免疫功能低下與肺部感染的診療常規(guī)

1、免疫功能低下與肺部感染的診療常規(guī)概述隨著實(shí)體器官移植和骨髓移植的發(fā)展、癌腫大劑量化療的使用、以及“結(jié)締組織病”表現(xiàn)免疫抑制患者的 生存期延長(zhǎng)等，大大擴(kuò)展了免疫功能低下宿主的范疇。此類患者易于受對(duì)正常宿主非致病微生物的感染，稱之 為“機(jī)會(huì)性感染” 。隨著微生物培養(yǎng)技術(shù)和免疫功能檢測(cè)手段的提高， 對(duì)診斷免疫缺陷和確定感染微生物有著長(zhǎng) 足的發(fā)展，從而有利于選用正確和特異的抗致病微生物的藥物，并指導(dǎo)臨床治療，即抗細(xì)菌、真菌、病毒和逆 轉(zhuǎn)錄病毒藥物。病史 1發(fā)病特點(diǎn)：起病緩急，病程長(zhǎng)短，大部分患者起病隱匿，病程較長(zhǎng)，病情較為平緩；但有少數(shù)起病驟急，病 情兇險(xiǎn)，如急性血行播散性肺結(jié)核等。2主要臨床表現(xiàn)：

2、臨床表現(xiàn)依據(jù)病變程度的不同，癥狀和體征的變異很大。初始期結(jié)核桿菌局部感染時(shí)，并無 或僅有輕微的臨床癥狀和體征。隨著病情的進(jìn)展，在對(duì)結(jié)核菌素產(chǎn)生高敏反應(yīng)后（ 46 周），出現(xiàn)低熱、乏 力等，有少部分患者出現(xiàn)高熱。因此，在臨床上采集病史時(shí)，應(yīng)注意肺結(jié)核的全身和呼吸道癥狀。（1）全身中毒癥狀常見午后低熱、夜間盜汗、乏力、納差、消瘦，病變進(jìn)展時(shí)或某些特殊類型的結(jié)核 ?。ǜ衫倚浴⑺诹Ｐ?、漿膜性、肺外結(jié)核等）可有高熱；（2）呼吸系統(tǒng)癥狀：咳嗽、咳痰、咯血，累及胸膜時(shí)出現(xiàn)胸痛，合并氣胸或胸膜炎時(shí)，可出現(xiàn)呼吸困 難；合并 ARDS 時(shí)，出現(xiàn)呼吸窘迫。3診療過程和用藥史：同其他疾病一樣，要注意詢問患者住院前的就

3、診情況，包括血常規(guī)、血沉、結(jié)核菌素試 驗(yàn)、胸片甚或胸部 CT 等，曾給予何種治療，抗癆化療時(shí)藥物的種類、時(shí)間和療效反應(yīng)。4既往史：有無糖尿病、腫瘤手術(shù)后化療和放療、器官移植、AIDS 病或梅毒等病史。5個(gè)人史：注意詢問（ 1）有無與結(jié)核病患者、可疑結(jié)核病患者或高危結(jié)核人群密切接觸史；（ 2）有無吸毒麻藥物史；（ 3）是否存在高?；疾∫蛩兀?HIV 感染、糖尿病、長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑、惡性腫 瘤、低體重者（ <10% 理想體重）、塵肺（矽肺等） 、胃腸手術(shù)和空腸吻合術(shù)等體格檢查 1全身淺表淋巴結(jié)：有無腫大，特別是頸部、鎖骨上窩和腋窩淋巴結(jié)群，應(yīng)予以重視。 2肺部體征：早期病灶

4、小或位于肺組織深部，多無異常體征。若病變范圍較大，病變局部呼吸運(yùn)動(dòng)減弱，叩診濁音，Kronig ' S峽縮小。聽診的基本特點(diǎn)是在TB浸潤(rùn)局部可聞及濕羅音，且在用力咳嗽后深吸氣末細(xì)小水泡音更明顯，有時(shí)呼吸音減低，或出現(xiàn)支氣管肺泡呼吸音。在感染早期可出現(xiàn)過敏性表現(xiàn)，包括皮膚結(jié)節(jié)性紅斑、皰疹性結(jié)膜炎等。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查 1常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查：血、尿、便常規(guī)，血沉，結(jié)核菌素試驗(yàn)，痰涂片革蘭氏染色，痰培養(yǎng)和藥敏，痰找抗酸桿 菌及痰結(jié)核菌培養(yǎng)，痰細(xì)胞學(xué)檢查。2 胸部影像學(xué)檢查：胸片正側(cè)位、胸部CT （或HRCT）。3纖維支氣管鏡檢查4 病灶局部行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺組織活檢（必要時(shí)）5 動(dòng)脈血?dú)夥治黾半娊?/p>

5、質(zhì)測(cè)定診斷和鑒別診斷第2節(jié)中性粒細(xì)胞減少和腫瘤性肺部感染許多腫瘤患者和/或中性粒細(xì)胞減少者由于診斷及時(shí)、支持治療得當(dāng)、骨髓移植、使用強(qiáng)化療藥物、以及多 種新型抗生素，其生存期明顯延長(zhǎng)。但在臨床中，因化療引起免疫低下所致的感染仍是面臨的最大挑戰(zhàn)之一。同器官移植受體一樣，外源性免疫抑制劑容易引起相應(yīng)的不同感染。獲得性或先天性免疫缺陷導(dǎo)致宿主主要預(yù)測(cè)感染的病原見表？。感染的危險(xiǎn)性與腫瘤類型本身、化療、獲得性免疫缺陷（脾切除、粘膜炎）、接觸院內(nèi)感染、以及與腫瘤化療相關(guān)性的中性粒細(xì)胞減少等有關(guān)。對(duì)常見感染而言，許多疫苗并無預(yù)防效果（流感疫苗、 肺炎球菌、皰疹病毒等），而且因耐藥菌的產(chǎn)生，有時(shí)在臨床上十分

