藥物性肝損傷最新版

1、.概念概念n藥物性肝損傷（藥物性肝損傷（DILIDILI）是指由藥物或其代謝產(chǎn)物引）是指由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝損傷；起的肝損傷；n可以發(fā)生在原來沒有肝臟疾病的人群或以往有基礎(chǔ)可以發(fā)生在原來沒有肝臟疾病的人群或以往有基礎(chǔ)肝臟疾病的患者中；肝臟疾病的患者中；n常發(fā)生在用藥后常發(fā)生在用藥后5-90d5-90d。Dig Dis Sci,2007,52:2463-2471.Eur J Clin Pharmacol 2005; 61: 135-143.n美國疾控中心資料顯示，近美國疾控中心資料顯示，近5 5年美國每年發(fā)生急性年美國每年發(fā)生急性肝衰竭（肝衰竭（AHFAHF）16001600例，對(duì)乙酰氨基

2、酚所致的例，對(duì)乙酰氨基酚所致的DILIDILI占占41%41%，在引發(fā)小兒，在引發(fā)小兒AHFAHF的病例中，其高居第二位；的病例中，其高居第二位；抗生素則是非對(duì)乙酰氨基酚所致的抗生素則是非對(duì)乙酰氨基酚所致的DILIDILI的主要原因；的主要原因；n在亞洲，中草藥是最常見的引起在亞洲，中草藥是最常見的引起DILIDILI的原因；的原因；.常見肝損害的中草藥常見肝損害的中草藥n雷公藤雷公藤n昆明山海棠昆明山海棠n千里光千里光n蒼耳子蒼耳子n艾葉艾葉n蓖麻子蓖麻子n一葉秋一葉秋n油桐子油桐子n黑面葉黑面葉n相思子相思子n望江南子望江南子n野百合野百合n魚藤魚藤n合歡皮合歡皮n豬屎豆豬屎豆.常見肝損傷

3、藥物常見肝損傷藥物n1、國外報(bào)道常見引起肝損傷藥物為、國外報(bào)道常見引起肝損傷藥物為對(duì)乙酰氨基酚、對(duì)乙酰氨基酚、抗生素、抗生素、NSAID、胺碘酮、抗結(jié)核藥、胺碘酮、抗結(jié)核藥；n2、大陸主要為、大陸主要為抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗結(jié)核藥、抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗結(jié)核藥、中草藥、抗腫瘤藥中草藥、抗腫瘤藥；n3、美國引起急性肝炎的藥物中，、美國引起急性肝炎的藥物中，對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚約約占半數(shù)，同時(shí)也是引起肝損傷、肝移植的第一位原占半數(shù)，同時(shí)也是引起肝損傷、肝移植的第一位原因；因；n4、大陸引起重型藥物性肝損害的藥物分別是、大陸引起重型藥物性肝損害的藥物分別是中藥、中藥、抗結(jié)核聯(lián)用藥、抗生素抗結(jié)核聯(lián)

4、用藥、抗生素； n Liver Int 2007; 27: 465-474n 實(shí)用醫(yī)技雜志實(shí)用醫(yī)技雜志2008；15:1728-1730.DILI臨床特點(diǎn)（臨床特點(diǎn)（1）n1、臨床表現(xiàn)不典型、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)無特異性，與藥、臨床表現(xiàn)不典型、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)無特異性，與藥物關(guān)系較為隱蔽，用藥后出現(xiàn)癥狀的時(shí)間差異性較物關(guān)系較為隱蔽，用藥后出現(xiàn)癥狀的時(shí)間差異性較大。大。n2、臨床表現(xiàn)多樣，不具有特異性，其表現(xiàn)與急性、臨床表現(xiàn)多樣，不具有特異性，其表現(xiàn)與急性病毒性肝炎、膽囊炎、病毒性肝炎、膽囊炎、PBC、AIH等可能相似；等可能相似；n3、從無臨床癥狀只有轉(zhuǎn)氨酶升高到暴發(fā)性肝衰竭、從無臨床癥狀只有轉(zhuǎn)氨酶升高到暴發(fā)

