非瓣膜病房顫患者用新型口服抗凝藥物中國專家建議綜述

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上非瓣膜病房顫患者用新型口服抗凝藥物中國專家建議2014年06月30日13:35來源：中華心血管病雜志中國心房顫動(房顫)的特點是患病人數(shù)多且卒中發(fā)生率高，傳統(tǒng)抗凝藥物華法林使用比例及達標率低。無論是瓣膜病房顫還是非瓣膜病房顫，華法林是研究證據(jù)最充分、使用最普遍的口服抗凝藥物，但由于劑量個體差異大、藥物-藥物或藥物-食物相互作用常見，需頻繁監(jiān)測凝血指標，加上醫(yī)生對華法林所致出血的過度擔心，影響了其在臨床實踐中的廣泛應用。新型口服抗凝藥物(NOAC)彌補了華法林的不足，近期大規(guī)模臨床研究證實其在非瓣膜病房顫患者具有更好的風險/獲益比。但是，NOAC僅在有限的非瓣膜病房顫患

2、者中進行過評價，其中還有一些臨床問題尚未明確，在瓣膜病房顫患者的應用證據(jù)不足。臨床醫(yī)生需要掌握這些藥物的藥理學特點以及特殊情況下的處理，才能保證在臨床實踐中合理使用。本建議旨在針對臨床常見實用問題對NOAC治療非瓣膜病房顫提供指導建議，諸多問題尚在探索中。一、NOAC與華法林的比較華法林通過抑制維生素K依賴的凝血因子的活化而發(fā)揮抗凝作用，因個體基因多態(tài)性的影響、與藥物和食物的相互作用等原因，華法林劑量的個體差異極大，需要監(jiān)測凝血酶原時間(PT)的國際標準化比值(INR)來調(diào)整劑量。近lO年來，針對凝血瀑布中單個凝血因子的藥物陸續(xù)研發(fā)問世，主要包括因子Xa抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)和

3、因子a抑制劑(達比加群酯)?？傮w上，與華法林比較，NOAC的共同優(yōu)勢是固定劑量、無需常規(guī)監(jiān)測凝血、藥物和(或)食物相互作用很少，顱內(nèi)出血并發(fā)癥減少等。但是，NOAC也存在某些不足，如半衰期短，停藥后失效快，導致藥物依從性要求高；腎功能不全患者需要調(diào)整劑量；尚無常用方法評估抗凝強度；無特異性拮抗劑；目前價格較高等。上述4種NOAC均已經(jīng)公布了3期臨床研究結(jié)果，共入組了7萬余例具有卒中危險因素的非瓣膜病房顫患者。3期臨床研究的薈萃分析顯示，與華法林比較NOAC可明顯減少19的卒中和血栓栓塞事件，主要源于出血性卒中的減少(51)。NOAC還能夠減少總死亡率和顱內(nèi)出血的發(fā)生率，但胃腸道出血略增加或相當

4、。與華法林比較，NOAC低劑量組患者出血事件更少，但卒中事件較多。NOAC已經(jīng)或即將在中國上市。歐洲心房顫動診治指南建議所有具有抗凝適應證的非瓣膜病房顫患者，經(jīng)過評估血栓和出血風險后均應優(yōu)先選擇NOAC。鑒于上述證據(jù)本建議推薦下列情況下優(yōu)先使用NOAC：(1)不能或不愿接受華法林治療的患者，包括不能或不愿監(jiān)測INR。(2)未經(jīng)過抗凝治療的患者。(3)以往使用華法林出現(xiàn)出血或INR不穩(wěn)定的患者。二、NOAC的作用機制和藥理學特性NOAC以凝血瀑布中單個凝血因子為靶點，主要為因子Xa和因子a。NOAC不但能與游離的凝血因子結(jié)合，還能與血栓結(jié)合型的凝血因子結(jié)合，抑制其活性而發(fā)揮抗凝作用。因子xa抑制