6、棘手，如耐氟康唑酵母菌、耐TMP-SMX肺炎球菌、耐萬(wàn)古腸球菌等。因此，應(yīng)在最大程度上重建機(jī)體正常的免疫反應(yīng)，而并非僅注意如何選擇抗生素 或給予疫苗預(yù)防。表1.特殊免疫缺陷相關(guān)性感染缺陷常見原因相關(guān)感染粒細(xì)胞減少白血病、細(xì)胞毒藥物化療、AIDS、藥物的毒性反應(yīng)、Felty綜合癥腸道細(xì)菌、假單胞菌、金葡菌、 表皮匍萄球菌、鏈球菌、曲菌、 念珠菌及其他真菌中性粒細(xì)胞趨化糖尿病、酗酒、尿毒癥、何杰金 病、創(chuàng)傷（燒傷）、懶惰白細(xì)胞綜 合癥、結(jié)締組織病金葡菌、念珠菌、鏈球菌中性粒細(xì)胞殺傷功能慢性肉芽腫性疾病、髓過氧化酶缺乏金葡菌、大腸桿菌、念珠菌、曲菌T細(xì)胞缺乏AIDS、先天性淋巴瘤、結(jié)節(jié)病、 病毒感染

7、、器官移植、應(yīng)用激素細(xì)胞內(nèi)菌屬（軍團(tuán)桿菌、李斯特 菌、分支桿菌）、HSV、VZV、CMV、EBV、寄生蟲（類線圓蟲、 弓形體）、真菌（卡肺、念珠菌、 隱球菌）B細(xì)胞缺乏先天性或獲得性-球蛋白缺之癥、燒傷、腸病、脾功能紊亂、骨髓瘤、ALL肺炎球菌、流感嗜血桿菌、沙門氏菌、彎曲菌、 G. Lambia脾切除外科、鐮刀型貧血、肝硬化肺炎球菌、流感嗜血桿菌、沙門氏菌、嗜二氧化碳菌（cap nocytophaga）補(bǔ)體先天性和獲得性缺陷金匍菌、奈瑟氏菌、流感嗜血桿菌、肺炎球菌解剖缺陷血管或Foley導(dǎo)管、切口、吻合微生物定植、院內(nèi)感染微生物抗口漏、粘膜潰瘍、瘤體阻塞、血生素耐藥管功能不全1中性粒細(xì)胞減少

8、和腫瘤宿主對(duì)感染反應(yīng)缺陷對(duì)治愈腫瘤而言，感染是面臨的主要障礙。首先，惡性腫瘤患者因腫瘤相關(guān)性體能缺陷（粘膜損傷、氣道阻塞、腫瘤效應(yīng)、瘤性潰瘍、外科、出血等），以及因免疫缺陷使正常細(xì)胞逐漸被腫瘤細(xì)胞所替代，如白血病或淋巴瘤。其次，治療本身（化療或放療）對(duì)瘤細(xì)胞和正常體細(xì)胞（尤其是造血細(xì)胞和胃腸道粘膜的復(fù)制細(xì)胞） 均產(chǎn)生殺傷作用。而且，目前所采用的對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行靶位治療（激素、核酸或抗體介導(dǎo)）仍存在全身毒副反 應(yīng)。感染的易感性有賴于基礎(chǔ)疾病、治療方案、以及機(jī)體的免疫狀態(tài)。如多發(fā)性骨髓瘤過多分泌一種免疫球蛋 白，相對(duì)降低了微生物特異性抗體的產(chǎn)生，使所有免疫球蛋白失去其特異性功能，導(dǎo)致宿主有效的特異性

9、免疫 球蛋白缺陷。1）癌癥患者發(fā)生感染的危險(xiǎn)性（1）由于腫瘤和化療引起的免疫缺陷在一組急性白血病合并致死性感染的臨床研究結(jié)果顯示，細(xì)菌所致者占66%，真菌占33%，病毒占0.2% ,原蟲（卡肺，現(xiàn)已認(rèn)為屬于真菌類）占 0.1%。相比之下，淋巴瘤（86%）和實(shí)體瘤（94%）更常見細(xì)菌感染。除此之外，化療可導(dǎo)致多種免疫功能受損，包括中性粒細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的吞噬和殺傷（糖皮質(zhì)激素、卡氮芥、放射）、抗體產(chǎn)生（氨甲碟呤、環(huán)磷酰胺、L-天門冬氨酸酶、6-巰基嘌呤）、巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的攝取和提呈（糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、放射菌素D）、T和B淋巴細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別（糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺）、抗原誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖（氨甲碟呤

