如今藥品的?chuàng)新速度越來越慢，2013 年美國(guó)FDA 只批準(zhǔn)了27 種新藥，這個(gè)速度是不能令人滿意的。從另一方面講，藥企的高額投資必須從市場(chǎng)上賺回來，這就是為什么新藥的價(jià)格越來越高的原因。如果這種情況持續(xù)太久的話，一來傷害了公眾利益，二來也不利于鼓勵(lì)藥企繼續(xù)創(chuàng)新，因?yàn)樗鼈兛梢钥恳幻丁爸匕跽◤棥保ㄡt(yī)藥界給超級(jí)暢銷藥起的外號(hào)）而一勞永逸。于是Hatch-Waxman 法案又對(duì)仿制藥行業(yè)施以援手，明確了仿制藥的定義，厘

9、清了仿制者和被仿制者之間的責(zé)權(quán)利關(guān)系。從此全球仿制藥市場(chǎng)開始騰飛，并在短短30 年里從無到有，達(dá)到了目前每年將近1300 億美元的市場(chǎng)規(guī)模。這個(gè)法案對(duì)于仿制藥行業(yè)最大的貢獻(xiàn)就是回答了“如何衡量仿制藥和專利藥效果等同”這個(gè)核心問題。前文說了，藥品是不能分等級(jí)的，又是高度管制的，仿制藥必須能夠證明自己和專利藥一樣安全有效才會(huì)被允許上市。專利藥經(jīng)過了嚴(yán)格臨床試驗(yàn)的考驗(yàn)，其安全性和有效性是沒問題的。但仿制藥如果也要重新做臨床試驗(yàn)的話，那就太浪費(fèi)了，而且也沒有必要。于是美國(guó)FDA 在咨詢了各路專家的意見后，認(rèn)為“生物等效性試驗(yàn)”（Bioequivalence Study） 可以作為衡量的指標(biāo)，并將其寫入

10、了Hatch-Waxman 法案中。從此仿制藥生產(chǎn)廠家就不用再系統(tǒng)地開展I、和期臨床試驗(yàn)了，節(jié)省了一大筆費(fèi)用。“要想比較兩個(gè)藥片是否具有同樣效果，僅僅分析兩者的化學(xué)成分是不行的，還必須檢查兩者在人體血液中的動(dòng)態(tài)行為才能知曉。”這位在醫(yī)藥領(lǐng)域摸爬滾打了很多年的前CDE 官員對(duì)本刊記者解釋說，“如果兩種藥的有效成分完全一樣，在血液中的動(dòng)態(tài)行為也非常相似，那么我們就可以認(rèn)為兩者是生物等效的。仿制藥只有通過了生物等效性試驗(yàn)的考驗(yàn)，才能作為專利藥的替代品而被允許上市銷售。中國(guó)的仿制藥之所以出了這么多問題，根本原因就在于中國(guó)的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)和醫(yī)生群體都沒有弄清楚仿制藥的概念，不明白仿制藥和所謂的原研藥到底是

11、一種什么樣的關(guān)系，還以為兩者的治療標(biāo)準(zhǔn)有差別?！本唧w說， 一種藥的有效成分一定要先進(jìn)入到血液中， 并且在血液中維持一定的濃度和時(shí)間才能發(fā)揮效果，藥學(xué)界稱其為“生物利用度”（Bioavailability）。靜脈注射藥物的生物利用度接近100%，因?yàn)槠溆行С煞质侵苯颖蛔⑸涞窖褐腥サ?，幾乎沒有損失。但口服固體制劑就不同了，它先要在消化道中被釋放出來，然后溶解，再被相應(yīng)部位吸收，才能進(jìn)入到血液中，發(fā)揮療效。如果我們把人體血液中的藥物濃度作為縱軸，時(shí)間作為橫軸，畫一條藥時(shí)曲線，那么只有當(dāng)兩者的峰值和形狀都相似時(shí)，才能證明兩個(gè)藥是生物等效的，這就是生物等效性試驗(yàn)。自Hatch-Waxman 法案生效之

12、日起，美國(guó)的仿制藥就必須通過生物等效性試驗(yàn)后方可上市。正因?yàn)槿绱?，美?guó)醫(yī)生和藥劑師有百分之百的信心相信凡是在美國(guó)市場(chǎng)上銷售的仿制藥都和專利藥沒有區(qū)別，除非極少數(shù)特殊情況（比如某些治療窗狹窄的藥物），兩者完全可以相互替代。這種可替代性正是Hatch-Waxman 法案的核心要素之一，滿足了這條要求后，藥費(fèi)的支付方便可以放心大膽地鼓勵(lì)，甚至是要求藥劑師給病人調(diào)配仿制藥，以此來節(jié)省醫(yī)保經(jīng)費(fèi)，為病人減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。正因?yàn)槿绱?，歐美市場(chǎng)上的專利藥一旦過了專利期后要么價(jià)格立刻直線下降，變得和仿制藥相差無幾，要么銷量大幅度下降，有時(shí)甚至逼得專利藥廠不再繼續(xù)生產(chǎn)，整個(gè)部門被撤銷，相關(guān)人員轉(zhuǎn)向研究開發(fā)其他新藥。醫(yī)

