聚乳酸——乙醇酸共聚物合成與降解.docx

1、,50.andClinicalS第3卷第5期文章編號：swgk2006-03-0023研述與究講生座論壇聚乳酸乙醇酸共聚物合成與降解周超閆玉華摘要本文對聚乳酸一乙障酸(PLGA)的合成制備的多種方法進(jìn)行了闡述，對聚乳酸一乙醇酸(PLGA)的降解性能和降解機(jī)理進(jìn)行了概述。關(guān)鍵詞)聚乳酸一乙醇酸(PLGA):制備：降解中圖分類號R318.08文獻(xiàn)標(biāo)識碼BSynthesisandDegradationofPoly(lactic-co-glycolicacid)WuhanZhouChao,YanYuhua.BiomalerialsandEngineeringResearchCenter,WuhanUn

2、iversityofTechnology,430070(AbstractMethodsoftenusedforsynthesizingpoly(lactic-co-glycolicacid)wasdescribedinthispaper.Thedegradationmechanismofpoly(lactic-co-glycolicacid)wasalsodiscussed.(Keywords)poly(lactic-co-glycolicacid)；synthesis；degradation1.2三步法制備交替聚乙交酯、丙交酯(Alt2PLGA)mF聚乳酸一乙醇酸(PLGA)有良好的生物相容

3、性和生物降解性能旦降解速度可控，在生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域有廣泛的用途。目前己被制作為人工導(dǎo)管，藥物緩釋載體，組織工2mCH.CHCOOH-H-O_號OC7eCH,CHt9C?c程支架材料"各種PLGA藥物微球制備應(yīng)用多見報道，其中PLGA微球作為蛋白質(zhì)、酣類藥物的載體，是研究的熱點(diǎn)"-%尋求一種成本低廉工藝簡單的生產(chǎn)無(低)生物毒性的PLGA的工藝，具有重大的意義。I聚乳酸一乙醇酸的合成1.1傳統(tǒng)開環(huán)聚合法制備無規(guī)聚乙交酯丙交酯(Ran2PLGA)目前PLGA的制備多采用開環(huán)聚合法195。常見的開環(huán)聚合是將乙醇酸和乳酸分別脫水環(huán)化，合成乙交酩(GA)、丙交酷(LA)兩種單體，再由

4、GA和LA開環(huán)聚合得PLGA尢規(guī)共聚物。反應(yīng)不意如圖1：時MOCH,COOHm-f-O-C-°O»4圖I開環(huán)聚合法制備無規(guī)聚乙交酯丙交酯反應(yīng)示意圖作者氓位：武漢理工大學(xué)生物中心，湖北武漢430070該法也是種開環(huán)聚合法，是將乙醇酸(實(shí)驗(yàn)中用氯乙酸)和乳酸兩種聚合單體制成六元環(huán)狀交酯，再開環(huán)聚合得PLGA的交替共聚物。具體過程如下：1.2.10-氯乙酰-DL-乳酸的制備在裝有分水器、恒壓滴液漏斗的三頸瓶中，加入適量的氯乙酸，強(qiáng)酸型離子交換樹脂和甲苯；回流加熱，機(jī)械攪拌下滴加等量的乳酸，以出水量控制反應(yīng)進(jìn)程。濾出樹脂，升華除去未反應(yīng)的氯乙酸：然后在11012O°(2D

5、.llMPa下收集0-氯乙酰-DL-乳酸的粗產(chǎn)品。甲苯重結(jié)晶34次得白色晶體，搟點(diǎn)7274°C1.2.2DL-3-甲基-乙交酯的制備將0.102molNa2CO3溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液，加入三頸瓶中：另用適置的DMF溶解0.1038mol0氯乙酰-DL-乳酸,恒壓緩慢滴加到含NaCOa的DMF溶液中，80°C反應(yīng)2h,冷卻至室溫。減壓蒸出DMF后，殘余物加適量丙狷：濾去析出的無機(jī)鹽，濾液濃縮后得棕色固體。異丙醇和甲苯中重結(jié)晶，得DL-3-甲基-乙交酯晶體，熔點(diǎn)5660°C圖3LLA與GA熔融共聚反應(yīng)機(jī)理示意圖1.2.3AK2PLGA的制備把一定質(zhì)量