10、、5-氟尿嘧啶、fludarabine/cytarabine、L-天門冬氨酸酶、放射菌素D、6-巰基嘌呤、羥基脲）。（2）中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少是腫瘤患者化療后合并感染的主要因素。一般來說，中性粒細(xì)胞<150021為粒細(xì)胞減少；<100為粒細(xì)胞缺如，包括醫(yī)源性中性粒細(xì)胞減少、再障和其他免疫性中性粒細(xì)胞缺乏、遺傳性和獲得性環(huán)形 中性粒細(xì)胞缺乏、白血病和感染性中性粒細(xì)胞減少等（表8）。引起感染的程度和其下降的速度和程度密切相關(guān)。表2.引起中性粒細(xì)胞減少的因素誘因種類醫(yī)源性感染腫瘤化療藥物毒性（TMP-SMX、氯霉素、更昔洛韋、）病毒（CMV、HIV、EBV、HBV ）寄生蟲（利氏

11、曼原蟲）細(xì)菌（梭狀芽孢菌）敗血癥/內(nèi)毒素導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少新生兒敗血癥性骨髓抑制免疫藥物導(dǎo)致的免疫（半抗原、青霉素、磺胺）再障（特異性反應(yīng)、酚噻嗪）同種免疫新生兒中性粒細(xì)胞減少（母嬰免疫缺陷）先天性自身中性粒細(xì)胞減少原發(fā)性自身免疫?。⊿LE、RA、Felty '綜合征）輸血性環(huán)行中性粒細(xì)胞減少（CD57淋巴細(xì)胞膨脹）遺傳性嬰兒遺傳性中性粒細(xì)胞缺乏癥家族性中性粒細(xì)胞減少環(huán)行中性粒細(xì)胞減少（常染色體顯性遺傳）老年2.中性粒細(xì)胞減少和腫瘤時(shí)的感染中性粒細(xì)胞功能和數(shù)量上的缺陷時(shí)，常通過誤吸、定植微生物的微量吸入、以及非呼吸道穿透?jìng)途Y （血管導(dǎo)管或粘膜表面破損）等引起肺內(nèi)感染。由于免疫低

12、下宿主需及時(shí)診治，故多在未確定病原菌時(shí)給予經(jīng) 驗(yàn)治療。但有時(shí)很難區(qū)別為肺內(nèi)或肺外感染所致的發(fā)熱。1）中性粒細(xì)胞低下常見的感染中性粒細(xì)胞低下和癌癥患者合并的感染主要是化膿性細(xì)菌，包括肺炎球菌、金葡菌、腸球菌、假單胞菌、流 感嗜血桿菌、嗜麥芽黃桿菌等。常見的真菌包括念珠菌、曲菌等（見表8 ）。因?yàn)閷?duì)此類患者而言，在得到致病菌和敏感藥物的結(jié)果之前，必須給予經(jīng)驗(yàn)性治療，故應(yīng)考慮其耐藥細(xì)菌和真菌的存在或出現(xiàn)。常見的耐藥菌 株包括糞腸球菌、糞球菌、MRSA、誘導(dǎo)性染色體和獲得性質(zhì)粒編碼的革蘭氏陰性細(xì)菌、以及念珠菌對(duì)康唑類耐藥。（1）真菌和少見的病原菌化療后常出現(xiàn)粒細(xì)胞和多種細(xì)胞的缺陷，因此，除上述常見的病

13、原菌外，也可發(fā)現(xiàn)正常情況下經(jīng)細(xì)胞免疫機(jī)制（特別是細(xì)胞內(nèi)病原菌）監(jiān)控的病原，如結(jié)核菌、布魯氏菌屬、地區(qū)性真菌、新型隱球菌、類圓線蟲、沙門 氏菌和卡氏肺囊蟲等。盡管在肺癌早期化療后可出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少時(shí)可發(fā)生曲菌感染，但在AIDS晚期T細(xì)胞缺乏伴中性粒細(xì)胞減少時(shí)，也可發(fā)生曲菌感染。同樣，因細(xì)胞功能失調(diào)在特定時(shí)期也會(huì)引起特定的感染，如 卡氏肺囊蟲感染可見于 AIDS病早期和癌癥治療的不同階段，而且何杰金淋巴瘤感染的幾率遠(yuǎn)大于實(shí)體瘤。伴中性粒細(xì)胞減少的癌癥患者可感染許多少見的病原菌?？墒紫瘸尸F(xiàn)肺炎、盲腸炎癥和穿孔（假單胞菌和厭氧菌）、盲腸炎（化膿性梭狀菌）等典型表現(xiàn)，并危及生命。其中門脈可能為感染的非

14、典型表現(xiàn)的門戶，而非胃 腸或肺。因此，感染的首發(fā)臨床癥狀可能是 "自發(fā)的”或菌血癥相關(guān)的（S. Aureus, S. Epidemidis, Clostridia, Bacillus, C. Jeikeum, S. Maltophilia, Candida species, Fusarium ）、皮膚損傷（G-菌敗血癥、念珠菌屬、星狀奴卡氏菌、新型 隱球菌、HSV或VZV ）、牙齦炎（厭氧菌）、肝功能異常（肝脾念珠菌感染）、癲癇（星狀奴卡氏菌導(dǎo)致腦膿腫 伴緩慢進(jìn)展性肺炎）。因?yàn)榭股氐膹V泛應(yīng)用、粘膜損傷、以及使用靜脈導(dǎo)管和骨髓移植，真菌感染的發(fā)生率增加，最常見于急血病患者（表8）&#