5、性肝衰竭都可以出現(xiàn)，臨床最常見的類型是急性肝炎；都可以出現(xiàn)，臨床最常見的類型是急性肝炎；n4、應(yīng)根據(jù)可能的臨床線索早期識(shí)別。、應(yīng)根據(jù)可能的臨床線索早期識(shí)別。.臨床特點(diǎn)（臨床特點(diǎn)（2）n根據(jù)藥物和肝臟的特點(diǎn)，根據(jù)藥物和肝臟的特點(diǎn)，DILI可分為兩大類：可分為兩大類：n1、可預(yù)測(cè)性可預(yù)測(cè)性：也稱本質(zhì)性肝損傷，可復(fù)制動(dòng)物模型，：也稱本質(zhì)性肝損傷，可復(fù)制動(dòng)物模型，肝損傷的發(fā)生和嚴(yán)重程度與藥物劑量呈正相關(guān)，潛肝損傷的發(fā)生和嚴(yán)重程度與藥物劑量呈正相關(guān)，潛伏期短，伏期短，如對(duì)乙酰氨基酚、氨甲喋呤如對(duì)乙酰氨基酚、氨甲喋呤等；等；n2、不可預(yù)測(cè)性不可預(yù)測(cè)性：也稱特異性肝損傷，其發(fā)病不可預(yù)：也稱特異性肝損傷，其發(fā)

6、病不可預(yù)測(cè)，不能復(fù)制動(dòng)物模型，肝損害與藥物劑量無關(guān)，測(cè)，不能復(fù)制動(dòng)物模型，肝損害與藥物劑量無關(guān)，潛伏期長短不一，常發(fā)生在用藥后潛伏期長短不一，常發(fā)生在用藥后5-90d，任何藥，任何藥物都可能發(fā)生。物都可能發(fā)生。 Gut 2009;58:15551564.藥物性肝病臨床分類藥物性肝病臨床分類.藥物性肝病的發(fā)病機(jī)制藥物性肝病的發(fā)病機(jī)制.DILI的基本發(fā)病機(jī)制的基本發(fā)病機(jī)制n1、中毒性肝損害、中毒性肝損害n 直接損害直接損害n 間接損害間接損害n 免疫介導(dǎo)性肝損害免疫介導(dǎo)性肝損害n 炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)n 線粒體失能線粒體失能n2、機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)反應(yīng)、機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)反應(yīng).正常肝臟的藥物代謝過程（

7、生物轉(zhuǎn)化）正常肝臟的藥物代謝過程（生物轉(zhuǎn)化）.藥物和代謝產(chǎn)物的直接作用（藥物和代謝產(chǎn)物的直接作用（1）（一）直接損傷（一）直接損傷（1）正常情況下經(jīng)過正常情況下經(jīng)過 CYP450 催化后失活的藥物，因催化后失活的藥物，因種種原因?qū)е路N種原因?qū)е?CYP450 活性降低或消失的情況下，活性降低或消失的情況下，那些未經(jīng)代謝的原藥勢(shì)必在體內(nèi)過量蓄積形成中毒。那些未經(jīng)代謝的原藥勢(shì)必在體內(nèi)過量蓄積形成中毒。藥物本身對(duì)藥物本身對(duì) CYP450 的抑制是產(chǎn)生這類中毒的最常的抑制是產(chǎn)生這類中毒的最常見因素；見因素；（2 2） CYP450代謝產(chǎn)物與細(xì)胞大分子如蛋白質(zhì)等相互代謝產(chǎn)物與細(xì)胞大分子如蛋白質(zhì)等相互作用

8、，可導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞、失活，脂質(zhì)過氧化、作用，可導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞、失活，脂質(zhì)過氧化、DNADNA損傷等；損傷等；（3 3）活性代謝產(chǎn)物還可能破壞離子梯度，使鈣離子轉(zhuǎn)）活性代謝產(chǎn)物還可能破壞離子梯度，使鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙；還可能損傷線粒體蛋白，抑制運(yùn)障礙；還可能損傷線粒體蛋白，抑制ATPATP合成，致合成，致肝細(xì)胞脂肪變性等，這些細(xì)胞損害最終導(dǎo)致肝細(xì)胞壞肝細(xì)胞脂肪變性等，這些細(xì)胞損害最終導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死、凋亡、甚至肝衰竭。死、凋亡、甚至肝衰竭。.藥物直接肝毒性特點(diǎn)藥物直接肝毒性特點(diǎn) 藥物或其代謝產(chǎn)物藥物或其代謝產(chǎn)物直接損傷肝臟直接損傷肝臟 1.1.可預(yù)測(cè)可預(yù)測(cè) 2.2.直接毒性直接毒性 3.3.劑