6、比的單體DL-3-甲基-乙交酯和辛酸亞錫置入經(jīng)硅烷化處理的小聚合管中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，130150°昭融聚合。產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，在甲醇中沉析，經(jīng)洗滌后真空干燥備用。反應(yīng)式示意如圖2：2006年10月第3卷第5期AndCunicalS.51.該聚合物結(jié)構(gòu)規(guī)整、組成固定、降解性能較穩(wěn)定。但是工藝流程過長，生產(chǎn)成本高，不利于大規(guī)模生產(chǎn)。1.3直接熔融聚合法合成聚乙交酯丙交酯注朝陽博士"成用不同構(gòu)型乳酸與羥基乙酸直接熔融共聚制得了不同的熔融共聚產(chǎn)物，并分析了它們各自的反應(yīng)機(jī)理。該工藝簡單，化學(xué)原料及試劑使用量少，有利于降低生物降解材料PLGA的成本。方法如下：分別以左旋乳酸（L2L

7、A）、外消旋乳酸（D,L2LA）為原料與乙醇酸（GA）,按不同摩爾比投料，先進(jìn)行除水處理，之后加入催化劑SnCI2（用量為反應(yīng)物質(zhì)量的（）.5%）,在溫度165°C壓力70Pa下反應(yīng)l（）ho反應(yīng)結(jié)束后，提純、真空干燥得到口色固體即為聚乳酸一乙隔酸。LLA與GA熔融共聚反應(yīng)機(jī)理：以LLA為原料時，GA具有較高的反應(yīng)活性和反應(yīng)率，LLA自身也易于聚合，故二者先形成各自的齊聚物聚乙醇酸（PGA）和聚左旋乳酸（PLLA）,再由二者末端的0H與COOH相互反應(yīng)，最后形成無規(guī)共聚物L(fēng)PLGAo主要反應(yīng)示意如圖3。D,LLA與GA熔融共聚反應(yīng)機(jī)理：以D,LLA為原料時，在反應(yīng)開始時D,LLA的反

8、應(yīng)速率不僅落后于GA.也比LLA要慢，故熔融共聚初期的主要齊聚物為PGAo然后，D.LLA的OH、COOH在PGA的兩個末端緩慢反應(yīng)，通過向兩個方向增長，最終形成無規(guī)共聚物D,LPLGA。主要反應(yīng)示意如圖4o圖2三步法制備交替聚乙交防、丙交防反應(yīng)示意圖HOCCOOH_m。+h1-O七HCangomer«HO-COQH_一11cMIommol«cul«fveightcwpolvmeta*<«*IommolecularNetghlcopolymevhighmolaculatwviohlLPIaa圖4D,LLA與GA熔融共聚反應(yīng)機(jī)理示意:圖2催化劑的選擇

9、在PLGA開環(huán)聚合反應(yīng)，與三步AU2PLGA聚合反應(yīng)中，通常使用辛酸亞錫。在直接焰融聚合反應(yīng)中，使用氯化亞錫為催化劑。在合成醫(yī)用PLGA類高分子材料時，催化劑對人體的安全性必須重視，目前廣泛使用的錫鹽類催化劑具有細(xì)胞毒性。嘗試使用系列對人體無害的化合物作催劑，如人體補(bǔ)鋅劑（硫酸鋅、醋酸鋅、乳酸鋅）、補(bǔ)鈣劑乳酸鈣，以及具有保健作用的食品營養(yǎng)強(qiáng)化劑?；撬幔瑓⒖糞nCI2作催化劑的反應(yīng)條件,在165°C7（）Pa、l（）h、w（催化劑）=0.15%反應(yīng)條件下，對PLGA的垮融聚合進(jìn)行研究，用上述無毒催化劑獲得的PLGA的卻雖然低（0.11036（）.12150dL/g），但高于文獻(xiàn)值，將其

10、應(yīng)用為藥物緩釋載體也是可行的服。3聚乳酸一乙醇酸的降解3.1 PLGA降解機(jī)制降解材料的降解機(jī)制主要分為化學(xué)降解和生物降解兩類啊，前者指分了鏈中敏感鍵（如脂鍵，酸醉鍵）受水作用而斷裂，導(dǎo)致分了質(zhì)量降低；后者指酶解、微生物以及細(xì)胞的吞噬作用。PLGA的降解主要屬化學(xué)降解，瓣對PLGA降解的作用尚不明確。3.1.1 PLGA的體外降解作為一種聚酯型降解材料，PLGA體外降解主要是通過酯鍵的水解來進(jìn)行眄22m,而分子鏈上酯鍵的水解斷裂是無規(guī)則的，每個酯鍵都可能被水解，分子鏈越長，被水解的部位就越多，分子量降低也就越快，所以一般表現(xiàn)為體外降解前期分子量降低幅度較大，后期質(zhì)量損耗幅度大。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：體