15、176;C. glabrata和C. Kreusei在抗生素治療期間即對(duì)氟康唑產(chǎn)生耐藥。盡管毛霉菌屬（Rhizopus, Mucor,Absidia）與念珠菌相似，可表現(xiàn)為鼻竇、眼眶周圍和額皮質(zhì)的侵襲，但也可引起迅速的進(jìn)行性出血性肺炎，并 伴相應(yīng)部位的梗塞和真菌血癥。鼻竇、眼眶周圍和額皮質(zhì)受累尤其常見于中性粒細(xì)胞減少性糖尿病、長(zhǎng)期應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素或廣譜抗生素的患者。其治療上除選用抗真菌藥物外，常需外科清創(chuàng)。中性粒細(xì)胞減少或急性白血 病患者，一組皮膚霉菌（ Trichosporon beigelii, Aureobasidium, Alternaria, Curvularia, Phialoph

16、ora, Wangiella 和 Cladosporium ）既可引起皮膚感染，也可侵及肺、鼻竇和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。有時(shí)"非典型真菌” （Saccharomycescerevisiae, Pseudallescheria boydii, Cunninghamella bertholletiae, Drechslera, Fusarium 屬, Geotrichum candidum 和 Penicillium 屬）也可引起感染。 Fusarium 引起的真菌血癥和肺內(nèi)感染很難與曲菌性感染鑒別，但常有皮膚受累 傾向?？ǚ蔚母腥境Ｔ谥行粤＜?xì)胞減少恢復(fù)期發(fā)生，表現(xiàn)為發(fā)熱性肺炎綜合癥（見下）。

17、PCP 的基本征象是動(dòng)脈低氧血癥與體征和胸片分離。（ 2）病毒感染腫瘤患者在粒細(xì)胞減少時(shí)常有 HSV 和 VZV 的復(fù)發(fā)性感染，常引起皮膚或粘膜（尤其是食道、胃腸、肛周） 的良性損傷， 50%中性粒細(xì)胞減少的化療患者可表現(xiàn)為進(jìn)行性加重，皮損擴(kuò)展，并伴真皮外的出血性或非出血 性損傷。 10%患者發(fā)生全身性播散，累及肝、肺、腦或胃腸道。鼻、口咽部或食道HSV 或 VZV 感染可直接擴(kuò)散至肺，并伴氣管內(nèi)皰疹樣改變，或由病毒血癥引起實(shí)質(zhì)性病毒性肺炎。原發(fā)性皰疹病毒肺炎在成人和免疫功能低下者可伴水痘， 肺浸潤(rùn)出現(xiàn)于水痘發(fā)病后 7 天之內(nèi)，發(fā)病率占 18%。 16%的成人水痘患者胸片可見結(jié)節(jié)樣或間質(zhì)浸潤(rùn)，

18、但其中僅有10%-25%的患者有臨床癥狀。HSV 和 VZV （ CMV 、流感病毒、呼吸道合胞病毒）性肺炎如合并重癥細(xì)菌感染（或真菌，包括卡肺）可危 及生命，盡管有中性粒細(xì)胞缺乏，也可表現(xiàn)發(fā)熱。彌漫性皮損提示嚴(yán)重免疫缺陷。（ 3）寄生蟲感染免疫低下者主要的寄生蟲感染是由于類圓線蟲（S. Sterocoralis）所致，全世界感染者在 100萬(wàn)以上，并為終身感染。其特征是有在人體內(nèi)完成其復(fù)制的全過程的能力。營(yíng)養(yǎng)低下、中性粒細(xì)胞減少和糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用為 寄生蟲復(fù)制的誘因。 感染的正常方式為毛蚴穿過皮膚，隨靜脈入肺，然后經(jīng)吞咽到達(dá)胃腸?！案吒腥揪C合癥” 是由于因?yàn)槊庖咭种?，使毛蚴在胃腸內(nèi)活化，導(dǎo)致

19、腸道內(nèi)微生物隨穿經(jīng)腸壁的成蟲，進(jìn)入相應(yīng)部位，引起感染， 如腹膜炎、菌血癥和 G-桿菌敗血癥、嗜酸性粒細(xì)胞性腦膜炎等。菌血癥或小氣道阻塞可引起肺炎，除非治療寄 生蟲感染，否則肺炎很難治愈。3癌癥患者感染時(shí)的臨床診療常規(guī)1 ）預(yù)防感染中性粒細(xì)胞減少患者不論是在院內(nèi)還是家中， 均應(yīng)單獨(dú)居住， 配備空氣層流條件， 并嚴(yán)格洗手， 這在某種程 度上可減少 HAP 或耐藥 CAP 菌（陽(yáng)性菌）的感染。因感染可在經(jīng)無癥狀者接觸傳播，故應(yīng)限制探視者的人數(shù)， 并推薦其帶口罩和手套。飲食上應(yīng)避免食生的水果和蔬菜，避免大便干燥和脫水，保持皮膚的完整性，盡量減 少靜脈輸液和抽血次數(shù)，避免共用淋浴。有些預(yù)防措施可能是有效

20、的， 即使用免疫球蛋白、 肺炎球菌和流感嗜血桿菌疫苗和血漿置換等。 對(duì)存在局部 感染者，可給予引流，以放全身擴(kuò)散。 TMP-SMX 預(yù)防性治療可將卡肺、李斯特菌和奴卡氏菌的感染降為最低。Nastalin、 clotrimazole 或二性霉素 B 口服可預(yù)防廣譜抗生素使用者口腔、食道酵母菌感染。同樣，使用口服抗 生素（氟康唑）不僅可減少念珠菌的表淺感染，也可預(yù)防深部酵母菌的感染幾率，從而減少了二性霉素 B 的使 用。隨著對(duì)氟康唑耐藥的流行，酵母菌所致的感染日漸增多。盡管口服給予非吸收性抗生素在某種程度上可有 效地預(yù)防 HAP 和菌血癥， 但同時(shí)也增加了胃腸道耐藥細(xì)菌和真菌的產(chǎn)生， 一般不推薦之