9、量依賴劑量依賴 4. 4.在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上可復(fù)制在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上可復(fù)制 代表藥物：撲熱息痛、四氯化碳、氟烷、代表藥物：撲熱息痛、四氯化碳、氟烷、2-硝基丙烷、硝基丙烷、 三氯乙烷三氯乙烷.藥物和代謝產(chǎn)物的直接作用（藥物和代謝產(chǎn)物的直接作用（2）（二）間接損傷（二）間接損傷n主要通過藥物對(duì)肝細(xì)胞正常代謝的干擾，繼之發(fā)生結(jié)構(gòu)的改變主要通過藥物對(duì)肝細(xì)胞正常代謝的干擾，繼之發(fā)生結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致，根據(jù)干擾代謝的環(huán)節(jié)不同，分為：導(dǎo)致，根據(jù)干擾代謝的環(huán)節(jié)不同，分為：n1、細(xì)胞毒型：藥物選擇性地干擾肝細(xì)胞的某個(gè)環(huán)節(jié)，最終影、細(xì)胞毒型：藥物選擇性地干擾肝細(xì)胞的某個(gè)環(huán)節(jié)，最終影響蛋白質(zhì)的合成，導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性或壞

10、死，如四環(huán)素、硫響蛋白質(zhì)的合成，導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性或壞死，如四環(huán)素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等；唑嘌呤、甲氨蝶呤等；n2、膽汁淤積型：改變肝細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)，影響膜流動(dòng)性，抑、膽汁淤積型：改變肝細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)，影響膜流動(dòng)性，抑制肝竇制肝竇Na-K-ATP酶，使膽鹽依賴性膽汁流減少，造成淤膽，酶，使膽鹽依賴性膽汁流減少，造成淤膽，并使肝細(xì)胞受損，如甲睪類激素、口服避孕藥、氯丙嗪等。并使肝細(xì)胞受損，如甲睪類激素、口服避孕藥、氯丙嗪等。.免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷1 1、藥物或其代謝產(chǎn)物與蛋白或細(xì)胞大分子結(jié)合形成抗原，、藥物或其代謝產(chǎn)物與蛋白或細(xì)胞大分子結(jié)合形成抗原，激活免疫細(xì)胞產(chǎn)生抗原抗體反

11、應(yīng)，導(dǎo)致免疫源性肝損傷；激活免疫細(xì)胞產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng)，導(dǎo)致免疫源性肝損傷；2 2、藥物或其代謝產(chǎn)物與肝臟特異蛋白質(zhì)結(jié)合成為抗原，當(dāng)、藥物或其代謝產(chǎn)物與肝臟特異蛋白質(zhì)結(jié)合成為抗原，當(dāng)肝細(xì)胞破壞時(shí)，此種蛋白釋放到細(xì)胞外，被吞噬細(xì)胞吞噬肝細(xì)胞破壞時(shí)，此種蛋白釋放到細(xì)胞外，被吞噬細(xì)胞吞噬表達(dá)于細(xì)胞表面后，可被表達(dá)于細(xì)胞表面后，可被CD4CD4細(xì)胞識(shí)別，刺激其產(chǎn)生細(xì)胞因細(xì)胞識(shí)別，刺激其產(chǎn)生細(xì)胞因子，激活效應(yīng)細(xì)胞的子，激活效應(yīng)細(xì)胞的CD8TCD8T細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞毒性反應(yīng)，主要細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞毒性反應(yīng)，主要通過通過FasFas或穿孔素介導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡?；虼┛姿亟閷?dǎo)肝細(xì)胞凋亡。3 3、細(xì)胞因子在藥物誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)

12、中具有重要作用，、細(xì)胞因子在藥物誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)中具有重要作用，CD8CD8細(xì)細(xì)胞分泌的干擾素胞分泌的干擾素 與肝細(xì)胞損傷有關(guān)，與肝細(xì)胞損傷有關(guān)，CD4CD4細(xì)胞分泌的細(xì)胞分泌的TNFTNF則與淤膽性損傷有關(guān)。則與淤膽性損傷有關(guān)。.免疫源性肝損害免疫源性肝損害 過敏性過敏性( (免疫特異質(zhì)免疫特異質(zhì)):): 代謝產(chǎn)物與蛋白、多肽結(jié)合形成新抗原導(dǎo)致肝損傷，代謝產(chǎn)物與蛋白、多肽結(jié)合形成新抗原導(dǎo)致肝損傷，多伴過敏癥狀，多伴過敏癥狀，往往同時(shí)發(fā)生皮疹、發(fā)熱和嗜酸細(xì)胞增多往往同時(shí)發(fā)生皮疹、發(fā)熱和嗜酸細(xì)胞增多, ,初次反應(yīng)發(fā)生晚初次反應(yīng)發(fā)生晚(1-8(1-8周周) )，再次給藥時(shí)快速發(fā)生。，再次給藥時(shí)快速發(fā)