5、劑減少凝血酶生成，但不影響已生成的凝血酶活性，對生理性止血功能影響小。與凝血酶比較，因子xa作用較單一，僅有促進凝血和炎癥反應的作用。(一)藥物代謝動力學特點NOAC口服后起效快，半衰期短，每日1次或2次服藥，部分通過腎臟清除，腎功能不全患者需要減量。達比加群酯是前體藥，生物利用度較低，因此藥物吸收或清除過程中的變化就引起血藥濃度波動。NOAC與其他藥物相互作用很少，但與細胞色素P450 3A4和P-糖蛋白的強誘導劑和強抑制劑聯(lián)合應用時禁忌或謹慎(表1)。(二)與藥物和食物相互作用盡管與華法林比較，目前所知與NOAc存在相互作用的藥物很少，但是仍需密切關(guān)注合并用藥。與NOAC存在相互作用的藥物

6、主要通過P一糖蛋白轉(zhuǎn)運體、細胞色素P450 3A4兩個途徑(表2)。阿哌沙班主要以原型清除，受細胞色素P450 3A4影響很少。依度沙班受細胞色素p450 3A4影響也較少。在中國合并應用中藥的患者較多，目前還不清楚中藥是否與NOAC存在相互作用，聯(lián)合用藥需謹慎。多種抗心律失常藥物對p-糖蛋白有影響，如維拉帕米平片與達比加群酯同服，使達比加群酯的血藥濃度增加180，但服藥間隔超過2h則影響不大。維拉帕米緩釋片使達比加群酯血藥濃度增加60，與依度沙班也存在類似的相互作用。此外，達比加群酯不能與決奈達隆同服，胺碘酮輕微增加達比加群的血藥濃度，但是無需調(diào)整劑量。NOAC與其他抗血小板、抗凝及非甾體類

7、藥物也會增加出血風險，尤其需要注意NOAC與雙聯(lián)抗血小板藥物的聯(lián)合應用。與空腹服藥相比，進食可以增加利伐沙班的吸收和生物利用度，因此利伐沙班應與餐同服。達比加群酯的吸收受到胃腸道酸性環(huán)境的影響，抑酸藥物可能輕微降低其生物利用度，但無臨床意義。三、NOAC與凝血檢測服用NOAC無需進行常規(guī)凝血監(jiān)測。但是在某些特殊情況下可能需要定量評價NOAC的抗凝作用，如急診手術(shù)、嚴重出血或血栓事件、合并用藥、可疑過量等。NOAC對凝血指標影響的最大程度出現(xiàn)在其到達血漿峰濃度時，大約存服藥后24h。此外，應該估算不同患者NOAC的半衰期，如不同腎臟功能患者的達比加群半衰期差異很大。需要注意的是，明確服藥時問與凝

8、血指標的采血時間十分重要。(一)特異性定量指標定量評價NOAC抗凝強度的實驗室指標在臨床中并非常規(guī)。INR不適于監(jiān)測NOAC。蝰蛇凝血時間可定量評估達比加群的話性，如蝰蛇凝血時間升高3倍提示出血風險增加。稀釋的凝血酶時間與達比加群的血漿濃度呈直線相關(guān)。但是，遇到急診手術(shù)時，還不清楚安全的稀釋凝血酶時間界值。顯色底物法抗xa因子活性可評估利伐沙班和阿哌沙班的血漿濃度。但是，還不清楚提示出血或血栓危險升高的界值。稀釋PT或調(diào)整PT可以定量評價因子Xa抑制劑的抗凝作用。(二)對常規(guī)凝血指標的影響1達比加群酯：活化的部分凝血酶原時間(APTT)可以定性評價達比加群的水平和活性，但不同APTT試劑的敏感

9、性差異很大。對于服用達比加群酯150mg、2次/d的患者，峰濃度APTT大約為對照的2倍，給藥后12h APTT約為對照的1.5倍。因此，如果達比加群谷濃度時APTT超過正常上限2倍，提示出血風險增加。達比加群酯對PT或INR的影響很小。2因子Xa抑制劑：不同因子xa抑制劑對PT和APTT的影響變異度極大，尤其是APTT，還與不同檢測試劑有關(guān)。利伐沙班劑量依賴性延長PT，而阿哌沙班對PT的影響較弱。目前臨床上常用的檢測PT方法為比濁凝固法，其與因子Xa抑制劑血藥濃度的相關(guān)性差，但若PT延長超過2倍時提示出血風險增加。NeOplastin Plus方法的檢驗試劑國際敏感度指數(shù)較高，與利伐沙班血漿