13、藥界形象地將這一現(xiàn)象稱為“專利懸崖”。專利懸崖促進(jìn)了仿制藥行業(yè)的大發(fā)展，2004 年美國(guó)仿制藥處方量?jī)H為總處方量的57%，2011 年已經(jīng)上升到了80% 以上，仿制藥每年為美國(guó)消費(fèi)者節(jié)省了80 億- 100 億美元的藥費(fèi)。在仿制藥廠的強(qiáng)大壓力下，專利藥廠不得不將心思放到開發(fā)新藥上來，研發(fā)費(fèi)用占銷售額的百分比從1983 年的14.7% 增加到1995 年的19.4%，同一時(shí)期的專利藥銷售額也從170 億美元增加到570 億美元，Hatch-Waxman法案實(shí)現(xiàn)了雙贏。但是，這個(gè)“專利懸崖”卻一直沒有在中國(guó)出現(xiàn)，進(jìn)口新藥在專利過期很久后仍然可以在中國(guó)市場(chǎng)上按原價(jià)格銷售。不但如此，進(jìn)口藥還在藥品招標(biāo)

14、時(shí)可以享受單獨(dú)定價(jià)的所謂“超國(guó)民待遇”，導(dǎo)致國(guó)內(nèi)進(jìn)口藥的價(jià)格是國(guó)產(chǎn)仿制藥的好幾倍。事實(shí)上，中國(guó)醫(yī)藥界還為那些過了專利保護(hù)期的專利藥起了個(gè)新名字，叫作“原研藥”，以和國(guó)產(chǎn)仿制藥區(qū)分開來。國(guó)外是沒有這個(gè)說法的，他們只有“專利藥”（有時(shí)也稱為品牌藥）和“仿制藥”（Generic Drug）這兩個(gè)名詞，兩者的差別是專利的不同，但質(zhì)量是一樣的。同樣，只有中國(guó)等少數(shù)發(fā)展中國(guó)家會(huì)有“進(jìn)口藥”和“國(guó)產(chǎn)藥”的說法，美國(guó)是不會(huì)按照藥品的來源進(jìn)行分類的，凡是被FDA 允許進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的藥，一定是安全有效的，而且有嚴(yán)格的臨床數(shù)據(jù)支持這一結(jié)論，患者可以放心使用，所以美國(guó)是不會(huì)出現(xiàn)所謂“超國(guó)民待遇”這樣的情況的。“這事真

15、不能怪發(fā)改委，因?yàn)椴糠謬?guó)產(chǎn)藥的質(zhì)量確實(shí)比進(jìn)口藥差，而成本又比進(jìn)口藥便宜好多，如果把兩者放在一起招標(biāo)，大家拼價(jià)格，進(jìn)口藥肯定招不上，所以才會(huì)有現(xiàn)在的一品雙規(guī)政策?！币晃皇煜ぶ袊?guó)藥品行業(yè)的資深人士對(duì)本刊記者說，“中國(guó)改革開放才30 年，早年間中國(guó)嚴(yán)重缺乏新藥，制定這個(gè)政策是為了鼓勵(lì)外商把新藥進(jìn)口到中國(guó)來，如果賺不到錢，人家就不進(jìn)來了?！卑凑账恼f法，中國(guó)仿制藥質(zhì)量之所以有問題，原因在于產(chǎn)業(yè)鏈上游的前藥監(jiān)局。仿制藥為什么做不好？按照大多數(shù)人的看法，中國(guó)人也許缺乏創(chuàng)新精神，但模仿能力超強(qiáng)。那么，為什么一片小小的化學(xué)藥片居然就仿不好呢？這里面有技術(shù)的原因，也有政治和經(jīng)濟(jì)的原因。先說技術(shù)。本文討論的小分子