13、生。 代謝性代謝性( (代謝特異質(zhì)代謝特異質(zhì)):): 不伴過敏癥狀，多數(shù)給藥時(shí)間較長不伴過敏癥狀，多數(shù)給藥時(shí)間較長, ,其出現(xiàn)與藥物代其出現(xiàn)與藥物代謝酶遺傳多態(tài)性相關(guān)，因代謝低下致藥物蓄積而發(fā)病。謝酶遺傳多態(tài)性相關(guān)，因代謝低下致藥物蓄積而發(fā)病。.個(gè)體因素（環(huán)境因素）個(gè)體因素（環(huán)境因素）n年齡年齡n性別性別n營養(yǎng)狀態(tài)營養(yǎng)狀態(tài)n過敏體質(zhì)過敏體質(zhì)n合并疾病合并疾病n如合并糖尿病、既往肝炎病史、乙肝病毒標(biāo)志物陽如合并糖尿病、既往肝炎病史、乙肝病毒標(biāo)志物陽性、年齡性、年齡6060歲以上、乙醇依賴等明顯增加抗結(jié)核藥歲以上、乙醇依賴等明顯增加抗結(jié)核藥物的肝損害幾率。物的肝損害幾率。.遺傳因素遺傳因素nHLA

14、-BHLA-B* *57015701單倍體患者使用單倍體患者使用flucloxacillin flucloxacillin 會(huì)會(huì)增加增加8080倍發(fā)生肝損害的危險(xiǎn)性；倍發(fā)生肝損害的危險(xiǎn)性；n檢測(cè)血清化合物（如測(cè)出對(duì)乙酰氨基酚檢測(cè)血清化合物（如測(cè)出對(duì)乙酰氨基酚蛋白化合物蛋白化合物NAPQINAPQI，對(duì)證實(shí)，對(duì)證實(shí)acetaminophenacetaminophen所致所致DILIDILI有意義；有意義；n淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)陽性診斷變態(tài)反應(yīng)性淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)陽性診斷變態(tài)反應(yīng)性DILIDILI。.CYP450酶的基因的遺傳變異酶的基因的遺傳變異 CYP450CYP450酶基因不僅表現(xiàn)在分類上的家族、

15、亞家族酶基因不僅表現(xiàn)在分類上的家族、亞家族和個(gè)體酶的多樣性，藥物代謝和個(gè)體酶的多樣性，藥物代謝CYP450CYP450酶基因的遺傳多酶基因的遺傳多態(tài)性具有明顯的種族和地域差異；態(tài)性具有明顯的種族和地域差異； 當(dāng)某種當(dāng)某種P450P450酶基因變異時(shí)，便會(huì)使其表達(dá)異常，酶酶基因變異時(shí)，便會(huì)使其表達(dá)異常，酶活性變異，如當(dāng)活性變異，如當(dāng)P450 IP450 I一一D6D6基因突變導(dǎo)致表達(dá)異?；蛲蛔儗?dǎo)致表達(dá)異常時(shí)，可使抗心律失常藥異喳呱的代謝能力降低，并使時(shí)，可使抗心律失常藥異喳呱的代謝能力降低，并使-受體阻滯劑、受體阻滯劑、a a- -受體阻滯劑、三環(huán)類抑郁劑、鈣離受體阻滯劑、三環(huán)類抑郁劑、鈣離子

16、拮抗劑作用增強(qiáng)、延長，易導(dǎo)致肝損害。子拮抗劑作用增強(qiáng)、延長，易導(dǎo)致肝損害。.藥物性肝病的病理藥物性肝病的病理 肝活組織檢查：肝活組織檢查： 1 1、小葉中央邊界較為明顯的壞死（局灶性）、小葉中央邊界較為明顯的壞死（局灶性） 2 2、肝臟炎癥較輕、肝臟炎癥較輕, ,小膽管膽汁淤積較明顯小膽管膽汁淤積較明顯 3 3、多數(shù)為嗜中性細(xì)胞或嗜酸性細(xì)胞浸潤、多數(shù)為嗜中性細(xì)胞或嗜酸性細(xì)胞浸潤 4 4、發(fā)現(xiàn)麥?zhǔn)闲◇w、色素顆粒、發(fā)現(xiàn)麥?zhǔn)闲◇w、色素顆粒 5 5、類上皮肉芽腫形成、類上皮肉芽腫形成 6 6、微泡性脂肪變（線粒體損傷）和脂肪性肝炎、微泡性脂肪變（線粒體損傷）和脂肪性肝炎n n Liver biopsy

17、 interpretation. 7th ed.Philadelphia: Elsevier Saunders,n 2006: 125-144.2015年藥物性肝損傷診治指南年藥物性肝損傷診治指南 急性藥物性肝損傷分為急性藥物性肝損傷分為3型型(1)肝細(xì)胞損傷型：肝細(xì)胞損傷型：ALT3倍正常上限且倍正常上限且R5(R=ALT為正常上限的倍數(shù)為正常上限的倍數(shù)ALP為正常上限為正常上限的倍數(shù)的倍數(shù))；(2)膽汁淤積型：膽汁淤積型：ALP2倍正常上限且倍正常上限且R2；(3)混合型：混合型：ALT3倍正常上限和倍正常上限和ALP2倍正常上限倍正常上限且且R介于介于25之間。之間。.臨床分型n一、肝細(xì)

