阿爾茨海默癥,一個令人費(fèi)解的難題

1、今年英國前首相戴維·卡倫梅在全球癡呆后遺癥大會上提到，“癡呆和癌癥一樣是人類最大的敵人之一”。隨后他宣布將展開目前世界上最大的癡呆人口學(xué)研究，未來10年癡呆的研究經(jīng)費(fèi)將增加近4倍。然而，他也指出了面臨的挑戰(zhàn)：“目前我們還沒有完全了解大腦是如何發(fā)生癡呆的。1998-2011年期間101種癡呆藥物僅3種藥物成功上市”。阿爾茨海默病是最為常見的一類癡呆疾病，發(fā)現(xiàn)于上世紀(jì)，目前依然面臨上述挑戰(zhàn)。1907年阿諾斯·阿爾茨海默診治了收容院的一位51歲的名為Auguste Deter的女患者，報(bào)道為“關(guān)于大腦皮層的一種奇怪的疾病”。他指出該患者時(shí)間、地點(diǎn)定向力下降，“保留信息的能力嚴(yán)重受

2、損”。關(guān)于阿爾茨海默病的病理機(jī)制，我們了解多少？當(dāng)Deter去世后，阿爾茨海默通過尸檢發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元中含有“神經(jīng)纏結(jié)”和“沉積在大腦皮層的特殊物質(zhì)”目前我們稱之為神經(jīng)原纖維纏結(jié)和淀粉樣斑塊，二者都是阿爾茨海默病的病理標(biāo)志。此后，關(guān)于上述損傷如何侵犯大腦的研究進(jìn)展很慢。直到二十世紀(jì)八十年代，一篇述評中總結(jié)到“阿爾茨海默病的病理和病因仍是一個未知的領(lǐng)域”?，F(xiàn)在關(guān)于阿爾茨海默病發(fā)病存在三大假設(shè)。最為流行的是淀粉樣蛋白假說。該假說依據(jù)阿爾茨海默尸檢所見的淀粉樣斑塊，淀粉樣蛋白直接毒害細(xì)胞、破壞神經(jīng)傳遞。這些細(xì)胞外斑塊由分泌酶與分泌酶分解淀粉樣前體蛋白（APP）產(chǎn)生的不可溶性樣淀粉樣蛋白（A)肽結(jié)節(jié)。目前尚

3、不清楚A肽及其前體蛋白的正常功能，但A肽在腦脊液循環(huán)，且在沉積為斑塊前產(chǎn)生毒性可溶性寡聚體或聚集體。淀粉樣蛋白的作用來源于遺傳的假設(shè)有明確證據(jù)。家族性或早發(fā)性阿爾茨海默病患者中有3個基因編碼淀粉樣蛋白級聯(lián)環(huán)節(jié)：APP基因，其他基因?yàn)榫幋a與分泌酶相互作用蛋白的早老素基因。晚發(fā)性阿爾茨海默病最常見的基因?yàn)?等位基因APOE，在腦內(nèi)與脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)。盡管人群中僅15%的患者攜帶4基因，約三分之二的阿爾茨海默病患者都是4攜帶者，通常認(rèn)為該基因促進(jìn)A肽沉積為斑塊。由于APP基因在21染色體的過表達(dá)，唐氏綜合征患者也是阿爾茨海默病的危險(xiǎn)人群。相反的，預(yù)防分泌酶分解APP的保護(hù)性基因突變將使A產(chǎn)生下降，從而減

4、少阿爾茨海默病的發(fā)生率。但是A與腦萎縮無明顯性關(guān)系，且類早發(fā)阿爾茨海默病樣神經(jīng)退行性變患者中不易發(fā)現(xiàn)A。阿爾茨海默病另一個特征神經(jīng)原纖維纏結(jié)，由不可溶性纖維蛋白tau引起。tau穩(wěn)定微管，從而進(jìn)一步維持相互聯(lián)系的神經(jīng)元軸突的穩(wěn)定。阿爾茨海默病患者中tau蛋白過度磷酸化，及tau過磷酸化是第二個假設(shè)發(fā)病基因。過磷酸化tau可弱化軸突，使其與微管不能連接，也可形成蛋白肌絲，后期形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)。神經(jīng)原纖維纏結(jié)與神經(jīng)元喪失及認(rèn)知狀態(tài)的相關(guān)性較淀粉樣斑塊更為密切。阿爾茨海默病的第三個也是最古老的假說是神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿。阿爾茨海默病患者較無癡呆人群腦內(nèi)乙酰膽堿含量較少。通常認(rèn)為由于產(chǎn)生釋放乙酰膽堿至皮