16、化學(xué)藥，其核心物質(zhì)是那個(gè)被申請(qǐng)了專利的化學(xué)分子，專業(yè)名稱叫作“活性藥物成分”（Active Pharmaceutical Ingredient），制藥行業(yè)則更喜歡稱之為“原料藥”。改革開放前國(guó)內(nèi)很難買到進(jìn)口藥，但文獻(xiàn)還是能查得到的，于是一些中國(guó)制藥廠的技術(shù)人員便從文獻(xiàn)上印著的化學(xué)分子式著手，試著將其合成出來，中國(guó)的仿制藥時(shí)代就是這么開始的。從無到有地合成出一個(gè)復(fù)雜的化學(xué)分子當(dāng)然不是一件容易的事情，但是中國(guó)有很多優(yōu)秀的化學(xué)家，大家集體攻關(guān)，很快摸到了竅門，合成出了和原料藥相同的化學(xué)分子。這是制造仿制藥最基本的要求，否則就是假藥了。但是藥這個(gè)東西有特殊性，光是分子式相同還不行，晶型也必須合適，手性

17、也得一致，更重要的是，合成過程中不能引入太多雜質(zhì)，這一點(diǎn)中國(guó)仿制藥廠曾經(jīng)做得不夠好，但由于國(guó)家有關(guān)部門對(duì)這個(gè)問題的高度重視，雜質(zhì)問題在過去的幾年中基本上被解決了。實(shí)驗(yàn)室里的問題都好辦，一出實(shí)驗(yàn)室就不好說了。同樣的工藝流程在實(shí)驗(yàn)室里做沒問題，一進(jìn)工廠擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模麻煩就來了，這就是為什么世界各國(guó)都對(duì)制藥廠提出了很高的要求，專門為它們制定了“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”（以下簡(jiǎn)稱GMP）的原因。中國(guó)衛(wèi)生部在1988 年頒布了新中國(guó)成立以來第一個(gè)GMP，后經(jīng)若干次修訂，于1998 年出版了一個(gè)正式版本，大家都習(xí)慣性地稱之為“98 版GMP”。那個(gè)年代的藥廠必須通過“98 版GMP”的資質(zhì)認(rèn)證，否則是不可能開

18、工的。1998 年還發(fā)生了一件大事，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱“前藥監(jiān)局”）成立了，這就是現(xiàn)在權(quán)力極大的“中華人民共和國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局”（CFDA，以下簡(jiǎn)稱“食藥總局”）的前身。前藥監(jiān)局第一任局長(zhǎng)是鄭筱萸，他上任后立即開始著手整治中國(guó)混亂的藥品市場(chǎng)，統(tǒng)一藥品規(guī)范，應(yīng)該說取得了一定的成績(jī)。2001 年中國(guó)加入WTO，不能再?gòu)?qiáng)仿那些受專利保護(hù)的原研藥了，只能做仿制藥。在鄭筱萸主持下，前藥監(jiān)局于2002 年出臺(tái)了中國(guó)第一部藥品注冊(cè)管理辦法，從此中國(guó)的仿制藥行業(yè)開始騰飛。“從2002 年開始中國(guó)仿制藥行業(yè)進(jìn)入了一個(gè)瘋狂的時(shí)期，大家都在拼命申報(bào)項(xiàng)目，盡可能多拿批文，這股風(fēng)潮一直持續(xù)到2006

19、 年中期達(dá)到了頂峰，短短4 年里前藥監(jiān)局批了太多的許可證。”上海市食品藥品檢驗(yàn)所的副主任藥師謝沐風(fēng)對(duì)本刊記者回憶說，“那時(shí)候的藥品申報(bào)有漏洞，很多人就在鉆這個(gè)漏洞，結(jié)果到2006 年終于出事了?！甭┒淳统鲈谶@部藥品注冊(cè)管理辦法上。該法雖然要求口服固體制劑要做生物等效性試驗(yàn)，但標(biāo)準(zhǔn)定得很低，比較的對(duì)象也不固定，申報(bào)與審批環(huán)節(jié)中又留下了太多人為操作的空間，使得造假變得極為容易和便捷，這就導(dǎo)致一大批本來不具備生產(chǎn)仿制藥能力和資質(zhì)的企業(yè)輕易地拿到了許可證。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)現(xiàn)有的18.9 萬余張藥品上市許可證中的95% 是在2007年以前發(fā)放的，分布在將近5000 家藥廠手里。如今全中國(guó)幾乎任何一家藥廠手里