21、。 喹喏酮類藥物對(duì)腸道 厭氧菌群幾乎無效，但臨床和動(dòng)物研究均表明可降低敏感性G-陰性桿菌的感染，但具體機(jī)制仍有待探討。2）感染的臨床表現(xiàn)由于中性粒細(xì)胞減少和癌癥患者對(duì)感染的反應(yīng)能力減弱 （粒細(xì)胞數(shù)量減少和活化能力下降） 、以及缺乏常見 的臨床表現(xiàn)，因此確診時(shí)間常置后于感染。此類患者發(fā)生肺炎時(shí)并不一定表現(xiàn)為咳痰和影象學(xué)改變。一臨床觀 察結(jié)果表明，僅有 8%的中性粒細(xì)胞減少患者肺炎時(shí)出黃膿痰，而正常肺炎患者84%有黃膿痰表現(xiàn)。白血病患者常見會(huì)陰部或肛周感染， 泌尿道、皮膚和肺部的感染較少， 而其他腫瘤患者則以肺部感染為主。 其中 20%-50% 患者難以發(fā)現(xiàn)其感染源， 許多感染灶僅在尸解時(shí)發(fā)現(xiàn)，

22、主要為真菌血行播散性、 或真菌和細(xì)菌混合播散性感染。 另外，也常見非感染性發(fā)熱，其中包括肺栓塞、腫瘤、放射性肺炎、肺不張伴肺水腫、藥物過敏或毒性反應(yīng)、 以及肺出血。3）對(duì)發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少者的經(jīng)驗(yàn)治療發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少患者在獲取必要的痰涂片和培養(yǎng)之后，即應(yīng)給予經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，最好是在入院 后 1-2 小時(shí)之內(nèi)，因?yàn)榇藭r(shí)感染可迅速擴(kuò)散。同時(shí)應(yīng)認(rèn)知不同疾病所易患的不同病原、以及特定病區(qū)所易感的 病原，從而有的放矢選擇抗生素。在使用或更換每一抗生素之前均應(yīng)獲取痰或血標(biāo)本，以提供必要的微生物學(xué) 診斷，從而最大限度地避免藥物毒性，并選擇最佳抗生素。如仍治療無效，則應(yīng)盡早考慮給予介入性檢查。對(duì)發(fā)熱的

23、中性粒細(xì)胞減少患者給予抗生素“常規(guī)”治療仍有針議。開始治療時(shí)應(yīng)考慮到對(duì)預(yù)防治療產(chǎn)生耐 藥的細(xì)菌感染。 有些局限性感染需行切開引流 （鼻竇炎、阻塞后肺炎）。所使用的抗生素包括 ticarcillin 、piperacillin 或 ceftriaxone 與 gentamicin 、tobramycin 或 amkacin 聯(lián)合。對(duì)高?；蛑匕Y患者可盡早給予ceftazidime 或 imepenem 。此時(shí)并不主張使用 Quinolone 或 aztreonam。對(duì)懷疑表皮葡萄球菌和 MRSA 感染者，應(yīng)使用 vancomycin 來替代 cefazolin 。此類病人可見于皮膚損傷、 褥瘡或血

24、管內(nèi)留置導(dǎo)管后。但由于易產(chǎn)生耐萬(wàn)古腸球菌，故對(duì)常規(guī)使用萬(wàn)古霉素仍有保留。如懷疑腹部或厭氧菌感染，則應(yīng)加用克林霉素或甲硝唑。除了脆弱類桿菌外，其他厭氧菌作為主要感染源 并不常見。因克林霉素可引起爆發(fā)性C. Difficile 結(jié)腸炎，有些醫(yī)院已限制了常規(guī)應(yīng)用。使用廣譜抗生素者，可常規(guī)給予口服抗真菌類藥物。對(duì)懷疑卡肺或奴卡氏菌，應(yīng)立即加用 TMP-SMX ；如為支原體、軍團(tuán)、肺炎衣原體（TWAR ）、百日咳則使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素；可疑病毒感染則應(yīng)用 acyclovir/ganciclovir 。存在或懷疑食道、肺真菌感染時(shí)，可加用氟康唑或二性霉素B。一般來說，二性霉素 B的首次劑量應(yīng)為足量（酵母菌

25、為 0.6-0.8 mg/kg ；曲菌為 1.0-1.5 mg/kg ），稀釋于 250ml 液體中緩慢滴入（不小于 4 小時(shí)），給藥前 先使用非那根等抗過敏，如有發(fā)熱可給予適量激素，在用藥期間應(yīng)注意補(bǔ)液、以及鉀和鎂離子的濃度。目前有 人主張從小劑量（10 -20mg）起逐漸加量。4發(fā)熱和肺浸潤(rùn)10）。非感染性肺由于相當(dāng)比例的癌癥患者會(huì)出現(xiàn)肺部影象學(xué)異常，因此肺部疾病是面臨的一大挑戰(zhàn)（表疾病與感染相似常伴（達(dá) 25%）發(fā)熱（水腫、癌癥、放射性損傷、藥物毒性、白細(xì)胞凝集素輸入后反應(yīng)、肺栓塞、出血、肺泡蛋白沉積癥）。相反，因缺乏炎性細(xì)胞或細(xì)胞動(dòng)員，也常掩蓋感染的征象。患者可能缺乏咳嗽、咳痰、肺部浸

