嬰兒痙攣癥治療的中國專家共識最終版

1、.嬰兒痙攣癥治療的中國專家共識嬰兒痙攣癥治療的中國專家共識. 發(fā)病率約：0.20.5/1000活產(chǎn)兒 危害：死亡（1/3在3歲前，1/2在10歲前）視聽障礙（1/3-1/2）MR （71-90%）精神障礙（28%）1年內(nèi)其他類型癲癇（50-60%） lran J Child Neurol.2014 Summer Vol 8 No 3 臨床現(xiàn)狀：激素、氨己烯酸、雷帕霉素. . ACTH、潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍 歐美：因ATCH的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān) 2017,Quertcor Inc,increase the cost of ACTH arget in the United States from

2、Approximately $2000 to $80,000 for a 1-month treatment course intravenous methylprednisolone $200 中國：ACTH斷貨與供貨不足問題 The Neurologist 2016;16;69-75. ACTH: 42%-87% Corticosteroids： 29%-70% 約三分之一的患者治療后會再次痙攣發(fā)作 再次的激素治療仍可能起效 治療判斷：腦電圖的改變可作為IS治療效果評估的重要指標(biāo)之一，將治 療后的腦電圖的改變和痙攣發(fā)作控制情況相結(jié)合來評估將更有助于對預(yù) 后的判斷 Epilepsia.201

3、5;51;2175-2189. 對于原發(fā)性或隱源性的IS患兒，ACTH作為一線用藥優(yōu)于其他用藥 劑量預(yù)療程：全世界沒有一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn) 20150 U/.d,或者2540 U/d,療程可達(dá)2周12周 2013年Cochrane協(xié)作網(wǎng)發(fā)布了關(guān)于IS治療的最新系統(tǒng)評價(jià)通過Meta分析三 個(gè)有關(guān)ACTH治療IS的RCT得出：不論是痙攣控制、癲癇發(fā)作率還是高峰節(jié) 律紊亂緩解率，高劑量與低劑量組ACTH均無差異 The Cochrane Library 2013(6);1-69. 納入患兒數(shù)：200（2010-2016年） 劑量療效比較： （1）73.9% （2-4 IU/kg/day）52.7% （1.

4、1-1.9 IU/kg/day）23.5%（1 IU/kg/day） （p 0.01） （2）74.7% （2-3 IU/kg/day）70% （3.1-4 IU/kg/day）（p = 0.78） 二組副反應(yīng)無差異 ACTH增到28天改善24% Effectiveness and Safrty of Different Once-Daily Doses of Adrenocorticotropic Hormone for infantile . 推薦ACTH作為IS治療首選一線用藥 推薦ACTH的治療劑量為25-40 IU/d ACTH建議療程為2周，根據(jù)臨床治療反映情況可延長至4周 建議治

5、療開始后23周進(jìn)行治療效果評估，內(nèi)容應(yīng)包括痙攣控制和高度率 的改善 如果治療23周后不能使痙攣發(fā)作和高度失率改善或消失，則應(yīng)考慮換藥 或加藥 結(jié)束ACTH治療后，應(yīng)給予口服潑尼松1.52mg/kg,頓服，逐漸減量，激素 總療程23月 定期檢測激素治療的可能性副反應(yīng)，如：電解質(zhì)紊亂，高血壓，骨質(zhì)疏松， 感染等. 沒有證據(jù)表明潑尼松龍與ACTH療效相同 目前認(rèn)為激素（e.g.ACTH，潑尼松龍）療效高于VGB UKISS 2013 潑尼松龍（40mg/d）與ACTH治療效果相當(dāng)，并優(yōu)于氨己烯酸，并且其激素 的副作用明顯降低 高劑量靜脈注射甲基潑尼松龍（20mg/kg.d）與ACTH、氨己烯酸治療效

6、果 相當(dāng) J child Neurol,2012,27(10);1284-1288. 2月-2歲：ACTH 40-60 IU/d VS 潑尼松龍 40-60 mg/d 2周：潑尼松龍（10.45 +/- 2.65）VS ACTH （3045+/- 2.67）（p 0.01） 3月：潑尼松龍（64.6%）VS ACTH（38.8%）（p = 0.01） 6月：潑尼松龍（58.3%）VS ACTH（44.9%）（p = 0.19） 12月：潑尼松龍（56.2%）VS ACTH（40.8%）（p = 0.13） 12月時(shí)的復(fù)發(fā)率無差異（p = 0.1） Pedial Neurol 2017 Pedi