5、層的基底核退行性病變所致。細(xì)胞層面，通常認(rèn)為乙酰膽堿幫助完成長程增強(qiáng)效應(yīng)，一種可能用于儲存記憶的改變神經(jīng)連接的方式。另一神經(jīng)遞質(zhì)是在大腦皮層發(fā)現(xiàn)的與記憶和學(xué)習(xí)相關(guān)的谷氨酸，阿爾茨海默病患者腦內(nèi)谷氨酸水平過高表達(dá)提示存在N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體的慢性激活，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子超負(fù)荷及由于興奮毒性導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。診斷難題Deter的發(fā)病于年輕時(shí)期，這個異常的發(fā)病年齡引起了阿爾茨海默的注意，然而半個世紀(jì)過去了，以阿爾茨海默名字命名的疾病屬于早發(fā)性癡呆的一種罕見形式。直至二十世紀(jì)八十年代，人們才廣泛認(rèn)為阿爾茨海默病是老年癡呆的最常見病因，且這種癡呆不是正常老化的一部分。然而，做出診斷非常棘

6、手，最廣泛使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)是1984版NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)（由美國國立神經(jīng)病、語言交流障礙和卒中研究所-老年性癡呆及相關(guān)疾病學(xué)會制定的標(biāo)準(zhǔn)）指出僅能通過尸檢或腦組織活檢給出最可能的診斷。早期識別和精確診斷是臨床試驗(yàn)中經(jīng)常面臨的問題，在期臨床試驗(yàn)階段高達(dá)25%的參與者被誤診。老年癡呆患者腦組織異常類型多樣，因此即使腦組織分析也不能給出精確診斷。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)超半數(shù)很可能阿爾茨海默病患者發(fā)生過梗死，其中四分之一的患者在認(rèn)知功能正常階段，組織檢查符合癡呆的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)。老年人群中斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)常見，這些與臨床癥狀無關(guān)。另外，腦血管病危險(xiǎn)因素和相關(guān)疾病有引發(fā)阿爾茨海默病。臨床上，正常老化與癡

7、呆不同。但是年齡是癡呆唯一的最重要的危險(xiǎn)因素，90歲以上老人發(fā)生癡呆風(fēng)險(xiǎn)是60歲以上老人的25倍。一些學(xué)者認(rèn)為正常老化過程中逐漸出現(xiàn)的認(rèn)知功能下降和斑塊及神經(jīng)原纖維纏結(jié)，共同促進(jìn)阿爾茨海默病的不斷進(jìn)展，其差別在于認(rèn)知功能下降程度不同?？梢姴捎妹鞔_的分界點(diǎn)診斷疾病有些武斷且容易被社會環(huán)境所干擾。因此需要進(jìn)一步研究正常老化情況。2011年發(fā)布了新的阿爾茨海默病的臨床和研究標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)指出認(rèn)知功能正常人群也可出現(xiàn)阿爾茨海默病患者特有的大腦異常改變，本版標(biāo)準(zhǔn)也包含了生物標(biāo)志物及基因方面的最新研究進(jìn)展。但是寫作組認(rèn)為沒有一種生物標(biāo)志物可以給出高度可能是該疾病的診斷。在輕度認(rèn)知功能障礙患者中或鑒別阿爾茨海默

8、病和其他類型癡呆時(shí)，腦脊液中的A肽、tau蛋白和其他復(fù)合物聯(lián)合分析預(yù)測阿爾茨海默病的敏感性90%，特異性80%。血液中A肽和tau的濃度不是有效的預(yù)測因子，但是近期的一項(xiàng)研究提出10種脂質(zhì)代謝產(chǎn)物（通過篩查上千種復(fù)物質(zhì)得出)預(yù)測是否發(fā)生輕度認(rèn)知功能障礙或阿爾茨海默病的敏感性特異性均90%。但是完成這些測驗(yàn)的患者僅28例發(fā)展為阿爾茨海默病，因此需要進(jìn)一步更大的研究證實(shí)。2004年，匹茲堡大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種放射性物質(zhì)可與A肽結(jié)合，該物質(zhì)可通過正電子發(fā)射斷層掃描（PET）捕獲，這有可能成為一種阿爾茨海默病新的潛在成像。但是近期的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述指出，淀粉樣蛋白的PET成像鑒別正常大腦與阿爾茨海默病時(shí)