20、都有十幾張甚至幾十張?jiān)S可證，同種藥品有幾十家甚至上百家企業(yè)在生產(chǎn)，這些企業(yè)為了生存，在招標(biāo)時(shí)進(jìn)行惡性競(jìng)爭(zhēng)，實(shí)在做不下去了就換一張?jiān)S可證接著來。問題是，仿制藥生物等效性的指導(dǎo)原則和實(shí)施細(xì)則早在上世紀(jì)90 年代就已經(jīng)確立了，并得到了全世界絕大部分國(guó)家藥監(jiān)部門的認(rèn)可。事實(shí)上，曾經(jīng)擔(dān)任過美國(guó)FDA 仿制藥司副司長(zhǎng)的華裔科學(xué)家余煊強(qiáng)博士甚至親自來中國(guó)和同行們進(jìn)行過交流，介紹了美國(guó)仿制藥法規(guī)制定的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)。在他看來，美國(guó)仿制藥市場(chǎng)準(zhǔn)入的法規(guī)路徑是基于兩個(gè)假設(shè)而制定出來的：第一，生物等效性是藥品安全性和有效性的一個(gè)良好的替代指標(biāo)；第二，假定在健康人群中取得的生物等效性研究數(shù)據(jù)對(duì)病人是等同的。全世界仿制藥的質(zhì)

21、量監(jiān)控體系正是在這兩個(gè)假設(shè)的基礎(chǔ)上建立起來的。前文提到，生物等效性試驗(yàn)研究的是原料藥在人體血液中的行為過程。這項(xiàng)試驗(yàn)通常是在專業(yè)的I 期臨床研究病房中開展，而血藥濃度的檢測(cè)則是在生物分析實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行，二者均需遵循相關(guān)的專業(yè)指導(dǎo)原則。一般情況下，主持試驗(yàn)的醫(yī)生會(huì)挑選18 - 24名左右的青壯年健康男性志愿者，讓他們?cè)趯I(yè)指導(dǎo)下服用參比藥，然后每隔一段時(shí)間抽血，檢測(cè)藥品的有效成分在血液中的濃度，畫出一條藥時(shí)曲線。等到藥物成分從志愿者體內(nèi)全部清除出去后，再讓他們服用仿制藥，畫出第二條藥時(shí)曲線。如果兩條曲線的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（主要是峰值和總面積）的幾何均值比的90% 置信區(qū)間落在80% 至125% 之間

22、，就認(rèn)為兩者是生物等效的，可以相互替代。換個(gè)簡(jiǎn)單通俗的說法：如果一種仿制藥的有效成分在志愿者血液中的表現(xiàn)與原研藥的差別在20% 以內(nèi)，就可以認(rèn)為這種仿制藥是安全有效的，臨床上能夠替代原研藥。影響藥品在血液中表現(xiàn)的原因除了原料藥本身的純度、濃度和晶型外，更重要的是輔料的質(zhì)量和制劑的生產(chǎn)工藝。原料藥必須首先和輔料混合，并通過一系列工藝流程被壓制成固體片劑（或裝入膠囊），才能變?yōu)椴∪酥苯涌诜乃幤?。這個(gè)過程也是制藥行業(yè)之所以被視為高技術(shù)產(chǎn)業(yè)核心所在的原因，因?yàn)樗幤吩诹魍ㄟ^程中必須經(jīng)得起物理擠壓和化學(xué)降解，進(jìn)入人體后又必須適時(shí)地崩解和釋放，這里的科技含量是很高的，差一點(diǎn)都不行。具體說，當(dāng)一片藥被吞進(jìn)肚

23、里后，首先要在消化道內(nèi)崩解，然后有效成分才能溶出，最后被胃腸道吸收。這個(gè)過程如果太慢，有效成分還沒完全溶出，藥片就被排出去了，藥效根本發(fā)揮不出來，與假藥沒有區(qū)別。但如果這個(gè)過程太快，對(duì)于某些藥品來說，也有可能導(dǎo)致有效成分的吸收速度太快，血清濃度的峰值過高，一方面有可能帶來一定的副作用，另一方面也有可能使得藥效不夠持久?！爸扑庍^程很像蒸饅頭，你可以買到和人家同樣牌子的面粉，但如果酵母用得不對(duì)，水質(zhì)出了問題，或者操作時(shí)有哪一步搞錯(cuò)了，最后很可能蒸出一籠死面疙瘩。所以說，評(píng)價(jià)饅頭的好壞，不僅要看面粉質(zhì)量好不好，更要用舌頭嘗味道。”謝沐風(fēng)對(duì)本刊記者說，“同理，評(píng)價(jià)藥的好壞，不能光看有效成分是否用對(duì)了，

