卡鉑聯(lián)合化療治療老年非小細(xì)胞肺癌劑量探討

1、卡鉑聯(lián)合化療治療老年非小細(xì)胞肺癌劑量探討        【摘要】     目的 探討老年非小細(xì)胞肺癌患者聯(lián)合化療時卡鉑按AUC5mg/ml·min（AUC, area under the concentrationtime curve）的劑量是否適宜。方法 33例老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者采用Taxol+CBP、Gemzar+CBP、NVB+CBP方案化療，卡鉑用藥劑量按AUC=5的水平給藥。全部患者共完成73周期化療。每周期化療前后對患者的化療毒副反應(yīng)及生

2、活質(zhì)量變化進(jìn)行評估。結(jié)果 骨髓毒副反應(yīng)常見且較重，中性粒細(xì)胞出現(xiàn)/級副反應(yīng)為47.9（35/73）、血小板出現(xiàn)/級副反應(yīng)為28.8（21/73）。其余毒副反應(yīng)不重。生存質(zhì)量評分(依據(jù)國內(nèi)腫瘤患者生存質(zhì)量評分標(biāo)準(zhǔn))平均下降6.5分。結(jié)論 老年非小細(xì)胞肺癌患者聯(lián)合化療時，卡鉑按AUC=5的劑量水平用藥毒副反應(yīng)較重，且對生存質(zhì)量有不利影響，可能與劑量偏大有關(guān)。     【關(guān)鍵詞】  老年患者 非小細(xì)胞肺癌 卡鉑 曲線下面積 生存質(zhì)量        國內(nèi)目前卡鉑用藥劑量多按體表面積計

3、算給藥，尚未見到按AUC（Area Under the concentrationtime Curve，AUC）給藥方式的報道，因卡鉑70由腎臟代謝，所以按AUC給藥更加科學(xué)合理，否則不但影響療效，而且可能加大毒副反應(yīng)，影響生存質(zhì)量。通常對初治病人多采用AUC值為46mg/(ml·min)，但對于老年患者是否合理，國內(nèi)外均無報道，作者采用以卡鉑為主的方案治療33例老年非小細(xì)胞肺癌，初步確定卡鉑AUC=5的劑量是否適合中國老年肺癌患者。    1  資料與方法    1.1  研究對象  

4、;  1999年1月2002年6月共收集33例老年非小細(xì)胞肺癌患者，腺癌21例，鱗癌9例，大細(xì)胞癌2例，腺鱗癌1例；B期12例，期21例；男性26例，女性7例；年齡6076歲，平均66.3歲。上述患者均經(jīng)病理組織學(xué)或病理細(xì)胞學(xué)確診，Karnofsky評分70分，預(yù)計能接受2個周期化療，生存期超過3個月。均無明顯化療禁忌證。    1.2  用藥方法    1.3  觀察指標(biāo)及評定標(biāo)準(zhǔn)    1.4  統(tǒng)計學(xué)處理  采用醫(yī)學(xué)統(tǒng)計軟件SPSS 10.0處理。&

5、#160;   2  結(jié)果    2.1  血液學(xué)毒副反應(yīng)    由表1可見，卡鉑按AUC5劑量水平給藥時，三種化療方案出現(xiàn)骨髓抑制的毒副反應(yīng)常見且較重，骨髓抑制以中性粒細(xì)胞及血小板下降為主，在73周期化療中，中性粒細(xì)胞出現(xiàn)/級毒副反應(yīng)的發(fā)生率為47.9（35/73），血小板出現(xiàn)/級毒副反應(yīng)的發(fā)生率為28.8（21/73），血紅蛋白、肝功能及腎功能毒副反應(yīng)不重。表1  聯(lián)合化療中卡鉑AUC=5時老年NSCLC的血液學(xué)毒副反應(yīng)周期數(shù)    2.2 

6、 非血液學(xué)毒副反應(yīng)  由表2可見，感覺神經(jīng)毒副反應(yīng)稍重，其余毒副反應(yīng)均較輕。 表2  聯(lián)合化療中卡鉑AUC=5時老年NSCLC的非血液學(xué)毒副反應(yīng)周期數(shù)）    2.3  生存質(zhì)量    在73周期化療后患者的生活質(zhì)量評分有提高的9例次，下降的48例次。治療前平均評分為43分，治療后平均為分36.5，治療后生活質(zhì)量評分平均下降6.5分。    3  討論    肺癌是老年人最常見的惡性腫瘤之一，近年其發(fā)病率及死亡率國內(nèi)均呈上升趨勢。多數(shù)肺

7、癌患者確診時期別較晚，所以全身化療在肺癌治療中占有重要地位，而且Meta分析顯示化療療效優(yōu)于單純放療或單純的最佳支持治療2。    調(diào)研文獻(xiàn)，目前國外卡鉑的用藥劑量均按AUC計算給藥，但是國內(nèi)卡鉑用藥劑量多按體表面積計算給藥，缺乏按AUC給藥方式的報道。因?yàn)榭ㄣK70經(jīng)腎臟排泄，主要是通過腎小球?yàn)V過，腎小管不重吸收，因此，腎小球?yàn)V過率（GFR）的狀況決定了卡鉑在體內(nèi)的時間和濃度，而且卡鉑的主要副反應(yīng)骨髓抑制與腎小球功能密切相關(guān)，所以按腎小球?yàn)V過率和AUC確定卡鉑的劑量，將使用藥劑量更加精確、科學(xué)、合理，這樣就可以避免劑量不足或過量所導(dǎo)致的療效不佳或毒副反應(yīng)加重及生存