9、的敏感性和特異性為85%，但是在鑒別可能發(fā)展為阿爾茨海默病的輕度認(rèn)知功能障礙患者時(shí)的特異性僅為56%。該綜述還指出磁共振成像可以發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病患者典型的特點(diǎn)為內(nèi)顳葉及海馬萎縮，與健康對照比較，其敏感性為75%。無論如何，臨床診斷仍是診斷疾病最精確的方法。治療前景膽堿能假說產(chǎn)生了為數(shù)不多的治療阿爾茨海默病的藥物。抑制乙酰膽堿降解的抗膽堿脂酶藥物是二戰(zhàn)時(shí)期的一種神經(jīng)毒性藥物或農(nóng)藥。1986年，發(fā)現(xiàn)他克林作為抗膽堿脂酶藥物可以改善阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能，隨后出現(xiàn)的第二代衍生物肝毒性較小。多奈哌齊、加蘭他敏和卡巴拉汀可輕微改善阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能，日?；顒蛹伴L達(dá)1年的行為，被英國國家健康和

10、臨床研究所批準(zhǔn)用于輕中度阿爾茨海默病患者的治療。美金剛是一種NMDA型谷氨酸受體拮抗劑，通常被用于治療糖尿病，可短期改善認(rèn)知及其行為。美金剛是NICE 批準(zhǔn)的唯一一個非抗膽堿脂酶藥物，只用于病情較為嚴(yán)重的患者。由于沒有其他NMDA受體拮抗劑問世，美金剛是唯一在阻斷正常遞質(zhì)傳遞及谷氨酸受體慢性活動的藥物。2002年英國批準(zhǔn)美金剛用于治療阿爾茨海默病，至今尚無其他新藥獲批。據(jù)報(bào)道，阿爾茨海默病患者中5-羥色胺神經(jīng)元數(shù)量減少，單胺氧化酶抑制劑及選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可以全面改善阿爾茨海默病患者的功能，但是該療效部分由于上述藥物的抗抑郁作用。還有一些針對潛在靶點(diǎn)的藥物沒有被充分研究，如組胺、-氨

11、基丁酸及腺苷。過去，關(guān)于阿爾茨海默病研究最令人失望的可能是針對A肽治療的失敗。首次給予A主動免疫后，6%的參與者出現(xiàn)腦膜腦炎，且后期分析顯示出A疫苗無臨床獲益。隨后發(fā)現(xiàn)A疫苗不影響其在腦脊液中的水平，不改善認(rèn)知功能。A單克隆抗體（solanezumab和bapineuzumab）的期臨床試驗(yàn)由于沒有達(dá)到主要結(jié)局即未能改善認(rèn)知功能，均宣告失敗。由于缺少令人信服的試驗(yàn)，破壞A肽產(chǎn)生的分泌酶抑制劑（semagacestat 和 avagacestat）被禁止展開。分泌酶抑制劑tramiprosate被認(rèn)為可以阻止A聚集，但是該藥未顯示出臨床獲益。新的分泌酶抑制劑正在研發(fā)中。針對A肽的治療均已失敗告終

12、，致使一些研究者質(zhì)疑淀粉樣蛋白假說。而支持者則認(rèn)為應(yīng)在發(fā)病更早期開始預(yù)防A沉積。一項(xiàng)關(guān)于家族性疾病及及其小孩的研究發(fā)現(xiàn)A水平在其癥狀出現(xiàn)的25年前已經(jīng)開始改變了。由于tau蛋白過度磷酸化發(fā)生在細(xì)胞內(nèi)，較淀粉樣蛋白更難干預(yù)，因此較少引起人們的興趣。改良亞甲基藍(lán)似乎可以防止tau聚集形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，作為一種潛在的治療希望似乎很有希望完成期臨床試驗(yàn)，進(jìn)而展開期臨床試驗(yàn)。阻止tau磷酸化或tau抗體的相關(guān)藥物的臨床試驗(yàn)正在展開。由于缺乏有效的治療，預(yù)防顯得非常重要。最好的特征是保留患者職業(yè)和教育方面早期的認(rèn)知功能。想要維持這種認(rèn)知狀態(tài)需要持續(xù)的智能刺激和社會參與，避免可識別的危險(xiǎn)因素，包括肥胖、高血壓、糖尿病、缺乏鍛煉及不良飲食習(xí)慣。阿爾茨海默最初報(bào)道病例結(jié)束時(shí)提到，當(dāng)我們有能力從課本的重大疾病分類中識別出具體每一個疾病時(shí)，我們將逐漸走向另一個高度。去年，德國研究人員發(fā)現(xiàn)罕見的早老基因1的DNA突變引起早發(fā)性阿爾茨海默病，使得人們才最終理解了阿爾茨海默病。目前阿爾茲海默病及其他癡呆類型的研究預(yù)算是每年五千萬英鎊。這是癌癥研究經(jīng)費(fèi)的十分之一，且每一百萬英鎊用于