樹突狀細胞介導的腫瘤免疫治療 醫(yī)學論文

1、    樹突狀細胞介導的腫瘤免疫治療 醫(yī)學論文              【摘要】  樹突狀細胞（DC）與腫瘤的發(fā)生 發(fā)展 有一定的關(guān)系，在這個方面最引人注目的 研究 工作是 應用 抗原或抗原多肽在體外沖擊致敏DC，然后將之回輸或免疫接種至荷瘤宿主，進行免疫 治療 。隨著DC對腫瘤抗原處理、遞呈及識別的分子基礎以及DC作用機制的進一步闡明，推動了以DC為基礎的腫瘤免疫治療的發(fā)展。DC抗腫瘤疫苗具有很好的臨床應用前景。 本文由中

2、國論文范文收集整理。【關(guān)鍵詞】  樹突狀細胞；腫瘤免疫治療    樹突狀細胞（Dendritic cells，DC）是 目前 發(fā)現(xiàn)的功能最強大的抗原提呈細胞，它能激活初始型T細胞,激發(fā)初始免疫應答，在體內(nèi)發(fā)揮強大的免疫監(jiān)視功能。DC與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有一定的關(guān)系，不同的腫瘤免疫存在腫瘤相關(guān)抗原，若腫瘤患者體內(nèi)DC功能缺陷,不能有效遞呈腫瘤抗原，則導致免疫無能或免疫耐受，使腫瘤得以發(fā)生發(fā)展。在這個方面最引人注目的研究工作是應用抗原或抗原多肽在體外沖擊致敏DC，然后將之回輸或免疫接種至荷瘤宿主進行免疫治療。DC疫苗在眾多的動物腫瘤模型的治療中取得了顯著的效果，

3、應用此 方法 對DC進行腫瘤抗原修飾可以解決因DC功能缺陷造成的腫瘤免疫逃逸，而使用何種腫瘤抗原及如何將腫瘤抗原在體外與DC結(jié)合，則成了應用DC瘤苗進行免疫治療的關(guān)鍵。1  臨床用DC的來源及誘導分化方法DC在體內(nèi)外分布廣泛，普遍存在于除腦組織外的各種組織中，但其數(shù)量極少，在血液中僅占單核細胞總數(shù)的0.5%1.0%，在淋巴器官中雖然數(shù)量較多，但難以收集，而且由于分離出的DC具有異質(zhì)性，難以滿足對DC的基礎研究及臨床應用需要。因此，必須進行DC體外培養(yǎng)，誘導分化獲取大量的DC以滿足對DC臨床治療的需要。目前體外獲取人DC的常用方法包括：（1）以外周血直接分離獲得DC；（2） 來源于外周

4、血、臍血或骨髓的CD34+細胞體外+GM?GCF和TNF?的培養(yǎng)條件下獲取DC；C?kit配體可提高DC的產(chǎn)量，肝細胞生長因子（HGF）和PMA也是有效的DC分化擴增激活因子；（3） 單核細胞誘導分化擴增。Garderet等 總結(jié) 了外周血單核細胞體外誘導擴增DC的基本過程，包括用白細胞提取法收集外周血單核細胞，淘選法分離單核細胞，人血清培養(yǎng)液（含患者自體血清或AB血清）或無血清培養(yǎng)液加GM?GSF加IL?4與單核細胞共同培養(yǎng)。另一種方法就是從臍血單核細胞誘導擴增DC，培養(yǎng)條件與外周血單核細胞誘導DC相同。來源于外周血的CD14+單核細胞DC與來源于CD34+細胞的DC在形態(tài)、表型、抗原提呈方