10、濃度相關(guān)性更好，呈劑量依賴性。四、NOAC的適應證和劑量推薦(一)NOAC的適應證3期臨床研究中NOAC均與調(diào)整劑量華法林(INR 23)進行了非劣效比較，其中達比加群酯和依度沙班的研究有2個劑量組。所有研究均人選了伴有至少一項卒中危險因素的非瓣膜病房顫，但入選患者的危險評分略有差異，利伐沙班和依度沙班研究中房顫患者的平均評分較高。4項研究均證實NOAC預防血栓栓塞事件的作用至少不劣于華法林(表3)。薈萃分析顯示，低劑量組NOAC出血發(fā)生率更低，但是預防卒中事件較高劑量組稍遜。因此，應根據(jù)患者特點選擇恰當劑量。為減少出血風險，某些患者應該選擇低劑量，如HASBLED評分較高(3分)、高齡(80

11、歲)、腎功能不全肌酐清除率(CrCl)：3050mL/min、合并用藥等。總之，所有適合抗凝治療的患者均可考慮給予NOAC，但還需考慮腎功能、患者依從性等實際問題。在充分評估出血風險的前提下，建議CHADS2評分1分以上的患者均可選擇NOAC。存在藥物過敏史、嚴重腎功能異?；蚋喂δ墚惓?、合用具有明顯相互作用的藥物、活動性出血的患者均為NOAC的禁忌證。(二)劑量推薦1達比加群酯：達比加群酯150mg、2次/d適用于出血危險低的患者。達比加群酯110mg、2次/d適用于出血風險較高的患者，如：HASBLED評分3分、年齡75歲、中度腎功能不全(CrCl 3050ml/min)、聯(lián)用相互作用的藥物

12、等(表2)。2利伐沙班：建議多數(shù)患者使用利伐沙班20mg、1次/d。下列患者可選擇利伐沙班15mg、1次/d：高齡、HAS-BLED評分3分、CrCl 3049ml/min的患者；對CrCll 529ml/min患者，抗凝治療應慎重，如需要可給予15mg、1次/d。ROCKET-AF研究利伐沙班劑量為20mg，但是，日本批準的利伐沙班劑量為15mg，中國臺灣批準劑量為1520mg。3阿哌沙班：阿哌沙班推薦劑量是5mg、2次/d，滿足以下情況中任意2項的患者，推薦使用阿哌沙班25mg、2次/d：年齡80歲；體質(zhì)量60kg；血清肌酐1326umol/L。(三)NOAC的選擇NOAC相互之間的間接比

13、較結(jié)果并不一致，況且這些研究并沒有經(jīng)過統(tǒng)計學校正，不同研究入選患者的特征差異很大，對照組華法林的INR控制質(zhì)量也不同。在缺乏藥物之間直接比較研究的情況下，很難對不同NOAC作出推薦。可以依據(jù)患者特征、藥物耐受性、費用等因素個體化選擇藥物。五、新型口服抗凝治療的長期管理盡管NOAC與華法林比較有優(yōu)勢，但是對長期服藥患者仍然需要進行規(guī)范的管理，否則難以保證最佳的長期臨床效果。與華法林比較，NOAC半衰期較短，漏服后抗凝作用很快會消失，因此保證長期治療的依從性至關(guān)重要。1治療前準備：治療前，先要評估抗凝治療的風險與獲益，對所有患者進行CHADS7評分以及HAS-BLED評分，是否具備抗凝適應證及是否