24、還要看它能否被人體吸收，這就需要一套可靠而又高效的檢測(cè)手段?！鄙锏刃栽囼?yàn)就是大家公認(rèn)的檢測(cè)手段，但這個(gè)試驗(yàn)需要志愿者，又貴又麻煩。有人提出可以在燒杯里模擬藥品在人體內(nèi)的行為，這就是體外溶出試驗(yàn)。日本人在這方面做得很深入，謝沐風(fēng)去日本進(jìn)修了半年，把這套方法學(xué)了回來，從此他便積極地在國(guó)內(nèi)宣傳體外溶出試驗(yàn)，是國(guó)內(nèi)“溶出派”的代表人物。簡(jiǎn)單說， 體外溶出試驗(yàn)就是在37的容器中加介質(zhì)攪拌，模仿人體消化道內(nèi)的環(huán)境，然后測(cè)量一片藥在介質(zhì)中的溶出曲線，與原研藥做對(duì)比。2002 版的藥品注冊(cè)管理辦法雖然要求藥廠做體外溶出試驗(yàn)，但只要求做一條曲線、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)就夠了。日本則要求至少4 條曲線，通過改變?nèi)軇┑乃釅A

25、度和攪拌速度來模擬消化能力差別很大的患者體內(nèi)的環(huán)境，以便讓仿制藥能夠滿足所有病人的需要?！叭艹銮€是仿制藥質(zhì)量監(jiān)控的核心技術(shù)，牽一發(fā)而動(dòng)全身。如果溶出曲線做到位了，那么仿制藥的生物等效性就有80% - 90% 的概率和原研藥一樣了?！敝x沐風(fēng)對(duì)本刊記者說，“生產(chǎn)制劑的藥廠要想讓4 條溶出曲線都達(dá)標(biāo)，就必須對(duì)制劑生產(chǎn)的各個(gè)要素，包括原料藥、輔料、設(shè)備、人員素質(zhì)和工藝流程等等方面都進(jìn)行深入研究，才能保證每個(gè)批次的藥品質(zhì)量都維持在一個(gè)較為恒定的標(biāo)準(zhǔn)曲線之上?！北本﹨f(xié)和醫(yī)院藥劑科主任梅丹曾經(jīng)測(cè)量過國(guó)內(nèi)14 家企業(yè)生產(chǎn)的鹽酸二甲雙胍片的溶出曲線，發(fā)現(xiàn)差別巨大，有的品種在20 分鐘時(shí)就幾乎全部溶解了，但有的

26、品種在50 分鐘后仍然只溶解了不到30%，溶出曲線的性狀也千差萬別，有的平緩，有的陡直，說明這些藥片在人體內(nèi)的行為非常不統(tǒng)一，這就是為什么同一個(gè)品種的藥療效會(huì)有如此大差別的原因，有的像原研藥一樣好，有的則幾乎被原封不動(dòng)地排出體外，等于啥也沒吃。但是，有的藥廠即使做了4 條溶出曲線，生產(chǎn)出來的仿制藥質(zhì)量還是不過關(guān)，原因在于他們所使用的參比制劑不是原研藥，而是已上市的其他國(guó)產(chǎn)仿制藥?！霸斐蛇@個(gè)現(xiàn)象的一個(gè)原因是，當(dāng)年中國(guó)進(jìn)口藥品非常困難，原研藥根本進(jìn)不來，中國(guó)藥企沒辦法，只能拿仿制藥當(dāng)參比制劑?！币晃徊辉竿嘎缎彰尼t(yī)藥行業(yè)資深人士對(duì)本刊記者說，“另一個(gè)原因則是民族主義在作怪，一些前藥監(jiān)局官員不愿意把

27、外國(guó)企業(yè)的專利藥當(dāng)成黃金標(biāo)準(zhǔn)，寧可自己憑感覺制定所謂的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)中國(guó)特色。豈知人家的專利藥是經(jīng)過臨床試驗(yàn)檢驗(yàn)后證明有效的，這是個(gè)純粹的科學(xué)問題，和民族主義沒有關(guān)系?！蹦壳敖^大部分發(fā)達(dá)國(guó)家的藥監(jiān)部門都要求生物等效性試驗(yàn)中的參比藥必須使用原廠的品牌藥，比如美國(guó)FDA將法定參照藥列成目錄，出版了一本橙皮書，里面幾乎全都是專利藥，除非極特殊的情況，制藥廠必須從橙皮書中選擇參比制劑，這就保證了評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的一致性。但中國(guó)2002 版藥品注冊(cè)管理辦法中對(duì)于誰可以作為參比藥這個(gè)關(guān)鍵問題在邏輯上和科學(xué)上的要求都不明確，于是國(guó)產(chǎn)仿制藥即使做了生物等效性試驗(yàn)，作為對(duì)照的也大都是另一種國(guó)產(chǎn)仿制藥。事實(shí)上，中國(guó)藥品管