7、al Neurol 2014 . 63人，隨機(jī)分配，治療第14天評價(jià) 潑尼松龍（4mg/kg/day）VS （2mg/kg/day） 高劑量VS普通劑量（51.6% vs 25%，p = 0.03） 副反應(yīng)無差異 Epilepsy Res 2014. 研究期限：2011-2012年：20例 強(qiáng)的松：40mg/day，2周 16例（80.0%）2周時(shí)痙攣完全控制；13例（65.0%）7周痙攣完全控制 12例高度失率完全緩解；7例部分緩解 2-14月隨訪：最短11天-最長14月的痙攣控制（spasm-free interval） 6例復(fù)發(fā)（35.3%） 副反應(yīng)Cushing征：15例（75.0%）

8、，激素8例（40.0%），昏睡3例 （15.0%），高血壓3例（15.0%），感染8例（40.0%）Zhong,Jian-Min-etal Brain Dev 2015. 當(dāng)無ATCH提供時(shí)，應(yīng)選用其他皮質(zhì)激素代替，包括口服潑尼松或潑尼松 龍以及以及甲基潑尼松龍靜脈注射 推薦劑量：潑尼松或潑尼松龍4mg/kg.d,分2次服用，2周后緩減；甲基潑 尼松龍20mg/kg.d靜脈滴注，連續(xù)三天后改口服潑尼松 激素總療程;23個(gè)月內(nèi)逐漸減停 治療效果應(yīng)于開始治療23周內(nèi)進(jìn)行評估，包括痙攣控制和高度失律的改 變 如果治療23周后不能使痙攣發(fā)作和高度失率改善或消失，則應(yīng)考慮換藥 或加藥 定期檢測激素治療的

9、可能性副反應(yīng)，如：電解質(zhì)紊亂，高血壓，骨質(zhì)疏松， 感染等. VGB: Europe since the late1980s: Canada since 1994 : 2009FDA批 準(zhǔn)用于治療IS FDA approved VGB for use in infantile spasms and as add-on therapy for refractory seizures. 國外多個(gè)指南及專家共識推薦為治療IS的一線用藥，特別是對于結(jié)節(jié) 性硬化的患者，氨己烯酸則為首選用藥. 102醫(yī)院（Australia 3, Germany 11, New Zealand2, Switzerland

10、3,UK83）,377例 早期診斷的患兒，入組前不超過7天 強(qiáng)的松龍 10mg 4次/天 或肌注tetracosactide depot 0.5mg （40 IU） on alternate days with or without VGB100mg/kg/天 Safety and efffectiveness of hormonal treatment versus hormonal treatment with vigabatrin for infantile spasms(ICISS);a randomised,multicentre,open-label trial Lancet Ne

11、urol 2017. 激素+VGB（186），激素（191） 治療14- 42天無痙攣發(fā)作；激素+VGB 133（72%）；激素108（57%） （difference 15.0%,95%CL 5.1-24.9,p = 0.002） 嚴(yán)重副反應(yīng)需要住院33例（16例激素；17例激素+VGB）. 治療證據(jù)不充分： VPA,NZP,LEV,ZNS,TPM等（Level U） 2012ANS 研究：1個(gè)meta分析，9個(gè)RCT, 21個(gè)前瞻性研究，24個(gè)回顧性研究 妥泰、左乙拉西坦、唑尼酰胺、丙戊酸、苯二胺族類作為IS的潛在治療藥 物 Clin Neuropharmacol 2017 Efficac