14、可選擇NOAC。CHADS，評分為：心力衰竭/左心室功能不全、高血壓、糖尿病、年齡75歲各計1分，卒中/短暫性腦缺血發(fā)作/血栓栓塞計2分。歐洲指南推薦采用CHA2：DS2一VSC評分從而找到真正低危的患者。CHA2 DS2-VSC評分：心力衰竭/左心室功能不全、高血壓、糖尿病、血管疾病、年齡6574歲、女性各計1分，年齡75歲、卒中/短暫性腦缺血發(fā)作/血栓栓塞各計2分。目前，鑒于國內(nèi)抗凝治療還未被廣泛接受，本建議仍然推薦CHADS2評分。同時要考慮到合并用藥，如患者是否正在服用某些可能具有相互作用的藥物，是否能夠停用。必要時還要考慮合用質(zhì)子泵抑制劑以減少消化道出血風險。給藥前需評價患者的血紅蛋

15、白及肝、腎功能。確定使用NOAC后，要向患者充分強調(diào)用藥依從性的重要性。此外，醫(yī)生需要為患者制定隨訪方案，給每個患者發(fā)放治療隨診卡片。2隨訪：所有患者應該至少每3個月進行1次專門的隨訪，由有經(jīng)驗的醫(yī)生或在專業(yè)門診進行。每次隨訪應該收集下列重要信息：(1)服藥依從性，最好能檢查患者帶回的藥物包裝。(2)合并用藥情況，包括處方、非處方藥以及中藥。(3)血栓栓塞并發(fā)癥，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周血管及肺循環(huán)。(4)詢問任何可能的不良反應，重點是出血。(5)詢問出血事件，發(fā)生輕微出血的患者不要輕易停藥或減量，如較為頻繁或影響患者的生活質(zhì)量，需要個體化處理。(6)實驗室檢測：每年檢測1次血紅蛋白及肝、腎功能

16、。每13個月檢測1次尿便潛血。隨訪周期需要根據(jù)患者服用NOAC的種類、出血風險及腎功能情況確定，如服用達比加群酯的老年患者可能需要更加嚴密的監(jiān)測腎功能。如患者CrCl 3060ml/min應該每6個月監(jiān)測1次，CrCl 1530ml/min的患者每3個月監(jiān)測1次。發(fā)生任何可能影響患者肝臟和腎臟功能的情況時，隨時監(jiān)測。因半衰期短，NOAC在停藥后1224h抗凝作用將大大減低，因此患者依從性對抗凝治療至關(guān)重要.以下建議有助于提高患者的依從性：(1)選擇每日給藥1次的NOAC比每日2次的依從性更好；(2)重視患者和家屬教育：例如發(fā)放宣傳頁、隨訪卡和建立患者俱樂部等形式；(3)制定嚴密隨訪計劃，專業(yè)門

17、診隨訪；(4)考慮患者意見，如能夠定期監(jiān)測INR，可繼續(xù)使用華法林；(5)采取輔助措施，如短信提醒等，網(wǎng)絡藥學數(shù)據(jù)庫，由藥師參與；(6)經(jīng)過各種方法仍然依從性差的患者，可轉(zhuǎn)為華法林治療。六、不同口服抗凝藥物的轉(zhuǎn)換不同抗凝藥物轉(zhuǎn)換過程中需要注意保證抗凝不中斷的前提下，盡量減少出血風險。1從華法林轉(zhuǎn)換為NOAC：停用華法林后監(jiān)測INR，當 INR<2O時，立即起用NOAC。2NOAC轉(zhuǎn)換為華法林：從NOAC轉(zhuǎn)換為華法林時，兩者合用直至INR達到目標范圍，需注意：合用期間監(jiān)測INR的時間應該在下一次NOAC給藥之前；NOAC停用24h后監(jiān)測INR值來確保華法林達到目標強度；換藥后1個月內(nèi)密切監(jiān)

18、測以確保INR穩(wěn)定(至少3次INR在23)。服用達比加群酯的患者，因其主要通過腎臟代謝，應該根據(jù)腎功能評估給藥時間。CrCl50ml/min的患者，給予華法林3d后停用達比加群酯；Crcl 3050m1/min的患者，給予華法林2d后停用達比加群酯；CrCl 530ml/min的患者，給予華法林ld后停用達比加群酯。3NOAC之間轉(zhuǎn)換：NOAC從一種轉(zhuǎn)換為另一種時，在下次服藥的時間，即可開始服用新的NOAC，腎功能不全患者可能需要延遲給藥。4NOAC與肝素之間的轉(zhuǎn)換：從注射用抗凝藥物轉(zhuǎn)換為NOAC，普通肝素停藥后即可服用NOAC，低分子肝素則在下次注射時服用NOAC。從NOAC轉(zhuǎn)換為注射用抗凝