11、外降解(PBS,pH=7.4)前兩周，質(zhì)雖損耗還未發(fā)生明顯變化的時候，其黏均分子雖已明顯下降。PLGA分了鏈?zhǔn)芩庾饔枚浑S機(jī)切斷，引起分子量的變化，但是只有當(dāng)水解產(chǎn)物小到足以能游離出聚合物基體，才會發(fā)生明顯的質(zhì)量損耗，所以早期材料質(zhì)量損耗的發(fā)生慢于分子量的變化。3.1.2 PLGA體內(nèi)降解聚酯類材料的體內(nèi)降解從本質(zhì)上講也是由于酯鍵的水解所致，但它有別于體外降解主要表現(xiàn)在以幾方面瑚：(I)由于機(jī)體組織不停地運(yùn)動，使材料長期處于動態(tài)的應(yīng)力環(huán)境之中，由應(yīng)力作用使材料發(fā)生機(jī)械降解，故而加速了PLGA材料的體內(nèi)降解過程。(2)體內(nèi)的脂質(zhì)或其它生物化合物可作為增塑劑促進(jìn)聚合物對水分的吸收，從而增強(qiáng)了材料

12、的親水性，加速了酯鍵的水解。(3)體液52.andClinicalS第3卷第5期中的脂質(zhì)成分被材料吸收后，使聚合物分子鏈的運(yùn)動(遷移率)增加，從而有利于水分子在材料內(nèi)的擴(kuò)散，同樣也加速了酯鍵的水解過程。(4)體內(nèi)降解過程中可觀察到巨噬細(xì)胞對材料顆粒進(jìn)行包裹和舂噬，由這些細(xì)胞產(chǎn)生的自由基、酸性產(chǎn)物或的也可加速降解過程。自由基可使材料發(fā)生氧化降解。關(guān)于酶是否對聚酷類材料的降解有催化作用，文獻(xiàn)對此報道不一。有的學(xué)者認(rèn)為酶對降解過程不產(chǎn)生影響，但也有的學(xué)者發(fā)現(xiàn)某些酶在特定條件下對降解過程能夠產(chǎn)生影響。溶前體內(nèi)的酸性水解酶對材料酯鍵是否有水解作用，尚難確定。(5)體內(nèi)炎癥反應(yīng)使局部溫度和pH值發(fā)生變化，

13、也可對材料降解過程產(chǎn)生影響。3.2影響PLGA降解的因素3.2.1材料自身因素的影響分子量對PLGA降解的影響WuXS網(wǎng)等人認(rèn)為共聚物的分子雖和聚合度分布性可顯著影響材料的水解速度。分子鏈上的酯鍵水解是無規(guī)則的，每個酯鍵都可能被水解，分子鏈越長，被水解的部位越多，分子量降低的也越快。商業(yè)上，通常以共聚物的特效粘度來描述其特性，而這個特效粘度與共聚物的分量直接相關(guān)。且共聚物的結(jié)晶度和熔點(diǎn)亦與分子最宜接相關(guān)。(1) 材料的分子結(jié)構(gòu)對PLGA降解的影響YouxinLi等漩認(rèn)為，分子鏈呈刷狀的共聚物PLGA較線狀分了共聚物具有不同的物理化學(xué)性質(zhì)，刷狀分子共聚物明顯較線狀分子共聚物降解速度要快，其分子量

14、和質(zhì)量降低迅速。刷狀共聚物的骨架具有極性有利于酯鍵的斷裂。在刷狀共聚物的降解過程中，沒有發(fā)現(xiàn)線狀共聚物的不連續(xù)質(zhì)量損耗。(2) PGA和PLA在共聚物中的組成比例對PLGA降解的影響PLGA共聚物中PGA和PLA組成的比例不同，其結(jié)晶度也不相同，共聚物的結(jié)品度不同，其吸水率不同。聚合物PLA以L2PLA、D2PLA和D,L2PLA形式存在2006年10月D,L2PLA的結(jié)晶度和熔點(diǎn)較L2PLA和D2PLA低。L2PLA為半晶體，其聚合物鏈呈高度規(guī)則型而D,L2PLA因其聚合鏈不規(guī)則為不定形聚合物。PGA因其較PLA缺乏側(cè)鏈甲基呈高度結(jié)品型的，由L2PLA和PGA合成的PLGA共聚物為結(jié)品型的，