28、理法對(duì)仿制藥的定義就是仿制已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品，國(guó)產(chǎn)仿制藥仿的是一種國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，而不是一種具體的藥，其結(jié)果就是每一次比較帶來的20% 誤差被逐漸放大了，后面生產(chǎn)的仿制藥雖然符合國(guó)家藥典標(biāo)準(zhǔn)，但實(shí)際上已經(jīng)和被仿的專利藥相差甚遠(yuǎn)。兩者有效成分雖然一樣，但在人體內(nèi)的代謝過程完全不同，療效也就不能保證了。國(guó)外大藥廠的專利藥在開發(fā)過程中都經(jīng)過了嚴(yán)格測(cè)試，保證對(duì)于絕大部分人群有效。但在申報(bào)專利的時(shí)候往往只列出了有效成分的分子式，配方和工藝的細(xì)節(jié)則是保密的。中國(guó)藥廠按照文獻(xiàn)上的記載合成出原料藥，以為大功告成了，沒想到這只是萬里長(zhǎng)征的第一步而已。除原料藥本身外，專利藥真正有價(jià)值的地方是制劑的配方和工藝，這也是考驗(yàn)

29、仿制藥廠技術(shù)能力的重要指標(biāo)。有實(shí)力的仿制藥廠能夠從產(chǎn)品出發(fā)，通過逆向工程逐步倒推回去，最終生產(chǎn)出高質(zhì)量的仿制藥。缺乏實(shí)力的制藥廠要么弄虛作假，生產(chǎn)劣質(zhì)的仿制藥，要么只能生產(chǎn)原料藥，成為前者的原材料供應(yīng)商。迄今為止中國(guó)依然還只是一個(gè)原料藥的生產(chǎn)大國(guó)，不是仿制藥的生產(chǎn)大國(guó)，印度在這方面要比中國(guó)強(qiáng)很多，中國(guó)實(shí)際上已經(jīng)變成了印度制藥企業(yè)的原料供應(yīng)商。“原料藥屬于化工產(chǎn)品，不屬于醫(yī)藥產(chǎn)品，其價(jià)值在藥品中所占的比例是很低的。中國(guó)生產(chǎn)的原料藥被以極低的價(jià)格賣給了歐美和印度的制藥廠，人家以此為原料，生產(chǎn)出來的藥品再以極高的價(jià)格賣給全世界，這就是世界仿制藥市場(chǎng)的現(xiàn)狀?！币晃皇煜?guó)際藥品市場(chǎng)的資深人士對(duì)本刊記者說

30、，“另外，原料藥生產(chǎn)過程的污染問題很難解決，中國(guó)這么做相當(dāng)于把環(huán)境污染留在了國(guó)內(nèi)，把利潤(rùn)讓給了國(guó)外?！?005 年鄭筱萸因受賄罪入獄，最終被槍斃，瘋狂了4 年的中國(guó)仿制藥行業(yè)終于安靜了下來。食藥總局意識(shí)到了先前所犯的錯(cuò)誤，開始了艱難的改革。改革的第一步就是大大減緩了仿制藥的審批速度，這一條甚至被當(dāng)成了衡量政績(jī)的指標(biāo)。據(jù)一位熟悉情況的資深人士透露，目前在食藥總局排隊(duì)的仿制藥申請(qǐng)已經(jīng)超過了1 萬份，不少藥企怨聲載道。這還只是手續(xù)齊全挑不出毛病的申請(qǐng)，因?yàn)楦鞣N原因被退回的申請(qǐng)總數(shù)就更多了?！斑@種狀況對(duì)于中國(guó)制藥業(yè)的發(fā)展帶來了很多負(fù)面影響。”這位資深人士說，“1 萬個(gè)仿制藥中有相當(dāng)一部分已經(jīng)完成了臨床

31、研究，如果按照平均每個(gè)藥的研究費(fèi)用為100 萬元計(jì)，這就相當(dāng)于浪費(fèi)了100 億元的科研投入。除此之外，如此不正常的積壓給權(quán)力尋租提供了很大的空間，延長(zhǎng)了國(guó)內(nèi)市場(chǎng)先進(jìn)入者的獨(dú)占權(quán)和壟斷權(quán)，相當(dāng)于變相提高了藥價(jià)?！笔乘幙偩炙龅牡诙戮褪窃?007 年出版了新版藥品注冊(cè)管理辦法，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)固體口服制劑一定要做生物等效性試驗(yàn)，并在試驗(yàn)方法上和國(guó)際接軌。但是，新的注冊(cè)辦法仍然沒有從法律上、邏輯上明確必須和誰做參比，一些業(yè)內(nèi)人士對(duì)此表達(dá)了不滿。食藥總局所做的第三件事就是于2010 年出版了新的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，這個(gè)被稱為“新版GMP”的指導(dǎo)性文件在很多方面都做了大幅度改進(jìn)，大大提高了制藥廠的資質(zhì)認(rèn)