18、胞損傷型：一、肝細(xì)胞損傷型：n 血清血清ALT3ALT3倍倍ULNULN且且R5R5，臨床表現(xiàn)可不典型，臨床表現(xiàn)可不典型，黃疸不明顯，可伴過敏癥狀，黃疸不明顯，可伴過敏癥狀，ALTALT升高為其主要特征。升高為其主要特征。.臨床分型n二、膽汁淤積型二、膽汁淤積型n 血清血清ALP2ALP2倍倍ULNULN或或R R2 2，又分，又分n1.1.毛細(xì)膽管型，患者血清又結(jié)合膽紅素、毛細(xì)膽管型，患者血清又結(jié)合膽紅素、ALPALP、-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高，谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高，ALT/ASTALT/AST輕微升高，肝組織學(xué)示輕微升高，肝組織學(xué)示肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積。肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積。n2.2.肝毛細(xì)血管型，患者有腹

19、痛、發(fā)熱、類似急性黃肝毛細(xì)血管型，患者有腹痛、發(fā)熱、類似急性黃疸型肝炎或膽道梗阻表現(xiàn)，還可有超敏反應(yīng)。肝組疸型肝炎或膽道梗阻表現(xiàn)，還可有超敏反應(yīng)。肝組織學(xué)示以肝小葉中央為主的膽汁淤積或匯管區(qū)炎癥、織學(xué)示以肝小葉中央為主的膽汁淤積或匯管區(qū)炎癥、壞死。年齡較大的患者易發(fā)生此類肝損。壞死。年齡較大的患者易發(fā)生此類肝損。.臨床分型n三、混合型三、混合型n 臨床及生化指標(biāo)介于肝細(xì)胞損傷型與淤膽型間，臨床及生化指標(biāo)介于肝細(xì)胞損傷型與淤膽型間，患者同樣也可有超敏反應(yīng)，患者同樣也可有超敏反應(yīng)，ALT 3ALT 3倍倍ULN ULN 且且ALP2ALP2倍倍ULNULN，R R在在2-52-5之間，肝組織學(xué)提示

20、肉芽腫之間，肝組織學(xué)提示肉芽腫生成?；颊咭坏┍憩F(xiàn)為混合型肝損傷，則應(yīng)告訴懷生成。患者一旦表現(xiàn)為混合型肝損傷，則應(yīng)告訴懷疑藥物導(dǎo)致，其他病毒性肝炎很少有此特征。疑藥物導(dǎo)致，其他病毒性肝炎很少有此特征。.DILI診斷的基本思路診斷的基本思路n1、不具有特異性臨床表現(xiàn)和組織學(xué)表現(xiàn)，診斷較、不具有特異性臨床表現(xiàn)和組織學(xué)表現(xiàn)，診斷較困難，需要排除性診斷；困難，需要排除性診斷；n2、有明確用藥史，對(duì)、有明確用藥史，對(duì)DILI診斷有重要意義；診斷有重要意義；n3、用藥時(shí)間與肝損害的關(guān)系及停藥后肝功能迅速、用藥時(shí)間與肝損害的關(guān)系及停藥后肝功能迅速恢復(fù)是判斷恢復(fù)是判斷DILI的關(guān)鍵因素；的關(guān)鍵因素；n4、當(dāng)患者

21、有肝臟基礎(chǔ)疾病如病毒性肝炎、脂肪性、當(dāng)患者有肝臟基礎(chǔ)疾病如病毒性肝炎、脂肪性肝炎等情況時(shí)，很難判斷肝功能惡化是慢性疾病所肝炎等情況時(shí)，很難判斷肝功能惡化是慢性疾病所致還是藥物造成；此時(shí)需要借助相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查致還是藥物造成；此時(shí)需要借助相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查或病理檢查輔助診斷；或病理檢查輔助診斷；n5、應(yīng)詳細(xì)詢問既往用藥史、是否存在肝臟基礎(chǔ)疾、應(yīng)詳細(xì)詢問既往用藥史、是否存在肝臟基礎(chǔ)疾病、家族史等，因?yàn)樘禺愋运幬镄愿螕p害常具有家病、家族史等，因?yàn)樘禺愋运幬镄愿螕p害常具有家族聚集現(xiàn)象。族聚集現(xiàn)象。.中華消化雜志，中華消化雜志，2007，27：765-767.診斷過程中應(yīng)注意的危險(xiǎn)因素診斷過程中應(yīng)注意的危