26、潤(rùn)或空洞的影象學(xué)改變、以及發(fā)熱。感染的播散可能來源于鄰近器官（即因曲菌引起的食道穿孔）或合并解剖異常（肺癌患者支氣管阻塞）。表3.癌癥患者肺炎時(shí)的影象特征胸部影象異常常見原因急性亞急性或慢性實(shí)變細(xì)菌（包括軍團(tuán)桿菌）性肺真菌、奴卡氏菌、結(jié)核（藥物、病毒、卡栓塞、出血、肺水腫肺、放射）間質(zhì)性肺水腫（包括藥物）、白細(xì)胞病毒、卡肺、放射、藥物（真菌、奴卡氏凝集素反應(yīng)菌、結(jié)核、腫瘤）結(jié)節(jié)樣浸潤(rùn)細(xì)菌、水腫（CMV、VZV）腫瘤、真菌、奴卡氏菌、結(jié)核、卡肺（CMV）就非感染性肺炎而言，如放療超過2000 rads，常引起放射性損傷，可表現(xiàn)為急性或首次照射后6個(gè)月。急性放射性肺炎可表現(xiàn)為細(xì)支氣管炎或食道炎，伴

27、干咳、發(fā)熱、疲勞、低氧血癥，并在6-12周內(nèi)發(fā)展為呼吸困難。組織病理可見血管損傷、單核細(xì)胞浸潤(rùn)和水腫。因放射所致的肺損傷的嚴(yán)重程度不僅與激素減量的速度有關(guān),也與炎性反應(yīng)有關(guān)。放射性損傷通常在6-9個(gè)月之內(nèi)發(fā)生，肺功能下降在兩年內(nèi)達(dá)到平臺(tái)。急性藥物性肺疾病提示機(jī)體對(duì)化療藥物或磺胺高敏。氨甲喋磷、博來霉素和甲基芐肼等可引起干咳、發(fā)熱、呼吸困難和胸痛，伴皮疹和血嗜酸粒細(xì)胞增多癥。胸片表現(xiàn)為彌漫性網(wǎng)狀浸潤(rùn)。Cytoxan可引起亞急性肺病綜合癥，伴間質(zhì)性炎癥>450mg或老齡患者。其他仍有許多非感染性腎綜合癥（goodpasture 綜合癥、wegener肉芽和肺纖維化。有些藥物與體內(nèi)累積劑量和年

28、齡有關(guān)，如博來霉素疾病與感染相似，如肺泡蛋白沉積癥、肺栓塞、風(fēng)濕免疫病、肺腫）、結(jié)節(jié)病，有時(shí)也可能合并感染。第3節(jié)骨髓和造血干細(xì)胞移植后肺疾病隨著造血干細(xì)胞移植技術(shù)的發(fā)展，其適應(yīng)癥也在相應(yīng)增多，包括自體和異體骨髓、臍帶血、生長(zhǎng)激素刺激 后的外周血（表11）。故應(yīng)稱之為造血干細(xì)胞移植而非骨髓移植。表1.骨髓干細(xì)胞移植供體來源種類部位自體和同源骨髓、周血異體（相關(guān)的或非相關(guān)供體）骨髓、周血、臍帶血骨髓移植后的患者 40%-60%出現(xiàn)肺部病變，見表 12。表2.肺部并發(fā)癥早期并發(fā)癥（<100天）發(fā)生率（%）肺水腫綜合征0-50感染性肺炎20-30細(xì)菌性2-30真菌性4-13病毒性4-10原蟲&

29、lt;5特發(fā)性肺炎7-12口粘膜炎50-70肺靜脈閉塞性疾病極少晚期并發(fā)癥（100天）支氣管肺炎20-30特發(fā)性肺炎10-20病毒性肺炎0-10氣流阻塞（閉塞性支氣管炎）2-111臨床表現(xiàn)肺部的癥狀與體征常無特異性，如呼吸困難、發(fā)熱、咳嗽和肺部羅音，胸片可見彌漫性、局灶性等多種表現(xiàn)。在移植后30天內(nèi)，胸片所見的彌漫性病變主要以肺水腫綜合征為主（包括心衰、血管內(nèi)血容量過多、ARDS、及由于藥物毒性或膿毒綜合征導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加），而感染性因素小于20%，其中病毒性感染以呼吸道合胞病毒為主，CMV感染少見。另外還可見肺泡出血。在移植后30-180天內(nèi)，彌漫性肺部病變主要為感染所致，而且CMV感

30、染常見，但由于預(yù)防性治療，其發(fā)病率大為減少；真菌感染者也可多達(dá)20%，但細(xì)菌感染則少見。局灶性肺部病變常為感染所致，與移植后的時(shí)間無關(guān)。對(duì)給予廣譜抗生素的受體來說，局部實(shí)變或腫塊有80%可能與局部真菌感染有關(guān)。其他病原如軍團(tuán)、奴卡氏菌、淋巴瘤復(fù)發(fā)、BOOP、以及罕見的血栓性疾病。誤吸：口咽部粘膜部脫落是加強(qiáng)化療后的常見并發(fā)癥，多因鎮(zhèn)靜、咳嗽反射差和吞咽困難所致?？谇谎壮?指“粘膜炎”，在放療后1周內(nèi)即可出現(xiàn)，10-14天后達(dá)高峰，并影響粘膜纖毛的清除功能。胸腔積液可在移植后數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)，很難鑒定其感染病原，可由任何引起液體潴留的原因所致，特別是繼發(fā)于肝靜脈閉塞性疾病 （hepatic veno-