19、藥物時，在下次服藥時給予注射用抗凝藥物。慢性腎臟疾病患者NOAC半衰期延長，需延遲給藥。5抗血小板藥物轉(zhuǎn)換為NOAC：阿司匹林或氯吡格雷停藥后即可服用NOAC。七、藥物過量或漏服劑量錯誤在日常實踐中很常見，建議患者使用分藥盒，以減少漏服或過量。1漏服：漏服后不建議劑量加倍。對于每天1次給藥的NOAC，如果發(fā)現(xiàn)漏服距下次服藥時間大于12h，補服1次劑量，如果發(fā)現(xiàn)漏服距下次服藥時間<12h，按下次服藥時間服用；對于每天2次給藥的NOAC，發(fā)現(xiàn)漏服距下次服藥時間>6h，補服1次，發(fā)現(xiàn)漏服距下次服藥時間<6h，按下次服藥時間服用。如患者不確定是否服藥：對于每天1次給藥的NOAC，服用

20、當日劑量，次日按原計劃服用；對于每天2次給藥的NOAC，按下次服藥時間給藥。2過量：如患者誤服雙倍劑量，每天1次給藥的NOAC，次日正常服用；對于每天2次給藥的NOAC，跳過當日第2次劑量，次日按原劑量服用。如服藥過量時，應該根據(jù)劑量給予相應的處理，可能需要住院監(jiān)測或者采取緊急措施。藥物過量會導致患者出血風險增加。處理原則首先要評估是否有出血。處理：(1)服藥后短期內(nèi)可給予口服活性炭(常規(guī)劑量3050g)以減少吸收。(2)可疑過量時，可檢測有關(guān)凝血指標。(3)目前沒有針對NOAC的特異性拮抗劑。NOAC半衰期較短，無出血的患者，可嚴密觀察。(4)如需逆轉(zhuǎn)抗凝作用或者某些患者藥物代謝較慢(腎功能

21、不全)，處理方法同出血并發(fā)癥的處理。八、出血并發(fā)癥的處理(圖1)NOAC合并嚴重出血尤其是顱內(nèi)出血的風險低于華法林。由于所有NOAC無特異性拮抗劑，也無常用定量評價的實驗室檢測方法，對于出血的處理還需隨著NOAC的廣泛使用而逐步積累經(jīng)驗。重要的是，NOAC半衰期短，停藥后1224h抗凝作用基本消失。因此，要了解患者最后一次服藥的時間和劑量，以及可能存在的影響藥物代謝動力學的因素，如腎臟功能、合并用藥等。1非致命性出血：一般輔助性措施包括：停藥、壓迫止血、外科手術(shù)止血，給予補液和血液動力學支持治療，保證足夠的容量和血小板計數(shù)正常。服用達比加群酯的患者發(fā)生出血，應該充分利尿，透析有效，但是經(jīng)驗不多

22、。但透析對清除因子Xa抑制劑可能無效。2致命性出血：通常指重要臟器的嚴重出血，如顱內(nèi)出血?；跒閿?shù)不多的動物實驗和體外研究證據(jù)，致命性出血的患者可考慮輸注濃縮凝血酶原復合物(劑量為2030U/kg，可重復l2次)或活化的凝血酶原復合物。重組因子a的療效還有待評價。還可考慮給予抗纖溶劑和去氨加壓素。新鮮冰凍血漿對于逆轉(zhuǎn)抗凝作用不大，但是可用于容。傳統(tǒng)抗凝藥物的特異性拮抗劑對于逆轉(zhuǎn)NOAC無益，如維生素K和魚精蛋白。發(fā)生出血后，應有相關(guān)多學科聯(lián)合會診進行治療決策，包括心血管內(nèi)科、急診科和血液科等。九、特殊臨床情況(一)瓣膜病房顫心房顫動通常被分為瓣膜病房顫和非瓣膜病房顫，但尚無統(tǒng)一定義。瓣膜病房顫