12、y of Treatment for Infantile Spasms;A Systematic Review. 抗癲癇藥（如： 托吡脂、左乙拉西坦、丙戊酸等）可作用于激素治療無 效的IS,或作為前期激素治療的序貫治療 托吡脂用于痙攣控制的劑量可以超過常規(guī)推薦劑量，根據(jù)個(gè)體治療反應(yīng)逐 漸滴定，超過常規(guī)治療量時(shí)，應(yīng)做好家庭知情告知 苯二氮卓類（如氯硝西泮）可作為其他治療方案無效的IS的備選治療或添 加治療. 可能通過影響谷氨酸脫羧酶進(jìn)而促進(jìn)GABA合成，也可能參與5-羥色胺，多 巴胺，膽堿能系統(tǒng)而達(dá)到治療作用 大多數(shù)報(bào)道的文獻(xiàn)來源于日本 具體藥物劑量跨度范圍非常大：10300mg/kg/d 20

13、04年美國神經(jīng)病學(xué)會和兒童神經(jīng)病學(xué)會的IS治療建議中明確提出維生素 B6的有效率與自然緩解率一致 國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，維生素B6對于治療IS有效，且對于維生素B6治療反應(yīng) 的患者預(yù)后較好 Brain Dev,2011,33(9);783-789 Epilepsia,2004,45(2);103-108. Neurology,2004,62(10):1668-1681. 一旦考慮診斷IS，在激素治療準(zhǔn)備過程中，建議予以靜脈維生素B6 100mg/kg/d治療，3-5天 如治療有效，應(yīng)進(jìn)一步做病因評估，并按照相應(yīng)病因做進(jìn)一步處理 如治療無效，應(yīng)盡早使用激素等相應(yīng)方案. 雷帕霉素可抑制TORC1/PS

14、6通路的表達(dá)，從而降低痙攣的發(fā)作評率及減輕 認(rèn)知損傷 雷帕霉素對于痙攣的控制呈劑量依賴性，并且對于認(rèn)知功能有保護(hù)作用， 盡管抑制該通路并不能減輕其他癲癇發(fā)作類型 在隱源性IS模型中雷帕霉素對于痙攣的控制無效，證明了雷帕霉素治療癥 狀性IS的獨(dú)特作用，以及IS與其他癲癇類型不同的發(fā)病機(jī)制 Neurobiology of disease.2011.43(2);322-329 Curr Neurol Neurosci Rep,2012,12(4);410-418. 建議mTOR拮抗劑（如雷帕霉素）僅作為結(jié)節(jié)性所致嬰兒痙攣的輔助治療 雷帕霉素、依維莫司是標(biāo)簽外用藥，建議使用前做好知情告知 建議在有血藥

15、濃度檢測條件下考慮使用，用藥同時(shí)做血藥濃度檢測 雷帕霉素推薦劑量：1mg/d/ 負(fù)荷量3mg/d/，每天一次，推薦有效血藥 濃度范圍為510mg/ml 依維莫司推薦劑量：2.5mg-10mg/d,每天一次，常規(guī)劑量：5mg/d/ 定期檢測mTOR抑制劑治療的相關(guān)副作用：口炎、感染、皮疹、非感染性肺炎等 .One Class III randomized,open-label study(n=38) ACTH+MgSO4 vs ACTH(63.2%vs 42.1,p=0.003) 推薦意見 鑒于目前沒有可重復(fù)性的實(shí)驗(yàn)或臨床大宗使用的證據(jù)，不作為常規(guī)使用， 但對于常規(guī)治療方案無效的患兒，僅可作為嘗

16、試Zoul P etal Clinical Therapeutics 2010,32(4);692-700. 約64%的IS患兒開始生酮治療6個(gè)月后，其痙攣發(fā)作頻繁降低達(dá)50%以上， 但1/3的患兒出現(xiàn)了不同程度的治療相關(guān)副作用，Lee等研究發(fā)現(xiàn)KD可將對 于氨己烯酸和妥泰耐藥的IS患兒治療有效率提高了10% 約翰霍普金斯醫(yī)院已經(jīng)開始針對初始的IS患兒進(jìn)行KD治療。Kossoff教授 研究發(fā)現(xiàn)，通過生酮飲食治療TSC患者6個(gè)月，可使92%患者的發(fā)作減少50% 以上，67%患者的作作能減少90%以上，42%的患者能完全控制發(fā)作 Brain Dev,2013,35(8);821-826. Neur