5、面基本相似。但前者與后者相比更多的處于成熟階段，在激活腫瘤特異性的CTL能力上，后者可能更強一些。到目前為止，大多數(shù)研究應用單核細胞起源的DC（MoDC），在體外使大量的單核細胞分化為DC，雖然需要外源性細胞因子刺激和較長的培養(yǎng)時間，但是因其具有產(chǎn)量大、純度高、易獲得等優(yōu)點，能滿足實驗和臨床研究的需要。2  負載DC常用的方法2.1  腫瘤特異抗原修飾的DC 由于使用已知的腫瘤抗原多肽，可以避免不必要的免疫刺激。用前列腺特異性膜抗原致敏的DC治療對激素治療不再有效的前列腺癌患者，以NPCP標準評估，30%的病人產(chǎn)生了部分免疫應答。血清前列腺特異性抗原和以前可測知的

6、損害下降了50%，并且無副作用產(chǎn)生。2.2  腫瘤相關(guān)抗原（TAA）修飾的DC 這些TAA 包括MAGE?1，MAGE?3，MUCI，Her?2/neu，CEA，Melan/MART等。晚期前列腺癌，惡性黑色素瘤及表達CEA的實體腫瘤患者采用相應抗原刺激DC，均取得了較好的效果。2.3  腫瘤特異性表位肽修飾的DC 采用特異性表位肽由于其純度較高，濃度較大， 可以激發(fā)較強的免疫反應，且抗原單純，無誘發(fā)自身免疫反應之憂，但不利之處在于其受MHC的限制,絕大多數(shù)腫瘤的特異性 抗原表位仍是未知的。因此，這種方法僅見在B細胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤及黑色素瘤等腫瘤抗

7、原表位肽比較明確的患者中使用。第1期樹突狀細胞介導的腫瘤免疫治療  吳志剛2.4  全腫瘤抗原修飾的DC 由于只有一部分腫瘤的腫瘤相關(guān)抗原或腫瘤特異性抗原已知，大部分腫瘤尚未明確，無需明確腫瘤抗原，因而將整個腫瘤細胞作為抗原來源，諸如將DC與腫瘤裂解物或提取物、凋亡或壞死的細胞共培養(yǎng)，或?qū)C與腫瘤細胞融合。將腫瘤細胞與DC融合，可以獲得既具有DC特殊功能又表達腫瘤抗原的雜合體，這種雜合體細胞表達MHC?I，MHC?II抗原，協(xié)同刺激分子以及DC特異性或腫瘤細胞表面分子輸注以后可以產(chǎn)生抗瘤作用。自體腫瘤細胞與抗原提呈細胞融合制備的雜交細胞，在體內(nèi)外均可以激發(fā)CD4

8、+和CD8+T淋巴細胞介導的免疫反應。此方法應用困難，因為難于獲得高純度并處于增殖狀態(tài)的腫瘤細胞。2.5  腫瘤抗原基因轉(zhuǎn)染構(gòu)建DC 采用轉(zhuǎn)基因手段以某些功能修飾DC，使其在DC中表達，激發(fā)特異性抗腫瘤免疫反應。將編碼腫瘤抗原的DNA和RNA分子轉(zhuǎn)入DC，可提供較大范圍的抗原表位遞呈，并且增加了MHC?I和MHC?II分子遞呈抗原肽的能力，HLA限制性的抗原選擇也可被避免，而且腫瘤抗原編碼基因?qū)隓C后能在DC內(nèi)持續(xù)表達腫瘤抗原，可以克服由于DC上抗原?MHC復合物解離或細胞MHC分子降解對其誘導T細胞免疫應答產(chǎn)生的不利 影響 。用差異篩選等方法獲得腫瘤細胞特異性表達的腫瘤mRNA，再用于刺激DC，同時也可將差異篩選獲得的腫瘤特異性表達mRNA的導入DC，用于腫瘤的免疫治療，這樣可以避免自身抗原誘發(fā)自身免疫性疾病，又可誘導強烈特異抗腫瘤免疫反應，但目前這種技術(shù)要求較高，非特異性影響因素較多，操作復雜。 關(guān)鍵詞:治療,免疫,腫瘤,細胞,DC,抗原,醫(yī)學論文,樹突狀細胞介導的腫瘤免疫治療 內(nèi)容摘要:【摘要】 樹突狀細胞（DC）與腫瘤