23、通常指風濕性瓣膜病和人工瓣膜置換術(shù)后患者的心房顫動，反之則為非瓣膜病房顫。但是，退行性瓣膜病已逐漸成為瓣膜損害的主要病因，目前還缺乏相關(guān)的研究。NOAC的3期研究中人選了部分合并瓣膜病的患者，例如，ASRISTOTLE研究排除中重度二尖瓣獄窄，ROCKET-AF研究排除了明顯血液動力學異常的二尖瓣狹窄，RE-LY研究排除了血液動力學異常的瓣膜疾病。ASRISTOTLE瓣膜病亞組中4808例患者，主要包括了二尖瓣反流(73.3)，三尖瓣反流(44.2)和主動脈瓣疾病(23.9)患者，結(jié)果瓣膜病與非瓣膜病房顫患者比較，阿哌沙班與華法林的獲益風險一致。因此，建議無明顯血液動力學異常的瓣膜病患者，采取

24、與非瓣膜病房顫同樣的危險分層和處理策略。中重度二尖瓣狹窄的患者和人工瓣膜置換術(shù)后的患者NOAC禁忌。(二)老年人非瓣膜病房顫患者的年齡較大，而年齡即是血栓的危險因素也是出血的危險因素。老年人合并疾病和聯(lián)合用藥較多，抗凝治療中尤其需注意評估出血風險。其次，應定期評估肝腎功能。對年齡80歲的高齡者應在常規(guī)推薦劑量的基礎上酌情減量。(三)慢性腎臟疾病(CKI)慢性腎功能不全是房顫患者血栓栓塞和出血事件的獨立危險因素。NOAC研究中納入了很多輕中度腎功能不全的患者。建議使用CockCroft公式評估腎小球濾過率并調(diào)整劑量(表4)。腎功能不全患者可優(yōu)先考慮因子Xa抑制劑。房顫合并CKD患者使用NOAC需

25、考慮多重因素：(1)評估并監(jiān)洲CKD患者的卒中和出血風險。(2)長期服用NOAC者應嚴密監(jiān)測腎功能，至少1年1次評估腎功能。腎功能監(jiān)測頻率應該考慮到腎臟疾病的特點和合并疾病的情況，評估腎臟功能是否短期發(fā)生變化。如CKD患者(CrCl3060ml/min)每6個月監(jiān)測1次。如遇到可能影響腎功能的急性疾病時，如感染、心力衰竭等，需隨時監(jiān)測。此外，老年人和服用達比加群酯者需重點關(guān)注。CKD 4期(CrCl30ml/min)患者每3個月監(jiān)測1次。(3)NOAC是輕中度CKD患者的合理選擇；在輕中度腎功能不全的人群中NOAC風險獲益比與華法林相似。達比加群主要通過腎臟清除，CKD 3期以上的患者不做首選

26、。(4)在接受透析的患者中也沒有臨床證據(jù)或臨床經(jīng)驗，因此不建議使用。(四)擇期外科手術(shù)研究提示服用NOAC的患者在2年中約有1/4患者可能遇到外科手術(shù)或有創(chuàng)操作。應依據(jù)患者的臨床特點(如腎臟功能、年齡、出血病史、合并用藥)和外科手術(shù)的性質(zhì)進行個體化管理。通常，根據(jù)患者服用的NOAC種類和患者腎功能情況在術(shù)前恰當?shù)臅r間停用NOAC(表5)，與華法林不同，服用NOAC患者無需在圍術(shù)期采用肝素進行“橋接”。建議每個醫(yī)院制定圍手術(shù)期NOAC的管理流程。l、出血低危的手術(shù)：出血低?；蛞子谥寡氖中g(shù)，如牙科或白內(nèi)障、青光眼手術(shù)，建議在NOAC谷濃度時進行手術(shù)即停藥后1224h。術(shù)后應該嚴密監(jiān)測出血情況，術(shù)