22、險(xiǎn)因素n年齡：高齡：阿莫西林年齡：高齡：阿莫西林/克拉維酸鉀克拉維酸鉀 兒童：紅霉素類兒童：紅霉素類n性別：女性性別：女性n基礎(chǔ)肝?。壕凭愿尾』A(chǔ)肝?。壕凭愿尾?非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝 慢性病毒性肝炎慢性病毒性肝炎 AIDSn特異體質(zhì)特異體質(zhì)n合并用藥合并用藥Gut 2009;58:15551564.診斷過程中應(yīng)早期識(shí)別診斷過程中應(yīng)早期識(shí)別DILI三個(gè)月內(nèi)有新開始使用的藥物三個(gè)月內(nèi)有新開始使用的藥物出現(xiàn)皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多出現(xiàn)皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多混合性肝損傷混合性肝損傷 （肝細(xì)胞性與膽汁淤積性）（肝細(xì)胞性與膽汁淤積性）膽汁淤積但影像學(xué)肝膽管正常膽汁淤積但影像學(xué)肝膽管正常肝炎表現(xiàn)為

23、急性或慢性，不伴有自免性肝炎表現(xiàn)為急性或慢性，不伴有自免性肝炎抗體及肝炎抗體及 球蛋白升高球蛋白升高Schiffs diseases of the liver.9th ed. 2003: 10591127.肝穿刺病理檢查的意義肝穿刺病理檢查的意義1. .在診斷不明確時(shí)，肝病理有助于確立診斷；在診斷不明確時(shí)，肝病理有助于確立診斷；2. 2.明確肝損傷的程度，有利于判斷預(yù)后；明確肝損傷的程度，有利于判斷預(yù)后；3. 3.根據(jù)肝病理分型，對(duì)選擇治療方案有一定意義。根據(jù)肝病理分型，對(duì)選擇治療方案有一定意義。.藥物性肝病的診斷思路藥物性肝病的診斷思路.DILI的的診診斷斷流流程程.DILI的治療的治療n治

24、療基本原則：治療基本原則：n1 1、停用有潛在肝損害的藥物、停用有潛在肝損害的藥物n2 2、如果不能停藥：嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，支持對(duì)癥治、如果不能停藥：嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，支持對(duì)癥治療療n3 3、早期清除和排泄體內(nèi)藥物及代謝物、早期清除和排泄體內(nèi)藥物及代謝物n4 4、特異性藥物治療、特異性藥物治療n5 5、人工肝支持治療、人工肝支持治療n6 6、肝移植、肝移植.中國肝病學(xué)會(huì)的建議中國肝病學(xué)會(huì)的建議 治療的關(guān)鍵是停用和防止再使用引起肝損傷的藥物，且也應(yīng)盡可能避免治療的關(guān)鍵是停用和防止再使用引起肝損傷的藥物，且也應(yīng)盡可能避免使用與致病藥物在生化結(jié)構(gòu)和使用與致病藥物在生化結(jié)構(gòu)和(或或)藥物作用屬于同一類的藥物。藥物作用

25、屬于同一類的藥物。誤服大量肝毒性藥物的患者，宜早期洗胃、導(dǎo)瀉，并加用吸附劑，以清誤服大量肝毒性藥物的患者，宜早期洗胃、導(dǎo)瀉，并加用吸附劑，以清除胃腸內(nèi)殘留的藥物，可采取血液透析、利尿等措施，以促進(jìn)其排泄和除胃腸內(nèi)殘留的藥物，可采取血液透析、利尿等措施，以促進(jìn)其排泄和清除。清除。 加強(qiáng)支持療法，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，維護(hù)重要器官功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。加強(qiáng)支持療法，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，維護(hù)重要器官功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。 應(yīng)用特殊解毒劑和應(yīng)用特殊解毒劑和(或或)防治肝損傷藥物防治肝損傷藥物(如如還原型谷胱甘肽還原型谷胱甘肽、 腺苷蛋氨腺苷蛋氨酸、甘草酸銨、必需磷脂酸、甘草酸銨、必需磷脂等等)。目前認(rèn)為，早期應(yīng)