31、occlusive disease, HVOD）。全身照射后的患者，HVOD的發(fā)生率可多達(dá) 60%， 其特征性表現(xiàn)為移植后數(shù)周內(nèi)體重增加、血漿膽紅素增高，而且通常先于胸腔積液出現(xiàn)。胸腔積液雙側(cè)常見，慎用利尿劑常收效顯著。 有時(shí)胸腔積液也可能與治療性胸膜炎-心包炎或血栓性疾病有關(guān)。伴發(fā)熱或單側(cè)胸痛的大量單側(cè)或迅速增多的胸腔積液，可能提示出血或感染，應(yīng)盡早行診斷性胸穿。表3.造血干細(xì)胞移植后出現(xiàn)胸部浸潤(rùn)影的可能病因彌漫性局灶性多發(fā)結(jié)節(jié)非感染性特發(fā)性白血病浸潤(rùn)白血病浸潤(rùn)IPS淋巴瘤淋巴瘤ARDS肺栓塞肺栓塞BOOPBOOP誤吸肺泡出血水腫心衰血容量過多毛細(xì)血管滲漏綜合癥ARDS急性GVHD白血病浸潤(rùn)

32、感染性病毒真菌病毒CMV絲狀真菌HSVRSV支氣管肺炎VZV副流感G+細(xì)菌真菌流感G"細(xì)菌絲狀真菌腺病毒軍團(tuán)酵母菌HSV奴卡氏菌支氣管肺炎VZV分支桿菌G+細(xì)菌HHV-6 (?)G"細(xì)菌真菌軍團(tuán)絲狀真菌奴卡氏菌卡肺分支桿菌原蟲弓形體弓形體膿毒栓子脂肪栓塞綜合癥2.感染性肺病(1) 病毒性肺炎：CMV由于預(yù)防性或強(qiáng)化性抗病毒藥物的應(yīng)用，CMV肺炎在同種異基因骨髓移植和自體骨髓移植中的發(fā)生率業(yè)已明顯下降，近4%左右。臨床上很難和其他彌漫性肺炎相鑒別，多表現(xiàn)為干咳、呼吸困難、低氧血癥或發(fā)熱。平均在移植后60天發(fā)生，CXR 一般可見雙肺浸潤(rùn)影，晚期發(fā)生彌漫性實(shí)變，而在疾病早期可見單

33、側(cè)、局灶性、甚或結(jié)節(jié)性病變。組 織病理在炎性病灶內(nèi)可見Cowdry A型胞漿內(nèi)嗜酸性包涵體，但在早期病變中則不一定顯示。肺炎有時(shí)主要表現(xiàn)為單核細(xì)胞性間質(zhì)性肺疾病，或與彌漫性肺泡上皮脫屑有關(guān)，并伴透明膜形成。既往CMV肺炎進(jìn)呈兇險(xiǎn)，85%的患者在2-4周內(nèi)死亡，而且多種抗病毒藥物(包括ganciclovir )并不能改變病程。所幸的是，現(xiàn)階段的復(fù)合治療( gan ciclovir/immu no globulin )使存活率達(dá) 30%-70%，而且可能與早期 應(yīng)用有關(guān)。在治療上，業(yè)已證實(shí)ganciclovir和immunoglobulin聯(lián)合使用為最佳選擇。Ganciclovir的起始劑量為 5

34、.0mg/kgQ12h,并根據(jù)腎功能進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整劑量，治療14天，稱之為“誘導(dǎo)治療”。如此時(shí)癥狀改善，則將劑量在降至5.0 mg/kg Qd，持續(xù)30天，稱之為"維持治療”。否則可繼續(xù)"誘導(dǎo)治療”。其毒副作用是常引起骨髓抑制，包 括粒細(xì)胞減少、血小板下降等。免疫球蛋白的使用尚無規(guī)范性指南，不同的研究小組使用不同的治療方案。一般采用免疫球蛋白500mg/kgQod X 10,然后，同ganciclovir 樣給予每周一次維持治療。另外，acyclovir可延緩病毒復(fù)活，從而降低了 CMV肺炎的發(fā)生。其他多種病毒也可引起移植后肺炎，包括RSV、副流感、腺病毒、HSV和HHV-6

35、等。（2）真菌感染真菌感染也是骨髓移植后面臨的一大難題，尸解的感染率高達(dá)30%。臨床上常很難建立診斷，其感染菌包括曲菌、念珠菌、酵母菌等多種霉菌。臨床可表現(xiàn)為肺內(nèi)浸潤(rùn)影，并不一定出現(xiàn)發(fā)熱。曲菌感染也可出現(xiàn)遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的表現(xiàn)，如腦轉(zhuǎn)移出現(xiàn)癲癇。酵 母菌的診斷較為困難，痰培養(yǎng)常考慮為定植所致，確診需肺活檢。治療使用氟康唑或二性霉素。（3）細(xì)菌感染細(xì)菌性肺炎在骨髓移植死亡患者尸解中的發(fā)生率達(dá)28%，常見需氧性 G-菌，但近一半患者由 G+菌感染，而且凝固酶陰性的葡萄球菌尤為多見，其次主要為G-需氧腸道細(xì)菌，但骨髓移植后肺炎常很難在病理組織中確定感染菌的種類。另外，也應(yīng)重視軍團(tuán)菌感染的可能性。臨床表現(xiàn)和治