27、后6h確認止血后可重新開始給藥?？谇徊僮鞯幕颊呖山o予氨甲環(huán)酸漱口，4次/d，共5d。2、出血危險較高的于術(shù)：術(shù)前需至少停藥24h，還要根據(jù)患者的腎功能狀態(tài)個體化砰估停藥時間。如服用利伐沙班的患者CrCl為1530m/min時，應停藥3648h。電生理檢查、射頻消融、起搏器置人和血管造影術(shù)按該類手術(shù)處理。如止血充分，術(shù)后68 h可重新開始服藥。3、出血極高危的手術(shù)：如脊柱麻醉、硬膜外麻醉和腰穿等操作，必須保證患者的凝血完全恢復正常。常規(guī)凝血指標監(jiān)測并不可靠。通常，術(shù)后止血充分可68h后重新開始服藥。否則，術(shù)后4872h內(nèi)需根據(jù)患者出血風險、再次手術(shù)的可能性等決定恢復用藥的最佳時問。(五)經(jīng)導管射

28、頻消融圍術(shù)期有多項小規(guī)模研究評價了NOAC在射頻消融圍手術(shù)期的應用，結(jié)果顯示消融后的栓塞和出血風險與華法林相當。薈萃分析顯示對射頻消融圍術(shù)期應用達比加群酯與不中斷華法林比較，血栓栓塞事件和出血事件差異均無統(tǒng)汁學意義。一項多中心注冊研究顯示，利伐沙班不中斷抗凝與華法林不中斷抗凝比較，消融圍術(shù)期的出血和血栓發(fā)生率無差異。該研究中最后一次服藥時間為術(shù)前晚，術(shù)中采用活化凝血時問(ACT)檢測下的肝素抗凝。建議對于需要進行射頻消融予術(shù)的患者，可于術(shù)前1224h停用NOAC，術(shù)中ACT監(jiān)測下進行肝素化，手術(shù)完成拔除鞘管后當晚或次日恢復使用NOAC。(六)外科急診手術(shù)對于行急診手術(shù)的患者，應停用NOAC，如

29、果于術(shù)可以推遲，至少在末次給藥12h(最好為24h)后進行手術(shù)；如果手術(shù)不能推遲，術(shù)前需要評估出血風險與手術(shù)緊急性和必要性。(七)冠心病心房顫動合并冠心病非常常見，此時的抗血小板和抗凝治療的最佳策略臨床證據(jù)不多。此外，隨著NOAC的問世，處理將更加復雜。薈萃分析顯示雙聯(lián)抗血小板抗凝治療明顯增加出血風險。長期服用華法林的患者可以在不停藥的情況下進行經(jīng)皮冠狀動脈介人治療(PCI)，但是關(guān)于NOAC尚無相關(guān)的證據(jù)。NOAC在心房顫動患者進行的3期研究都排除了急性冠狀動脈綜合征(ACS)、PCI或其他需要雙聯(lián)抗血小板治療的患者。RELY研究、ROCKET-AF研究、ARISTOTAL研究中合并阿司匹林

30、的亞組分析結(jié)果提示，房顫治療劑量的NOAC聯(lián)合阿司匹林增加出血風險，但低于華法林聯(lián)合阿司匹林。這種情況下華法林的證據(jù)和經(jīng)驗較為充分。華法林是有效的冠心病二級預防藥物，對于穩(wěn)定的冠心病患者，華法林可以完全替代阿司匹林的作用。該領域的最新研究WOEST研究人選了573例需要長期口服抗凝治療(69為房顫)且需行PCI(約1/4為ACS)的患者，平均年齡70歲，隨機接受華法林聯(lián)合氯吡格雷或華法林聯(lián)合氯吡格雷及阿司匹林(80 mg)，35患者置人裸金屬支架，聯(lián)合抗栓時間為112個月，65為藥物洗脫支架，聯(lián)合抗栓時間為至少12個月。結(jié)果提示，氯吡格雷聯(lián)合華法林組出血發(fā)生率明顯下降(19.4比44.4)，復