26、用。目前認(rèn)為，早期應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸可可有效治療有效治療乙酰氨基酚乙酰氨基酚中毒性肝損傷，對(duì)于明顯淤膽或瘙癢患者可應(yīng)用中毒性肝損傷，對(duì)于明顯淤膽或瘙癢患者可應(yīng)用熊熊去氧膽酸去氧膽酸。防治肝損傷藥物種類繁多，但多數(shù)藥物的治療效果尚需進(jìn)行。防治肝損傷藥物種類繁多，但多數(shù)藥物的治療效果尚需進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)研究評(píng)價(jià)。循證醫(yī)學(xué)研究評(píng)價(jià)。 重癥患者出現(xiàn)肝功能衰竭時(shí)，除積極監(jiān)測(cè)和糾正其并發(fā)癥外，建議采用重癥患者出現(xiàn)肝功能衰竭時(shí)，除積極監(jiān)測(cè)和糾正其并發(fā)癥外，建議采用人工肝支持療法，對(duì)于預(yù)期有可能發(fā)生死亡的高?；颊撸瑧?yīng)考慮緊急肝人工肝支持療法，對(duì)于預(yù)期有可能發(fā)生死亡的高?；颊?，應(yīng)考慮緊急肝移植治療移植

27、治療中華消化雜志，中華消化雜志，2007，27：765-767.DILI藥物治療的原則藥物治療的原則nDILI治療原則應(yīng)為維護(hù)肝細(xì)胞功能的穩(wěn)定性，治療原則應(yīng)為維護(hù)肝細(xì)胞功能的穩(wěn)定性，減少肝細(xì)胞組織的炎癥程度；減少肝細(xì)胞組織的炎癥程度；n應(yīng)選擇抗炎保肝類藥物；修復(fù)肝細(xì)胞膜性結(jié)應(yīng)選擇抗炎保肝類藥物；修復(fù)肝細(xì)胞膜性結(jié)構(gòu)、抑制凋亡類藥物；解毒保肝類藥物；抗構(gòu)、抑制凋亡類藥物；解毒保肝類藥物；抗炎及抗肝纖維化類藥物；利膽保肝類藥物等。炎及抗肝纖維化類藥物；利膽保肝類藥物等。.常用保肝藥物及其作用機(jī)制常用保肝藥物及其作用機(jī)制常用保肝藥物常用保肝藥物主要作用機(jī)制主要作用機(jī)制還原型谷胱甘肽還原型谷胱甘肽解毒、

28、抗過氧化物、抗氧自由基解毒、抗過氧化物、抗氧自由基多烯磷脂酰膽堿多烯磷脂酰膽堿生物膜（細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜）修復(fù)生物膜（細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜）修復(fù)甘草酸制劑甘草酸制劑控制肝臟炎癥、穩(wěn)定細(xì)胞膜控制肝臟炎癥、穩(wěn)定細(xì)胞膜硫普羅寧硫普羅寧解毒保肝、清除自由基解毒保肝、清除自由基熊去氧膽酸熊去氧膽酸* *促進(jìn)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)，抗自由基，免疫調(diào)節(jié)促進(jìn)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)，抗自由基，免疫調(diào)節(jié)腺甘蛋氨酸腺甘蛋氨酸* * *轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)硫基和丙氨化作用轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)硫基和丙氨化作用* Ikegami T， Hepatol Res. 2008 Jan 9;38(2):123-31. *鄭培良鄭培良中國臨床醫(yī)生中國臨床醫(yī)生2001 年第年第29

29、 卷第卷第4 期期 .特效解毒藥物特效解毒藥物n乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸：乙酰氨基酚（撲熱息痛）：乙酰氨基酚（撲熱息痛）n主要是增加谷胱甘肽在肝臟的儲(chǔ)備以建立對(duì)肝臟的主要是增加谷胱甘肽在肝臟的儲(chǔ)備以建立對(duì)肝臟的保護(hù)作用；保護(hù)作用；n近年研究表明對(duì)近年研究表明對(duì)非乙酰氨基酚非乙酰氨基酚肝臟損害引起的昏迷，肝臟損害引起的昏迷，早期使用早期使用乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸可明顯提高急性肝衰竭的自可明顯提高急性肝衰竭的自發(fā)存活率；發(fā)存活率；n乙酰半胱氨酸被推薦在非乙酰氨基酚引起的急性肝乙酰半胱氨酸被推薦在非乙酰氨基酚引起的急性肝衰竭中早期使用。衰竭中早期使用。n Hepatology,2010,51(1)