15、而D,L2PLA和PGA合成的PLGA共聚物為非結(jié)晶型的乙交酯和丙交酯的共聚物較之二單體各自同聚物的結(jié)晶度要低。乳酸較乙醇酸親水性差,因而富含丙交酯的PLGA共聚物親水性較富含乙交酯的共聚物親水性要差，結(jié)晶度高吸水少而降解速度慢。因此，通過改變無定形共聚物中PLA和PGA的配比可調(diào)節(jié)共聚物的降解速度。當(dāng)共聚物中的乙交酯的含星低于5()%時，共聚物更多的表現(xiàn)出聚乳酸的特性。疏水性聚合物吸水量少，共聚物內(nèi)部材料分子與水分子接觸機(jī)會少，降解速率低。相反，親水性聚合物可吸收大量水分，共聚物材料內(nèi)部分子與水分子充分接觸，增加降解速率。(4)材料孔徑和孔隙率對PLGA降解的影響回多孔狀PLGA材料，能作為

16、較理想的細(xì)胞種植基質(zhì)心如。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：薄而多孔的材料較厚而塊狀的材料降解速度明顯要快。聚合物的體積和形態(tài)均不同程度影響材料的降解速度?？紫堵屎涂讖绞侨S多孔材料的兩個主要指標(biāo)，也是學(xué)者們普遍關(guān)注的指標(biāo)，孔徑大小和孔隙率到達(dá)多少材料的降解性能最合適，目前仍有爭議。322環(huán)境因素對PLGA降解的影響(l)pH值對PLGA降解的影響共聚物的降解可導(dǎo)致基質(zhì)內(nèi)pH值急速下降至2,這樣就形成一個酸性的微環(huán)境，使得共聚物可以進(jìn)行自催化加速降解。Younes網(wǎng)等體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)隨著pH值的增大，材料的質(zhì)量損耗也加快，這是因?yàn)轷ユI對堿性環(huán)境較敏感，一方面堿性環(huán)境能促進(jìn)酷鍵的斷裂，另一方面堿性環(huán)境中過量的堿可中和水

17、解產(chǎn)生的酸性產(chǎn)物形成相應(yīng)的鹽，使水解反應(yīng)脫離平衡，促使反應(yīng)進(jìn)行到底。這表明過酸和過堿環(huán)境都會使PLGA的降解加速。(2)體內(nèi)能解作用對PLGA降解的影響聚合物的體內(nèi)降解被認(rèn)為主要是化學(xué)水解、酶促反應(yīng)以及體液內(nèi)的氧化作用。與體液中的類脂體，微量元素，細(xì)菌活性也有關(guān)系，但主要是前者°WuXS等認(rèn)為酶對PLGA的降解作用是不明確的。大多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為PLGA只是單純的水解降解,并不涉及任何酶解降解。但有一些研充者指出，PLGA的酶解作用表現(xiàn)為體內(nèi)體外降解速度的差異。4結(jié)語4.1文獻(xiàn)報道的PLGA有.三種聚合方法：乙交酯、丙交酯開環(huán)聚合法，三步法制備交替聚乙交酯、丙交酯，直接堵融共聚合成PLGA

18、o最常用的是開環(huán)聚合法，比起開環(huán)聚合法來，直接熔融共聚合成法有工藝簡單，化學(xué)原料及試劑使用量少等優(yōu)點(diǎn)，能大大的降低PLGA的生產(chǎn)成本，因而具有更廣闊的發(fā)展應(yīng)用前景。4.2合成過程中無毒催化劑的嘗試性應(yīng)用使生物可降解PLGA具有更好的生物相容性。4.3PLGA的降解主要是化學(xué)水解，酶對PLGA降解的影響尚不明確。2006年10月第3卷第5期ANDCIJNICAI.S.53.4.4PLGA材料的分子結(jié)構(gòu)、PGA和PLA在共聚物中的組成比例、材料的孔徑和孔隙率以及環(huán)境的pH值，體內(nèi)陰都是影響PLGA降解的重要因素。參考文獻(xiàn)1 張文捷，李兵倉等.PLGA神經(jīng)誘導(dǎo)管的制作及其神經(jīng)再生誘導(dǎo)作用J,重慶醫(yī)學(xué)

19、，2005,4(34)：525528劉志國，岳茂興等.真皮支架聚乙交酯丙交酯海綿狀膜的生物相容性研究，中國臨床康夏J,2003,26(7)：3546549.2 楊帆，汪朝陽等.聚乳酸-乙醇酸的合成及在藥物緩釋微球中的應(yīng)用J,高分子材料科學(xué)與工程，2005.3(21)：7781.3 Deank.Pettit.J.RonaldLawter,etal.CharacterizationofPoly(glycolidc-co-D,L-lactide)/Poly(D,L-lactidc).MicrosphcrcsforControlledReleaseofGM-CSF|J|.PhannaccuticalR

