治療性疫苗的研究進(jìn)展.docxVIP

1、治療性疫苗的研究進(jìn)展劉莉晏愛(ài)芬(保山學(xué)院生物與化學(xué)系，云南保山678000)摘要治療性疫苗通過(guò)打破機(jī)體的免疫耐受，提高機(jī)體的特異性免疫反應(yīng),對(duì)一些目前尚無(wú)有效治療藥物的傳染性疾病、腫瘤等起到治療作用。介紹了治療性疫苗的發(fā)展簡(jiǎn)史、機(jī)理和臨床最新進(jìn)展。關(guān)鍵詞治療性疫苗;特異性免疫反應(yīng);免疫治療中圖分類號(hào)Q1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A文簞編號(hào)1674-9340(2010)02-026-03收稿日期：2010-03-04作者簡(jiǎn)介:劉莉(I973-).女，云南保山人.保山學(xué)院生物與化學(xué)系.副教授.碩士，研究方向?yàn)樯飳W(xué)教學(xué)及研究。治療性疫苗(TherapeuticVaccine)是近年建立和發(fā)展起來(lái)的免疫治療新概念，

2、是指能夠打破慢性感染者體內(nèi)免疫耐受，重建或增強(qiáng)免疫應(yīng)答的新型疫苗。治療性疫苗能在已患病個(gè)體誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答，消除病原體或異常細(xì)胞,使疾病得以治療，是抗病毒、抗腫瘤的新治療手段。主要應(yīng)用于目前尚無(wú)有效治療藥物的疾病，如:腫瘤、自身免疫病、慢性感染、移植排斥、超敏反應(yīng)等。治療性疫苗作為一種新型的以治療為目的的疫苗，是傳染病綜合性治療中一種提高免疫應(yīng)答能力的輔助手段,具有廣闊的發(fā)展前景匹29。本文主要對(duì)治療性疫苗近幾年來(lái)的研究進(jìn)展概況簡(jiǎn)單作一綜述。1. 治療性疫苗的發(fā)展簡(jiǎn)史100多年前，抗生素還未發(fā)明，人們對(duì)微生物感染性疾病缺乏有效的治療手段。1890年Koch提出用結(jié)核菌素和甘油懸液作為背部皮下

3、注射治療結(jié)核病,這種方法類似“以毒攻毒”法，但因治愈率低，全身反應(yīng)重和死亡率高而告失敗。1902年Wright用加熱滅活的金葡菌苗治療復(fù)發(fā)性療病，發(fā)現(xiàn)菌苗能增強(qiáng)患者血清對(duì)葡萄球菌的凝集力，他認(rèn)為接種相應(yīng)菌苗可提高對(duì)傳染性病原體的天然免疫力并首先提出了疫苗療苗學(xué)說(shuō)。Wrighl成為現(xiàn)代疫苗療法的奠基人。20世紀(jì)初期,疫苗療法得到了廣泛應(yīng)用，主要用于治療慢性或復(fù)發(fā)性細(xì)菌性疾病如葡荷球菌性皮膚病和慢性淋病。1940年后，療效卓著的抗生素成為治療傳染病的主要手段,使疫苗療法進(jìn)入低潮。最近幾年,由于證實(shí)疫苗療法能增強(qiáng)AIDS患者對(duì)HIV的天然免疫力，使其又成為研究的熱點(diǎn)5-氣治療性疫苗的種類和作用機(jī)理目

4、前國(guó)際上正在研究的治療性疫苗有單純病毒疫苗、重組活病毒疫苗、合成肽疫苗、重組抗原疫苗及DNA疫苗等幾類。"-七作用機(jī)理：治療性疫苗是在機(jī)體已經(jīng)感染病毒之后再注射疫苗，此時(shí)機(jī)體已經(jīng)具有病毒的抗原，但由于機(jī)體免疫反應(yīng)的部分缺陷，不能發(fā)揮作用，治療性疫苗通過(guò)不同途徑把微生物抗原提呈給免疫系統(tǒng)，來(lái)彌補(bǔ)或激發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)(特別是細(xì)胞毒性T細(xì)胞,CTL的殺傷活性)從而達(dá)到清除病毒的治療作用14取&四。還有一種說(shuō)法是機(jī)體接受治療性疫苗后，刺激TPB細(xì)胞增殖，激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)NK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞,從而發(fā)揮免疫增強(qiáng)作用。例如卡介苗治療腫瘤就是通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用而輔助治

