新型抗高血壓藥物——氯沙坦

1、    新型抗高血壓藥物氯沙坦        氯沙坦(losartan)是血管緊張素(A)拮抗劑，經(jīng)過(guò)大量臨床研究，結(jié)果表明氯沙坦是一種有效的、耐受性優(yōu)越的降壓藥物1.2。 1化學(xué)性質(zhì)氯沙坦是一個(gè)非肽類分子，其化學(xué)結(jié)構(gòu)是2-丁基-4-氯-1-2，-(1H-四唑-5-基)1，1，-二苯聯(lián)苯(-4-基)甲基-1H-咪唑-5-甲醇單鉀鹽。它是一種白色至灰色任意流動(dòng)的結(jié)晶性粉末，分子量為461.01。它可以溶于水，乙醇，普通有機(jī)溶液。2藥物動(dòng)力學(xué)2.1吸收氯沙坦口服吸收好，生物利用度

2、為33%，在肝臟中它代謝成一種活性羧酸代謝產(chǎn)物(E-3174)和另外兩種無(wú)活性的代謝產(chǎn)物?？诜壬程购?h血漿濃度達(dá)到最高峰，E-3174 3 h后達(dá)到高峰3。2.2分布氯沙坦的分布容積為34 L，E-3174的分布容積約12 L。99%或以上的氯沙坦和它的活性代謝產(chǎn)物與血漿蛋白相結(jié)合4。2.3代謝大多數(shù)人中，約14%的口服氯沙坦經(jīng)過(guò)肝臟羧化酶代謝為活性產(chǎn)物E-3174，極少數(shù)人缺乏此酶，而形成無(wú)活性代謝物質(zhì)(1%)。2.4排泄氯沙坦和它的代謝產(chǎn)物經(jīng)肝臟和腎臟排泄，氯沙坦清除半衰期為2 h，E-3174清除半衰期為4 h，腎臟功能不全不影響氯沙坦與E-3174的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，對(duì)肝功能不全者，

3、兩化合物的血漿藥物濃度都增高，血漿清除率下降，必須調(diào)整劑量。3藥效學(xué)A作用于A受體亞型AT1，氯沙坦對(duì)AT1受體具有較高的親和性，可選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性地與AT1結(jié)合，從而阻滯A的活性。E-3174對(duì)AT1受體親和性比其母體化合物強(qiáng)10倍。E-3174對(duì)抑制A活性是母體的1520倍，氯沙坦及E-3174對(duì)AT1受體都無(wú)任何激動(dòng)活性。每天一次氯沙坦產(chǎn)生的降壓作用持續(xù)達(dá)24 h，對(duì)心率無(wú)影響。在氯沙坦治療期間，由于負(fù)反饋?zhàn)饔枚鴮?dǎo)致血漿中A的增加。但抗高血壓效應(yīng)和對(duì)血漿醛固酮的抑制仍有效存在，顯示本品有效地阻滯了A受體。用氯沙坦100 mg.d-1治療高血壓病人6周。在終止治療后，血漿腎素活性和A濃度在3

4、 d內(nèi)降至治療前水平。終止氯沙坦的治療并不導(dǎo)致血壓的突然反彈5。4臨床應(yīng)用4.1單用氯沙坦治療給予氯沙坦50100 mg.d-1治療輕度和中度高血壓患者是非常有效；對(duì)于重度高血壓患者，需加用利尿藥物，或加用其它抗高血壓藥物6。4.2氯沙坦與其它抗高血壓藥物的比較(1) 氯沙坦50100 mg.d-1的效果與非洛地平緩釋片510 mg.d-1的效果相似。(2) 氯沙坦50100 mg.d-1的效果與阿坦洛爾50100 mg.d-1的效果相似。(3) 對(duì)輕度、中度的高血壓病人，氯沙坦50 mg.d-1與依那普利20 mg.d-1的抗高血壓效果相似。對(duì)于重度的高血壓病人，需用聯(lián)合療法，氯沙坦50 m

5、g.d-1。氯沙坦無(wú)效時(shí)，即加用氫氯噻嗪12.5 mg.d-1，2周后，舒張壓進(jìn)一步下降68 mmHg。與單獨(dú)使用氯沙坦或氫氯噻嗪相比較，可使舒張壓更多下降46 mmHg79。4.3氯沙坦的耐受性(1) 氯沙坦與鈣拮抗劑氨氯地平的比較，氨氯地平的水腫發(fā)生率為11%，而氯沙坦只有1%。(2) 氯沙坦與受體阻滯劑阿坦洛爾的比較，阿坦洛爾的不良反應(yīng)(乏力、肢冷、心動(dòng)過(guò)緩)發(fā)生率為27%，而氯沙坦為17%。(3) 氯沙坦與ACE抑制劑依那普利的比較，依那普利的干咳發(fā)生率為15%，而氯沙坦只有3%10.11。5劑量與服法單用氯沙坦治療高血壓患者的起始和維持劑量均為50 mg.d-1，治療36周達(dá)到最大抗

6、高血壓效應(yīng)。在部分病人中每日劑量增加到100 mg，可產(chǎn)生進(jìn)一步的降壓作用。對(duì)于用氯沙坦無(wú)效的病人，可聯(lián)合應(yīng)用氫氯噻嗪12.5 mg.d-1。對(duì)于有肝病或有低血壓危險(xiǎn)的病人，應(yīng)給予25 mg.d-1的劑量12。6不良反應(yīng)氯沙坦耐受性良好，不良反應(yīng)輕微而短暫，發(fā)生率與安慰劑相似。已有報(bào)道的不良反應(yīng)包括，血管性水腫(面、唇、咽和舌的腫脹)，胃腸道反應(yīng)(腹瀉、肝功能異常)，肌痛，偏頭痛，蕁麻疹，瘙癢。作者單位：天津市兒童醫(yī)院天津300074參考文獻(xiàn)1Cody RJ. The clinical potential of renin inhibitors and angiotensin antagoni

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