8、質(zhì)量下降的不利情況。本研究中體表面積1.7m2的患者因腎小球?yàn)V過率高，按AUC計算的卡鉑用量高達(dá)870mg；相反體表面積2.0m2的患者因腎臟排泄功能下降，按AUC算出的卡鉑用量僅為360mg。若以體表面積計算卡鉑的劑量，由于沒有考慮GFR，體表表面積相同的患者，不分年齡、性別用藥劑量將完全相同，這顯然不夠科學(xué)。所以許多學(xué)者呼吁卡鉑用藥一定按AUC計算給藥3,4。Calvert公式它不但考慮患者的身高、體重，而且也將患者的性別、年齡及腎小球?yàn)V功能考慮在內(nèi)，研究證實(shí)其較Cockcroft公式擬合更好5，所以本研究采用Calvert公式計算卡鉑的用藥劑量。綜上可見，按AUC計算是一個科學(xué)的個體化的

9、劑量，符合現(xiàn)代個體化治療的趨勢。    已知骨髓造血功能的抑制，特別是中性粒細(xì)胞及血小板下降為卡鉑的劑量限制毒性，本研究結(jié)果顯示，中性粒細(xì)胞缺乏及血小板下降，常見而且較嚴(yán)重。這是否與所選方案不夠科學(xué)合理有關(guān)呢？本研究選用的三種方案，卡鉑+NVB/Gemzar/Taxol均為非小細(xì)胞肺癌常用方案，已被公認(rèn)為療效肯定，副反應(yīng)適當(dāng)。是否與聯(lián)合化療中其他藥物的劑量過高有關(guān)呢？鑒于國人體質(zhì)、患者年齡偏大及老年癌癥患者易合并有多種慢性疾病，本研究其他化療藥物劑量未偏大，如Taxol用量按135mg/m2給藥，未按175mg/m2或225mg/m2給藥；NVB僅按25mg/m2

10、給藥，也未按35mg/m2給藥，所以毒副反應(yīng)嚴(yán)重不像聯(lián)合化療其他藥物劑量過大之故。那么是否為卡鉑按AUC給藥的算法不合理嗎？正如上述，按AUC卡鉑用量已被大量的基礎(chǔ)及臨床研究證實(shí)其更為科學(xué)合理的。那么是否為AUC取值過高呢？常規(guī)初治患者AUC取值多為46，再次治療的患者AUC取值多為45。但是對于老年患者尚缺乏研究。綜上，患者較重的毒副反應(yīng)很可能與CBP的AUC取值過高有關(guān)。    老年肺癌患者的生存質(zhì)量十分重要，良好的生存質(zhì)量不僅意味著有更多的接受治療機(jī)會，而且對非小細(xì)胞肺癌患者意味更長的生存時間6。盡管國外關(guān)于卡鉑對生活質(zhì)量影響的研究結(jié)果并不完全一致，但較多研

11、究證實(shí)卡鉑較順鉑對患者的生存質(zhì)量更為有利，但本方案生存質(zhì)量評分仍然平均下降6.5分，考慮可能仍為AUC5的取值偏大之故。    總之，老年非小細(xì)胞肺癌聯(lián)合化療時卡鉑按AUC=5給藥時，患者的中性粒細(xì)胞及血小板下降明顯，血液學(xué)毒副反應(yīng)重；對生存質(zhì)量有一定不利影響，AUC=5的劑量水平，對中國老年非小細(xì)胞肺癌患者很可能偏大。    【參考文獻(xiàn)】  1 孫燕.腫瘤病人的生活質(zhì)量評分A.見：孫燕，周際昌.臨床腫瘤內(nèi)科手冊M人民衛(wèi)生出版社，1996.53    2 Nonsmall c

12、ell lung cancer Collaborative Group 1995.Chemotherapy in nonsmall cell lung cancer: a metaanalysis using updated data on individual patients from 52 randomized clinical trialsJ. Br Med J, 1995，31(1):899909.    3 Sculier JP, Paesmans M, Thiriaux J, et al. A comparison of methods o

13、f calculation for estimating carboplatin AUC with a retrospective pharmacokineticpharmacodynamic analysis in patients with advanced nonsmall cell lung cancerJ.Eur J Cancer, 1999,35（9）:13141319.    4 儲大同，羅揚(yáng)，李峻嶺，等.卡鉑按AUC給藥對小細(xì)胞肺癌療效和毒性的影響J.中國腫瘤臨床,2001，28（1）：2830.    5 Okamoto H, Nagatomo A, Kunitoh H, et al. Prediction of carboplatin clearance calculated by patient characteristics or 24hour creatinine clearance: a comparison of the performance