5、療腫瘤，使患者的免疫系統(tǒng)在對(duì)新的基因重組體產(chǎn)生反應(yīng)的同時(shí)，也同時(shí)排斥打擊自身類似的病原,從而達(dá)到治療效果。DNA疫苗的出現(xiàn)被稱作疫苗史上的第三次革命，它的機(jī)制還不十分清楚，目前有幾種解釋:含病原體的DNA疫苗被導(dǎo)入宿主的肌細(xì)胞或皮膚細(xì)胞后，可在肌細(xì)胞內(nèi)表達(dá)病原體的蛋白質(zhì)抗原,經(jīng)加工后形成的多肽抗原可與宿主細(xì)胞MHC類和MHC類分子結(jié)合,并被提呈給宿主的免疫識(shí)別系統(tǒng)，從而引起特異性體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答。另一種觀點(diǎn)認(rèn)為肌細(xì)胞的直接參與并非必需，目的基因從肌細(xì)胞分泌出來(lái)后，被巨噬細(xì)胞或樹(shù)突狀細(xì)胞吞噬、提呈，分別在MHC和MHC分子的限制下,誘導(dǎo)CTL前體、B細(xì)胞和特異性T細(xì)胞。還有一種解釋是用DNA免

6、疫時(shí)，肌細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞均被感染，引起細(xì)胞亞群的同時(shí)活化，從而產(chǎn)生特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答。2. 某些治療性疫苗的研究現(xiàn)狀近幾年來(lái)，治療性疫苗的研制工作在AIDS、慢性乙型肝炎、腫瘤、自身免疫病、移植排斥等多種疾病領(lǐng)域均取得了可喜的進(jìn)展。3.1AIDS疫苗艾滋病目前尚無(wú)一種有效的治療措施，治療性疫苗為艾滋病的研究提供了嶄新的思路。目前應(yīng)用DNA免疫和用抗原抗體重組方法制備新型的HIV治療性疫苗正在進(jìn)行中。研究結(jié)果顯示,不同的艾滋病疫苗分別具有很好的耐受性、或使T細(xì)胞產(chǎn)生CTL反應(yīng)和抗體反應(yīng)，即廣泛的HIV特異性免疫反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)""氣3.2乙型肝炎治療性疫苗慢性HBV感染者或攜帶者

7、具有發(fā)生肝細(xì)胞癌的潛在危險(xiǎn)，而至今尚無(wú)有效治療乙型肝炎的藥物。目前，乙肝治療性疫苗的研究在多分子蛋白疫苗、抗原抗體復(fù)合物表位疫苗及DNA疫苗方面均取得一定的進(jìn)展，部分新型疫苗甚至能部分消除肝細(xì)胞內(nèi)eee,為治療慢性乙肝提供了新的手段。雖然乙肝治療性疫苗研究取得了不少成功經(jīng)驗(yàn)，但離研制真正能推廣使用的治療性疫苗尚有距離，還需要科研工作者們不斷的努力和探究"5。3.3幽門螺旋桿菌的治疔性疫苗幽門螺旋桿菌感染的傳統(tǒng)治療方案面臨著耐藥性和依從性差的問(wèn)題，而其治療性疫苗有很大的發(fā)展?jié)摿?。目前已有的治療性疫苗有以下幾類：幽門螺旋桿菌(HP)抗原蛋白加佐劑、表達(dá)尿素酶抗原的減毒沙門氏菌疫苗、HP裂