20、esearch.1997,10(14)：14221431.4 RocioHerrero-VanrelI.LoretoRamirez.etal.BiodegradablePLGAMicrospheresLoadedwithGanciclovirforIntraocularAdministration.EncapsulationTechnique.InVitroReleaseProfiles,andSlerilizaiionProcessJ|,PharmaceuticalResearch,2000.10(17)：13231329.5 陳蜀，張志榮等.復(fù)乳法制備阿柔比星A的聚乳酸聚乙醇酸共聚物J,中

21、國抗生素雜志，2005,6(30)：338341.6 李巖，孫殿甲，畢殿洲.聚乳酸、聚乳酸乙醇酸共聚物微球的制備及體外釋放影響因素研究進(jìn)展J，中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，2(X)2,4(19)：28185.7 J.H.Kim,S.W.Choi,W.S.Kim.DrugdeliverysystemusingfunctionalPLGAnanoparticlepreparedbyemulsification-diffusionmethodJ,JournalOfDalianUniversity»2004,2(25)：2528.8 吳穎,郭士明等.生物降解聚酯-聚乙丙交酯的合成研究及應(yīng)用J,化工新

22、型材料,200(),1(28)：225.1()徐紀(jì)剛，陳功林.醫(yī)用生物材料-聚乙丙交酯PGLA(90P10)J1，紡織科學(xué)研究,2005年，3,I6.11盧凌彬，黃可龍.生物降解聚丙交酯乙交酯的研兄進(jìn)展|J|，化工進(jìn)展，2004.1(23)：3844.12張倩，虞鑫.交替共聚聚乙丙交酯的合成及表征J,塑料工業(yè)，2003,5(31)：56.13褚艷紅，張國寶.可生物降解多嵌段聚乳酸共聚物合成研究J,鄭州工程學(xué)院學(xué)報，2003,4(24)：593.14汪朝陽，趙耀明，王方.不同構(gòu)型乳酸對乳酸一羥基乙酸直接搟融共聚產(chǎn)物的影響J，材料科學(xué)與工程學(xué)報，2005,2(23)：172176.15汪朝陽，趙耀

23、明.乳酸直接縮合法合成聚乳酸類生物降解材料J，化學(xué)世界，2003.44(6)：32326.16汪朝陽，趙耀明，王方.陪融共聚法用外消旋乳酸直接合成聚乙醇酸一乳酸及其表征J，2005,2(33)：282.17汪朝陽，趙耀明等.藥物緩釋用生物降解材料聚乳酸一乙辭酸的合成,精細(xì)化工J,2003,7,(20)：515519.18汪朝陽，趙雄明等.待生物降解材料聚(乳酸-乙醇酸)研究進(jìn)展J,江蘇化工，2005,2(33)：2934.19唐智榮，黃虹等.待聚羥基丙酸乙酸膜的降解，華東理工大學(xué)學(xué)報J,2002,4(28)：383386.20 JongMinKim»KwangSuSeo,etal.C

24、o-effectofaqueoussolubilityofdrugsandglycolidemonomeroninvitroreleaseratesfrompoly(D,L-laciide-co-glycolide)discsandpolymerdegradationjournalofBiotnaterialsScience(J»polymerEditionAugust.2005»8(116)：87102.21 DuaneT.BinibaumandLisaBrannon-Peppas.Molecularweightdistributionchangesduringdegra

25、dationandreleaseofPLGAnanoparticlescontainingepirubicinHCIjournalofBiomaterialsScienceJ,polymerEditionJanuar)r,2(X)3.I(14)：87()2.22Juha-PckkaNuulincn.TeroV?iimaa.ClaudeClercandPerttiTrm.MechanicalpropertiesandinvitrodegradationofbioresorbableknittedstentsJ,journalofBiomatcrialsScience.polymerEdition

26、,December2(X)212(13)：1313323.23 AmyC.R.Grayson,GabrielaVoskerician,etal.Differentialdegradationratesinvivoandinvitroofbiocompatihlepoly(lacticacid)andpoly(glycolicacid)homo-andco-polyinersforapolymericdrugdelivcrymicrochip|J|.journalofBiomatcrialsScience,polymerEdition.2004,10(15)：1281304.24 蔡睛，貝建中.乙交酯/丙交酯共聚物的體內(nèi)外降解行為及生物相容性研究J,功能高分子學(xué)報，2000,3(13)：24954.