17、oligist,2010,16(2);69-75. 高難治性癲癇性痙攣highly refractory epileptic spasms 22例：痙攣起病年齡中位值5.2月（IQR2.0-9.0），開始KD治療的中位年 齡起病后24.6月（12.5-38.7） 僅2例對KD完全反應(yīng)(Limited efficacy) Seizure 2016 . 回顧性分析：115例(Group A 58例；Group B 57例 Infants 1.5 years (Group B) 無發(fā)作率： Group A vs Group B（3月： 34.5% vs 19%）；（6月： 32.7% vs 17.5

18、%）；（12月： 30.6% vs 3.9%） 50%;降低90% 20%（95% CL 7-42）在3月；22%（95% CL 8-46）在6月，（95% CL 17-59）在12月 治療3月所有照顧者均反應(yīng)生活質(zhì)量的提高；94%在6月，82%在12月Ketogenic diet efficacy in the treatment of intractable epileptic spasms Pediatr Neurol 2014. 對于ATCH和AED治療失敗的IS應(yīng)盡早進(jìn)行生酮飲食評估 當(dāng)ACTH不可獲得時(shí)或患者拒絕接受激素、AEDs治療時(shí)，也可選用KD治療 根據(jù)患兒具體情況選擇經(jīng)典生

19、酮或改良Atkins飲食方案 判斷KD無效至少需要觀察36個(gè)月，對無痙攣發(fā)作者應(yīng)至少維持KD二年， 然后逐漸降低脂肪比例并過渡至正常飲食 定期密切隨訪，檢測生酮飲食治療的可能相關(guān)副作用. 術(shù)式包括：皮質(zhì)切除、病灶切除、大腦半球切除、功能性纖維離斷術(shù)、迷 走神經(jīng)電刺激等。 有文獻(xiàn)報(bào)道，耐藥性IS的外科手術(shù)治療有效率可達(dá)65%，而且顱內(nèi)埋藏電 極腦電圖（iEEG）能使IS手術(shù)療效顯著提高 Evidence of focality J.Epilepsia,2017,58(5);882-892. 對于激素、AED或生酮飲食治療無效的IS,應(yīng)早期進(jìn)行外科手術(shù)前評估，尤 其是有局部病灶的患兒，外科評估應(yīng)先

20、于生酮飲食評估 術(shù)前評估應(yīng)有資質(zhì)的癲癇中心進(jìn)行. 確診IS維生素B6，100mg/d,35day,同期進(jìn)行ACTH輸注前準(zhǔn)備 有效繼續(xù)治療無效ACTH治療兩周，若為TSC，可首選氨己烯酸，若無ACTH，應(yīng)考慮其他激素強(qiáng)的松+其他AED序貫治療 生酮治療手術(shù)治療 治療有效 治療無效. IS醫(yī)療質(zhì)量指標(biāo)：對近年來的指南，專家共識 Cochrane系統(tǒng)評價(jià)以及近幾十年P(guān)ubMed、psycINFO、ERIC、Google Scholar等數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)復(fù)習(xí)后，按照修正式德菲法提出 21條指標(biāo)設(shè)計(jì)IS的病因、診斷、治療與隨訪等方面，其中8條核心指標(biāo)均 與診斷和治療有關(guān)，對生活質(zhì)量和健康結(jié)局有重要影響 Jo

21、urnal of child neurology,2013,28(1);13-20.Table 1 the eight quality-of-care indicators that were regarded as most important in the Delphi process performed by Wang et al.32Indicator numberArea of mannagementIndicator1DiagnosisAll children with concern for infantile spasms by the primary care physici

22、an should be evaluatced by a physician with expertise in the care of infants with scizures within 2 weeks2DiagnosisAn EEG should be conductes within 2 weeks following the concerm for spasms by the primary care physician4DiagnosisPrior to a diagnosis of infantile spasms, all infants should have an EE

23、G demonstrating hypsarrhythmia,modified hypsarrhythmia,or ictal manifestations of infantile spasms89101819TreatmentTreatmentTreatmentTreatmentTreatmentFollowing confirmation of the diagnosis of infantile spasms,treatment should be initiated within 1 weekACTH should be sclected as one of the first-line treatments for infantile spasmsFollowing the initiation of any first-line treatment,the efficacy of therapy shoule