31、合心血管事件也明顯降低(11.1比17.6)。但是該研究沒有比較華法林聯(lián)合阿司匹林。與華法林比較，服用達比加群酯患者心肌梗死事件的數(shù)據(jù)存在爭議，但是NOAC風險獲益比總體優(yōu)于華法林。利伐沙班和阿哌沙班的研究中沒有發(fā)現(xiàn)心肌梗死事件增加。房顫合并冠心病患者的處理要考慮臨床情況綜合分析，包括血栓和出血風險。應采取一切措施盡量減少出血風險，包括給予最低有效劑量的阿司匹林(75100nag)，尤其是聯(lián)用P2Y12受體拮抗劑時，裸金屬支架可減少聯(lián)合用藥時間，經(jīng)橈動脈PCI可減少穿刺部位出血，預防勝使用質(zhì)子泵抑制劑有助于預防消化道不良反應。l、長期NOAC治療患者發(fā)生ACS：綜合評估冠心病相關(guān)和心房顫動相關(guān)

32、的缺血和出血風險，常用的方法包括GRACE評分、CRUSADE評分、CHADS，評分和HAS-BIED評分。入院時：房顫患者發(fā)生ACS時應該立即暫停NOAC。(1)立即給予阿司匹林口服，并根據(jù)患者出血風險先擇恰當?shù)腜2Y12受休拮抗劑，普拉格雷和替格瑞洛尚無相關(guān)數(shù)據(jù)。(2)停用NOAC至少12h后再給予靜脈抗凝藥物。(3)sT段抬高型心肌梗死患者首選直接PCI時，盡量避免使用糖蛋白b/a拮抗劑。若必須進行溶栓治療，凝血指標應在正常范圍內(nèi)。(4)行PCI患者，首選橈動脈途徑。需置入支架的患者首選裸金屬支架，目的是盡量縮短長期聯(lián)合抗血小板與抗凝治療。急診于術(shù)時，可考慮評估相關(guān)的凝血指標。出院時：A

33、CS患者穩(wěn)定并停用靜脈抗凝治療后可重新口服抗凝藥物，聯(lián)合至少1種抗血小板藥物。伴心肌梗死史者如選擇NOAC可考慮選擇利伐沙班。ACS出院后1年內(nèi)：根據(jù)患者的血栓和出血評分個體化處理，聯(lián)合口服抗凝和抗血小板藥物治療的時間應該盡量短。基于目前證據(jù)，最佳選擇是華法林聯(lián)合氯吡格雷，裸金屬支架1個月，藥物支架36個月。此后，出血高?；颊呖煽诜鼓幬飭嗡幹委?。如患者抗血小板治療需1年且HAS-BLED3分，建議聯(lián)用低劑量NOAC，而腎功能不全和高齡患者可選擇華法林(INR 22.5)。2、近期ACS患者新發(fā)房顫：根據(jù)患者置入支架的種類和房顫距ACS的時問，給予個體化處理。根據(jù)CHASD2評分考慮給予抗凝

34、治療，可選擇華法林或NOAC，NOAC應首先因子Xa抑制劑。盡管低劑量利伐沙班(2.5 mg、2次/d)聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板可降低冠心病事件，但是并沒有在房顫患者中的研究證據(jù)。如選擇達比加群酯，應該選擇低劑量(110mg、2次/d)且聯(lián)合阿司匹林或氯吡格雷?；颊逤HASD2評分為低危(0分)而GRACE評分高(>118分)可雙聯(lián)抗血小板治療?；颊逤HASD2評分為中高危(1分)，GRACE評分為低危且ACS后13個月(置入DES術(shù)后6個月)可考慮華法林單藥治療，尤其是HAS-BLED3分患者?；颊逩RACE評分較高(>118)，且HAS-BLED<3分，應該口服抗凝藥物聯(lián)合氯吡格雷612個月。3、穩(wěn)定性冠心病患者新發(fā)房顫：以往研究證實，ACS后華法林可替代阿司匹林。穩(wěn)定性冠心病伴房顫患者可以根據(jù)CHASD2評分給予華法林單藥治療。房顫3期臨床研究中約1520的患者有心肌梗死史，NOAC的療效和安全性在有死心肌梗死病史亞組間無差異。因