32、證難度。本刊記者采訪的大部分業(yè)內(nèi)人士都認(rèn)為，經(jīng)過這一輪改革后，中國(guó)仿制藥的監(jiān)管體系終于開始和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)接軌了，2007 年以后拿到許可證的仿制藥質(zhì)量應(yīng)該是有保障的。問題在于，2007 年以前批準(zhǔn)生產(chǎn)的仿制藥怎么辦呢？它們?nèi)匀皇侵袊?guó)藥品市場(chǎng)的主力，普通老百姓平時(shí)吃到的大都是這類老藥，急需重新評(píng)價(jià)。但這項(xiàng)工程涉及的利益群體太多，改革遇到了來自政治和經(jīng)濟(jì)方面的雙重阻力。歷史的補(bǔ)課2013 年2 月16 日， 中國(guó)食藥總局發(fā)布了關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作的通知，決定對(duì)2007 年新版藥品注冊(cè)管理辦法實(shí)施前批準(zhǔn)的仿制藥來一次徹底清查，不合格的將不予再注冊(cè)，甚至注銷其藥品批準(zhǔn)證明文件?！斑@是一次歷史的

33、補(bǔ)課，其結(jié)果將直接影響到普通中國(guó)老百姓的醫(yī)療健康水平?！敝袊?guó)外商投資企業(yè)協(xié)會(huì)藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會(huì)（RDPAC）專門負(fù)責(zé)仿制藥項(xiàng)目的市場(chǎng)準(zhǔn)入總監(jiān)朱波對(duì)本刊記者說，“開展仿制藥質(zhì)量再評(píng)價(jià)是國(guó)際通行的做法，美國(guó)在1971 年啟動(dòng)生物等效性評(píng)價(jià)，歷時(shí)10 年，淘汰了6000 多種藥品。英國(guó)在1975 年啟動(dòng)了類似的項(xiàng)目，對(duì)3.6 萬種藥品進(jìn)行重新評(píng)估。日本在1997 年啟動(dòng)了藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程，至今完成了約730 個(gè)品種?！苯刂?014 年8 月份，這項(xiàng)工作尚處于摸索方法的階段。中國(guó)食藥總局公布了這一階段要做的75 個(gè)藥品的目錄，目前已經(jīng)完成了5 個(gè)藥品的方法論證，計(jì)劃到2015 年底前完成剩余7

34、0個(gè)藥品的評(píng)估方法論證，為今后全面開展仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)打下基礎(chǔ)。對(duì)于這項(xiàng)宏大計(jì)劃的現(xiàn)狀，多位采訪對(duì)象都認(rèn)為進(jìn)展太過遲緩，主要原因就在于主持工作的官員們對(duì)于很多理論上的問題都沒有搞清楚，缺乏頂層設(shè)計(jì)，并在一些關(guān)鍵的技術(shù)細(xì)節(jié)上存在明顯分歧。比如，中國(guó)食藥總局把GMP 看得很重，要求制藥廠必須嚴(yán)格遵守新版GMP 的所有規(guī)定。但一位國(guó)內(nèi)仿制藥廠的負(fù)責(zé)人對(duì)本刊記者說，國(guó)內(nèi)的原輔料質(zhì)量很不穩(wěn)定，每個(gè)批次都不相同，他們藥廠經(jīng)常要對(duì)生產(chǎn)程序進(jìn)行微調(diào)，才能生產(chǎn)出同樣質(zhì)量的終產(chǎn)品。新版GMP 要求所有生產(chǎn)程序保持一致，不能有任何改變，不符合實(shí)際情況。他建議有條件的藥廠可以學(xué)習(xí)美國(guó)FDA 提倡的“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”

35、（QbD）這一先進(jìn)理念，即在研發(fā)的初始階段就對(duì)可能影響產(chǎn)品特性的因素進(jìn)行全面綜合的分析，這樣才能保證獲得優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。再比如，目前已經(jīng)完成論證的5種藥品過于看重體外溶出試驗(yàn)，試圖用這個(gè)方法對(duì)這5 種藥進(jìn)行重新評(píng)估，而不是生物等效性試驗(yàn)。一位醫(yī)藥行業(yè)的資深人士對(duì)此很有意見，他認(rèn)為，生物等效性試驗(yàn)才是國(guó)際公認(rèn)的黃金標(biāo)準(zhǔn)，體外溶出試驗(yàn)只能用于粗篩和質(zhì)量控制，不能作為決定其是否能上市的最終標(biāo)準(zhǔn)?！叭梭w是很復(fù)雜的系統(tǒng)，體外溶出只能部分地模擬人體內(nèi)的情況，無法全面地反映出真實(shí)結(jié)果?！敝觳▽?duì)本刊記者解釋說，“日本人普遍不愿意做臨床試驗(yàn)，志愿者不好找，所以日本比歐美更看重體外溶出試驗(yàn)，但即使如此，人家也是先做完生