8、解物加上佐劑、HP的滅活全菌疫苗、注射用的多成份疫苗，實(shí)驗(yàn)證明它們均能有效地清除幽門螺旋桿萌，并呈現(xiàn)出一定的優(yōu)勢(shì)。3.4子宮頸癌治療性疫苗子宮頸癌與人乳頭病病毒(HPV)密切相關(guān)。分子生物學(xué)、免疫學(xué)、多肽生化等學(xué)科的迅猛發(fā)展推動(dòng)了子宮頸癌治療性疫苗的研究。目前重組蛋白疫苗、多肽疫苗已進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)，并顯示出良好的前景”-吧3.5單純皰疹病毒(HSV)疫苗迄今HSV治療性疫苗的研究最為迅速。自80年代中期,Stanbery等已應(yīng)用豚鼠作為皰疹病毒感染模型研究皰疹病毒疫苗降低復(fù)發(fā)率及減輕感染病損。目前，用更多的不同HSV抗原組合以及用新的佐劑以增強(qiáng)疫苗的治病效果正在進(jìn)行中。3.6自身免疫病疫苗目

9、前類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、多發(fā)性硬化癥(MS)、格林-2巴利綜合征(GBS)、1型糖尿病等器官特異性疾病以及器官非特異性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的疫苗研制正在進(jìn)行中。雖然只有MS、1型糖尿病，可利用特異抗原制備治療性疫苗，但研究人員已經(jīng)找到了另一日標(biāo)，即自身免疫攻擊的T淋巴細(xì)胞。因識(shí)別T細(xì)胞VB鏈的抗原決定簇的靶位點(diǎn)很可能在超變區(qū)內(nèi)，故分離抗原特異性的自身免疫性T細(xì)胞克隆，提取V區(qū)特異性表位成了研究的突破口。IR501就是利用Th表位制備的抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療性疫苗，可誘導(dǎo)或增強(qiáng)抗克隆的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能叩19E購(gòu)。目前只有RA、MS治療性疫苗進(jìn)行了臨床試驗(yàn)?；赥細(xì)胞體內(nèi)平衡機(jī)制，可以應(yīng)

10、用抗TCR抗體來(lái)治療自身免疫病如重癥肌無(wú)力叩”也。此外,治療性疫苗也應(yīng)用于其他方面如器官移植、動(dòng)脈粥樣硬化以及胃食管反流病。咿質(zhì)。3. 治療性疫苗存在問(wèn)題和發(fā)展前景治療性疫苗是通過(guò)激發(fā)起機(jī)體本身的防御機(jī)制，從而使其識(shí)別細(xì)菌或病毒引起的疾病細(xì)胞并加以攻擊。這種疫苗不光能夠促使機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，而且還能激活殺傷T細(xì)胞。這是兩種最常見(jiàn)的免疫防御機(jī)制，可有效清除體內(nèi)的有害細(xì)胞。然而它是提高防護(hù)性T細(xì)胞對(duì)HBV的特異性反應(yīng)還是對(duì)病理性T細(xì)胞起抑制作用？免疫性反應(yīng)T細(xì)胞是防護(hù)性的還是病理性的尚不明確。另外如何發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)，怎樣抑制持續(xù)性病毒感染等,這些問(wèn)題的解決是研制治療性疫苗的前提，在設(shè)計(jì)治療性疫苗時(shí)

11、，選擇何種優(yōu)勢(shì)抗原、免疫刺激和免疫抑制劑作為佐劑等技術(shù)問(wèn)題均應(yīng)比較和推敲。用細(xì)胞因子或細(xì)胞因子基因作用作為佐劑的疫苗雖然能提高外源性病毒、細(xì)菌的免疫原性，但可能引起被免疫的機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受。DNA疫苗的作用效果和安全性一直是研究人員關(guān)注的主要問(wèn)題，開(kāi)發(fā)此類疫苗必須用高敏感的PCR技術(shù)證實(shí)所注射的DNA疫苗不與宿主基因組整合。建立與人類疾病相關(guān)的動(dòng)物模型并驗(yàn)證其效果后進(jìn)行。對(duì)于抗2DNA抗體的產(chǎn)生也必須給予足夠的重視mg萸。疫苗研制屬于高技術(shù)生物藥物開(kāi)發(fā)范疇。FDA的報(bào)告顯示，開(kāi)發(fā)中的疫苗增長(zhǎng)非常迅速,年增加品種達(dá)到44%,分別用于癌癥.AIDS.乙型肝炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、帕金森氏癥等疾病的治療。

