高三尖杉酯堿的臨床藥物動力學(xué)及其在急性白血病化療中的意義

1、高三尖杉酯堿的臨床藥物動力學(xué)及其在急性白血病化療中的意義    摘要目的：對42例使用高三尖杉酯堿的急性白血病患者進行了臨床藥物動力學(xué)的研究，探索血藥濃度及代謝動力學(xué)過程與療效的關(guān)系。方法：應(yīng)用HPLC測定患者血清中高三尖杉酯堿的血藥濃度。結(jié)果：高三尖杉酯堿在體內(nèi)為二房室分布，藥代動力學(xué)在不同個體間差異顯著，與化療療效有關(guān)的參數(shù)是K12/K21，有效和無效組間差異非常顯著，單獨給藥與聯(lián)合用藥組藥代參數(shù)無顯著差異。結(jié)論：分析表明K12/K21與療效呈負相關(guān)(P0.01)。關(guān)鍵詞高三尖杉酯堿急性白血病藥物動力學(xué)Pharmacokinetics of Homo

2、harringtonine and Its Significance in Chemotherapy of Acute LeukemiaAbstractAim： To study the clinical pharmacokinetics of Homoharringtonine (HHT)in chemotherapy of acute leukemia (AL), Methods： The content of HHT in 42 cases of AL were determined. The correlation of potency and drug concentration i

3、n plasma and pharmacokinetic parameters were studied.Results：The distributive model of HHT in vivo was of two-compartment. The pharmacokinetics in different patients were significantly different.The parameter K12/K21 related to the chemotherapeutic efficacy and with very significant difference betwe

4、en effective and non-effective groups. There was no significant difference between single-drug group and the drugs-combination group.Conclusion：The results suggest that parameter K12/K21 correlates negatively with the potency of HHT.Key Words HomoharringtonineAcute leukemiaPharmacokinetics高三尖杉酯堿(Hom

5、oharringtonine,HHT)系從粗榧屬植物的總生物堿中分離出的一種生物堿，是我國研制成功的高效抗腫瘤藥。臨床證明對急性粒細胞白血病，急性單核細胞白血病，紅系白血病等，各種急性非淋巴性白血病及慢性粒細胞白血病均有較好療效1，2，但其具有極強的細胞毒性，亦可導(dǎo)致心臟毒性及骨髓抑制，限制了化療劑量的增加36。我們對其血藥濃度進行了檢測，并且將藥代參數(shù)與療效的關(guān)系進行了研究，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。1材料與方法1.1儀器及材料1.2方法分析柱：Nova-Pak C18,3.9mm×150mm，4m。檢測波長：230nm。流速：1.0ml/分鐘。柱溫：室溫。流動相：甲酸氨(0.1moL/L

6、)和甲醇21(V/V)混合，混勻后用過濾膜濾過脫氣。2結(jié)果2.1高三尖杉酯堿的臨床藥代動力學(xué)高三尖杉酯堿在體內(nèi)為二房室分布，藥代動力學(xué)在不同個體間差異顯著(表1)。表1高三尖杉酯堿的藥代參數(shù) A B T1/2  K12 K21 CL 參數(shù)    K12/K21 (ng/ml) (ng/ml) (min) (L/min) (L/min) (ml/min) 平均 222.7 157.5 193.9 0.18 0.18 1.66 421 標準差 128.5 87.5 79.9 0.21 0.08 1.83 464 最小值 10.7 1.3

7、52.2 0.03 0.02 0.05 23.3 最大值 697.6 380.2 427.8 0.76 1 7.83 636.9(n=41)因有1例患者，P170、mdrl及增敏等有關(guān)檢測均為陽性，表明該患者耐藥，未加入本項統(tǒng)計2.2化療效果與藥代動力學(xué)的關(guān)系A(chǔ)、B為分布相與消除相的0時血藥濃度，T1/2為消除相半衰期，K12，K21為周邊 (2)及中央室(1)的轉(zhuǎn)運參數(shù)，CL為清除速率與化療療效有關(guān)的參數(shù)是K12/K21，有效和無效組間差異非常顯著(P0.01)，見表2。表2藥代參數(shù)和療效的相關(guān)性 參數(shù) 平均值 相關(guān)系數(shù) NR組平均值 CR組平均值 K12/K21 1.89 0.9

8、1 2.6 1.52(n=41)因1例患者，P170、mdrl及增敏等有關(guān)檢測均為陽性，表明該患者耐藥，未加入本項統(tǒng)計2.3完全緩解與無效組之間的關(guān)系通過對42例急性白血病患者的化療療效與K12/K21的比較分析，我們發(fā)現(xiàn)當K12/K21小于2時化療預(yù)后則完全緩解(n=25)，當K12/K21大于2.5時化療預(yù)后無效(n=12)。無效組中有1例K12/K21為1005，我們又做了一系列有關(guān)耐藥方面的檢查，發(fā)現(xiàn)該患者耐藥。在22.5的交叉區(qū)有5例，但傾向于無效(3/5)，緩解的2例患者其AUC值接近完全緩解組的平均值，仍有區(qū)別的，但病例較少，統(tǒng)計學(xué)上無意義。1例患者K12/K21等于1260，未

9、緩解。經(jīng)查，該患者為一耐藥病例，但由于只有1例，無法進行統(tǒng)計。我們對不同給藥方式中單獨給藥及聯(lián)合用藥以及不同分型中ALL、ANLL分別進行藥物動力學(xué)分析，將藥代參數(shù)作比較，結(jié)果顯示：單獨給藥與聯(lián)合用藥組的藥代參數(shù)無顯著差異(P0.05)。在對ALL和ANLL病例之間分析比較也未發(fā)現(xiàn)規(guī)律。3討論通過對急性白血病患者HHT用藥后的血藥濃度監(jiān)測，分析藥代參數(shù)，為了臨床應(yīng)用簡便我們引入了K12/K21這個參數(shù)，并找到當K12/K21小于2時化療預(yù)后則完全緩解，當K12/K21大于2.5時化療預(yù)后無效這一規(guī)律，但因大部分病例為聯(lián)合用藥，且病型有異，各類型病例較少，故只能提取其共有因素進行統(tǒng)計分析，但仍在

10、一定程度上反映了其藥物代謝的特點，可為急性白血病的個體化給藥提供依據(jù)。參考文獻：3，Legha SS,Keating I,Picket S,et al.Phase 1 Clinical investigation of Homoharringtonine.Cancer Treat Rep, 1984;68(9)：10854，Ajani JA,Dimery I,Chawla SP,et al.Phase II Studies of Homo-harringtonine in patients with advanced malignant melanoma：Sarcoma and head and neck，breast and colorectal carcinomas.Cancer Treat Rep,1986;70(3)：3756，Han Jui and John Roboz.quantitation of harringtonine a