30、:227-236.抗炎保肝類藥物抗炎保肝類藥物n可選擇甘草酸苷類制劑，如復(fù)方甘草酸苷；可選擇甘草酸苷類制劑，如復(fù)方甘草酸苷；n具有抗炎、抗脂質(zhì)過氧化、調(diào)節(jié)免疫和穩(wěn)定具有抗炎、抗脂質(zhì)過氧化、調(diào)節(jié)免疫和穩(wěn)定溶酶體等作用。溶酶體等作用。.穩(wěn)定肝細(xì)胞膜性結(jié)構(gòu)藥物穩(wěn)定肝細(xì)胞膜性結(jié)構(gòu)藥物n可選擇多烯磷脂酰膽堿；可選擇多烯磷脂酰膽堿；n具有穩(wěn)定肝細(xì)胞膜性結(jié)構(gòu)、抑制細(xì)胞凋亡的具有穩(wěn)定肝細(xì)胞膜性結(jié)構(gòu)、抑制細(xì)胞凋亡的作用；作用；n由于多元不飽和磷脂膽堿是肝細(xì)胞膜的天然由于多元不飽和磷脂膽堿是肝細(xì)胞膜的天然成分，目前尚未見該藥物的不良反應(yīng)。成分，目前尚未見該藥物的不良反應(yīng)。.解毒保肝拮抗氧化應(yīng)激類藥物解毒保肝拮抗氧

31、化應(yīng)激類藥物n可選擇還原型谷胱甘肽（可選擇還原型谷胱甘肽（GSH）；）；nDILI時(shí)補(bǔ)充時(shí)補(bǔ)充GSH可減輕氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，可減輕氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減輕藥物代謝過程中產(chǎn)生的活性氧對(duì)減輕藥物代謝過程中產(chǎn)生的活性氧對(duì)TNF的誘導(dǎo)表的誘導(dǎo)表達(dá)、降低達(dá)、降低Bax、Caspase-3蛋白的表達(dá)，抑制肝細(xì)蛋白的表達(dá)，抑制肝細(xì)胞凋亡，減輕肝細(xì)胞損害。胞凋亡，減輕肝細(xì)胞損害。n不推薦不推薦 2 2 種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應(yīng)用，也不推薦種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應(yīng)用，也不推薦預(yù)防性用藥來減少預(yù)防性用藥來減少 DILI DILI 的發(fā)生。的發(fā)生。 .抗炎及抗肝纖維化類藥物抗炎及抗肝纖維化類藥物n可選

32、擇水飛薊制劑；可選擇水飛薊制劑；n可通過抗氧化和直接抑制各種細(xì)胞因子對(duì)星可通過抗氧化和直接抑制各種細(xì)胞因子對(duì)星狀細(xì)胞的激活，從而達(dá)到抗纖維化的作用。狀細(xì)胞的激活，從而達(dá)到抗纖維化的作用。.糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素nDILIDILI應(yīng)用糖皮質(zhì)激素不是必須的；應(yīng)用糖皮質(zhì)激素不是必須的；n激素應(yīng)用的指征為激素應(yīng)用的指征為TBIL171mol/L,DTBIL171mol/L,DB B/T/TB B50%50%，可用甲強(qiáng)龍可用甲強(qiáng)龍120mg120mg日一次靜滴，第日一次靜滴，第3 3天天TBILTBIL下降下降10%10%以上或第以上或第7 7天下降天下降30%30%以視為有效，然后根據(jù)以視為有效，然后根

33、據(jù)TBILTBIL的水平改為口服強(qiáng)的松的水平改為口服強(qiáng)的松30-60mg30-60mg，否則即時(shí)停藥再，否則即時(shí)停藥再尋找原因；尋找原因；n機(jī)理：減輕炎癥反應(yīng)，改善細(xì)胞膜流動(dòng)性，提高機(jī)理：減輕炎癥反應(yīng)，改善細(xì)胞膜流動(dòng)性，提高Na+/K+ATP Na+/K+ATP 酶活性。酶活性。.預(yù)后預(yù)后n1、大部分、大部分DILI停藥后肝功能多在停藥后肝功能多在3月內(nèi)恢復(fù)，很少月內(nèi)恢復(fù)，很少會(huì)慢性化、脂肪化或肝硬化，大多預(yù)后良好；會(huì)慢性化、脂肪化或肝硬化，大多預(yù)后良好；n2、對(duì)于膽汁淤積型、對(duì)于膽汁淤積型DILI，如果停藥后，如果停藥后4周內(nèi)黃疸消周內(nèi)黃疸消退，肝功能監(jiān)測(cè)在退，肝功能監(jiān)測(cè)在3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)，不伴明顯膽管損傷，個(gè)月內(nèi)恢復(fù)，不伴明顯膽管損傷，幾乎完全可以恢復(fù)正常；幾乎完全可以恢復(fù)正常；n3、組織學(xué)診斷的、組織學(xué)診斷的DILI，約，約24%病例病例5年內(nèi)仍存在年內(nèi)仍存在肝功能異常，伴有膽汁淤積脂肪變或纖維化的病例肝功能異常，伴有膽汁淤積脂肪變或纖維化的病例將可能發(fā)展為慢性肝?。粚⒖赡馨l(fā)展為慢性肝?。籲4、 DILI沒有早期診斷且持續(xù)