36、物等效性試驗(yàn)，然后再用體外溶出作為生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制手段。我們過去批的那些藥根本就沒做過生物等效性試驗(yàn)，與日本的情況很不一樣。”朱波解釋說，藥學(xué)領(lǐng)域按照溶解度和滲透性的不同把化學(xué)藥分成了4類，國(guó)際藥劑師聯(lián)盟公認(rèn)，只有高溶高滲的41 種藥可以考慮不做生物等效性試驗(yàn)，其余藥品都不能豁免這一步。那么，即使要求做生物等效性試驗(yàn)，是否一定就能有好的結(jié)果呢？答案是未必，因?yàn)閲?guó)內(nèi)的監(jiān)管體制不完善，造假情況相當(dāng)普遍?！霸旒俚姆椒ê芏?，最常見的有兩種，一種是直接從國(guó)外買原研藥，冒充仿制藥送檢；另一種是在血樣上造假，把一個(gè)血樣當(dāng)作兩個(gè)樣本。”一位不愿意透露姓名的業(yè)內(nèi)專家對(duì)本刊記者說，“有一家研究機(jī)構(gòu)一年承接了1

37、00 多個(gè)生物等效性試驗(yàn)，結(jié)果全部項(xiàng)目均經(jīng)一次試驗(yàn)就合格，簡(jiǎn)直是個(gè)笑話?！薄胺轮扑幍难邪l(fā)是一件技術(shù)含量很高的事情，國(guó)外藥廠往往要做好幾次生物等效性試驗(yàn)才能找到合適的方法?！鄙虾Ｐ靺R區(qū)中心醫(yī)院的主任藥師余琛對(duì)本刊記者說，“有時(shí)即使做好幾次都通不過，最終只好放棄這個(gè)項(xiàng)目，這樣的案例屢見不鮮。”這家醫(yī)院是目前國(guó)內(nèi)唯一一家通過WHO 生物等效性項(xiàng)目認(rèn)可的I 期臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，通常情況下這個(gè)40 多人的團(tuán)隊(duì)每年只能承接十幾個(gè)項(xiàng)目，平均每個(gè)項(xiàng)目大約需要100 多萬元人民幣，所以找這家醫(yī)院來做I 期臨床試驗(yàn)的都是一些大藥廠，尤其是準(zhǔn)備出口國(guó)外的藥?！爸袊?guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)管的不是地方，經(jīng)常是該管的不管，不該管的非要管。

38、”一位行業(yè)專家對(duì)本刊記者說，“比如國(guó)外仿制藥做臨床是不需要FDA 批準(zhǔn)的，這是企業(yè)自己的事情，中國(guó)則每做一次都要去藥監(jiān)局批一次，特別麻煩?？墒?，美國(guó)FDA 在生物等效性研究項(xiàng)目現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)會(huì)將研究藥品留樣，并帶回去統(tǒng)一保存，以后出了事可以查證。中國(guó)藥監(jiān)局卻自己不留樣本，讓企業(yè)自己留，這就給造假提供了機(jī)會(huì)。與此同時(shí)，目前我國(guó)I 期臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)的失缺也是一個(gè)亟待盡快解決的大問題。”另外，中國(guó)海關(guān)對(duì)于做仿制藥研究用的原研藥的進(jìn)口管得很嚴(yán)，附加了諸多限制，導(dǎo)致很多藥企即使想拿原研藥做參比制劑都不行。其實(shí)這些藥都是經(jīng)過多年使用后被證明安全的，海關(guān)完全沒有必要增加一道審批手續(xù)?！爸袊?guó)的官員都喜歡批，不喜歡管。前者體現(xiàn)權(quán)力的價(jià)值，后者費(fèi)勁不討好?！币晃徊辉竿嘎缎彰男袠I(yè)內(nèi)人士對(duì)本刊記者說，“這就導(dǎo)致很多中國(guó)藥企被逼良為娼，能省就省，能偷懶就偷懶，這樣下去國(guó)產(chǎn)藥質(zhì)量能好的了嗎？”中國(guó)藥廠抱怨最多的事情就是中國(guó)的藥品招標(biāo)制度。發(fā)改委推出這個(gè)制度實(shí)在是不得已而為之，一來作為產(chǎn)業(yè)鏈上游的國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的文號(hào)太多了，發(fā)改委無法直接指定某家企業(yè)專門生產(chǎn)某種產(chǎn)品，二來醫(yī)保的經(jīng)費(fèi)開支太過龐大，