12、國(guó)外權(quán)威專家預(yù)測(cè)，未來(lái)的生物技術(shù)重磅炸彈生物藥品將由5類組成：?jiǎn)慰寺】贵w、反義核酸、基因治療藥物、可溶性蛋白質(zhì)藥物、疫苗（特別是治療性疫苗），可見(jiàn)治療性疫苗已經(jīng)廣泛受到重視購(gòu)聽(tīng).響。最近疫苗技術(shù)的創(chuàng)新，包括新的鼻內(nèi)釋放技術(shù)和切割邊緣的DNA和病毒顆粒疫苗技術(shù)，以及對(duì)免疫和病原體抵抗力認(rèn)識(shí)的進(jìn)展，將使疫苗在未來(lái)的生物醫(yī)藥研究中發(fā)揮更重要的作用?？萍疾坑“l(fā)的國(guó)家生物技術(shù)發(fā)展綱要及S863計(jì)劃都將重大疾病相關(guān)的防治措施列為重要的研究領(lǐng)域，醫(yī)用疫苗的開(kāi)發(fā)是我國(guó)生物技術(shù)領(lǐng)域要接近或超過(guò)國(guó)際先進(jìn)水平的戰(zhàn)略重大突破口之一。因此,開(kāi)發(fā)治療性疫苗研究將具有重大的理論意義及潛在巨大的經(jīng)濟(jì)及社會(huì)效益，已經(jīng)受到世界范

13、圍的廣泛關(guān)注。參考文獻(xiàn)：1劉景利等.治療性疫苗研究進(jìn)展JJ.畜牧獸醫(yī)科技信息,2005,102溫順妮.治療性疫苗的研究進(jìn)展J.廣州醫(yī)藥，1999,30(1).3J高晶等.治療性疫苗研究進(jìn)展JJ.中國(guó)生物工程雜志，2003,23(2).4 IshiokaGY,FikesJ,HermansonG,UtilizationofMHCclasstransgenicmicefordevelopmentofminigeneDNAvaccinesencodingmultipleHLA2restrictedCTLepitopes.JLmmunol1999,162(7).5 AyedM,BenHassineL,B

14、enSlamaR,etai.ResultsofBCGinthetreatmentofTaandpTlbladdertumors:Evaluationofaloneprotoclusing75mgofPasteurstrainBCGProgUrol,1998,(8).6 MorelandLW,MorganEE,AdamsonTC,etal.Tc«llreceptorvaccina2tioninrheumatoidarthritis.ArthritisandRheumatoid,1998,41(11).7 JambouF,Cohen2KaminskyS.Immunoregulationb

15、yVbetaspecificanti2bodiesinmyasthenagravis:miningphysiologicalTcellhomeostasisforTCRspecifictherapy.CellMolBiol(Noisy21e2grand),2003,49(2).8 MorelandLM,MorganEE,AdamsonTC,etal.Tcellreceptorvaccinaltioninrheumatoidarthritis.Arthtitisandheumatid,1998,41(11).9 Jambouf,Cohen2KaminskyS.Immunoregulationby

16、Vbetaapcificanti2bodiessinmyasthenagravis:miningphysiologicalTcellhomeostasisforTCRspecifictherapy.CeUMolBiol(Noisy2Ie2grang),2003,49(2).10 MilichDR,Hughes,Jones,etal.Conversoinofpooriymalariarepeatsequencesintoahighlymmunogenicvaccinecandidate/Vaccine,2001,20(526).11 AbuodehRO,ShubitzLF,etal.Resist

17、ancetoCoccidioidesimmitisinmiceafterimmumizationwithrecombinantproteinoraDANvaccineofaproline2richantigen.InfectImmun.1999.67CohenJ.VaccinesgetanewTwist.Science,1994.TheAdvancesonTherapeuticVaccinationLiuLi.YanAiFen(DepartmentofBiologyandChemistry,BaoshanUniversity,YunnanBaoshan678000)Abstract:TherapeuticVaccinationisanefficientnewtechniqueontreatmentofchronicinfectiondiseaseandtumorbybreakingupimmunologicaltole