36、療（參見其他章節(jié)）。（4）特殊的感染：卡氏肺囊蟲、弓形體、分支桿菌等特殊感染。3 鑒別診斷非感染性肺病（1）特發(fā)性肺炎綜合癥特發(fā)性肺炎綜合癥（idiopathic pneumonia syndrome, IPS ）是指在缺乏充血性心衰和無明顯感染證據(jù)時(shí)，出 現(xiàn)難以解釋的低氧血癥和胸片結(jié)節(jié)狀浸潤(rùn)。其發(fā)生率占移植病人的12%-17% ,其診斷標(biāo)準(zhǔn)見表14。其發(fā)生機(jī)制可能涉及放療或化療的毒性反應(yīng)，但敗血癥相關(guān)性肺損傷可能也占一定比例，有時(shí)很難與ARDS相鑒別。治療上使用較大量激素（甲強(qiáng)龍1-16mg/kg/d ）。表4.診斷IPS的標(biāo)準(zhǔn)IPS的診斷標(biāo)準(zhǔn)廣泛肺損傷的證據(jù)胸部影象學(xué)可見多葉浸潤(rùn)病變肺炎癥

37、狀和體征生理學(xué)參數(shù)異常支氣管肺泡灌洗缺乏感染依據(jù)肺活檢或尸解：細(xì)菌、真菌和病毒染色和培養(yǎng)，包括CMV離心培養(yǎng)和細(xì)胞內(nèi)包含體及卡肺等。（2）肺出血肺出血綜合癥為彌漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage, DAH ）, DAH的發(fā)生率近 20.5%，年齡往往 大于 40 歲。常發(fā)生于實(shí)體瘤（淋巴瘤）自體移植后 2周內(nèi)出現(xiàn)。臨床表現(xiàn)可見進(jìn)行性呼吸困難、低氧血癥、咳 嗽、 BAL 呈進(jìn)行性血性改變。如血小板減少者，胸片可見短期內(nèi)出現(xiàn)肺內(nèi)高密度影，而又缺乏明顯臨床變化， 應(yīng)高度懷疑肺泡出血，尤其是對(duì)其他部位（如鞏膜）出現(xiàn)紫癜或出血者，更應(yīng)高度懷疑?？┭苌僖?，因此， 臨床上

38、診斷 DAH 常常較難，常與 IPS 表現(xiàn)相似。治療常需大劑量激素（甲強(qiáng)龍起始劑量可達(dá) 500-1000mg）。（3）肺水腫綜合癥移植后胸片有近 50%患者有肺水腫表現(xiàn)，常為心肌受損或液體入量過多所致心力衰竭。非心源性肺水腫最常見于 HVOD ，表現(xiàn)間質(zhì)性肺水腫、胸腔積液和腎功能衰竭。非心源性肺水腫常發(fā)展為急性 GVHD ，部分也 可能因 DAD 和毛細(xì)血管外滲所致。診斷可根據(jù)近期體重增加，應(yīng)用利尿劑后好轉(zhuǎn)，可做出初步診斷。超聲心 動(dòng)和核素可提供佐證，肺動(dòng)脈漂浮導(dǎo)管為診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但應(yīng)盡量避免之。（4）氣流阻塞和閉塞性細(xì)支氣管炎近 10%同種異基因骨髓移植受體出現(xiàn)慢性GVHD 者，易于發(fā)展為氣流

39、阻塞伴閉塞性細(xì)支氣管炎。 反之， 如移植后 3 個(gè)月左右出現(xiàn)氣流阻塞， 則強(qiáng)烈提示發(fā)展為 GVHD 。其病因不明， 可能因反復(fù)誤吸、 病毒感染（流感、 腺病毒或麻疹病毒） 、細(xì)菌或支原體感染、藥物（氨甲喋磷）以及供體內(nèi) T 細(xì)胞對(duì)受體的免疫反應(yīng)等造成氣道 上皮細(xì)胞受損。臨床表現(xiàn)為隱匿性呼吸急促、運(yùn)動(dòng)后呼吸困難、干咳。發(fā)熱少見。肺部聽診可聞呼氣相哮鳴和吸氣相濕羅 音。胸片常顯示正常，但 HRCT 常表現(xiàn)為肺實(shí)質(zhì)局限性低密度和段支氣管擴(kuò)張。血?dú)饪梢娸p度低氧血癥，后期 發(fā)展為 CO2 潴留。主要應(yīng)與肺靜脈閉塞性疾病和肺栓塞相鑒別。治療以激素為主，輔佐環(huán)孢類和咪唑嘌呤等。（5）肺靜脈閉塞性疾病肺靜脈閉

40、塞性疾?。?pulmonary veno-occlusive disease, PVOD ）是一種非常少見的并發(fā)癥。主要的病理改變 為肺靜脈或小靜脈被疏松的內(nèi)膜纖維組織所阻塞?？赡芎茈y單獨(dú)經(jīng)蘇木素和伊紅染色確定，需經(jīng)特殊的彈力纖 維染色（如 Verhoff-van Gieson 染色）。其臨床上可見隱匿性活動(dòng)后或靜息狀態(tài)下呼吸困難、低氧血癥伴過度通 氣，查體示肺動(dòng)脈高壓體征， 肺部聽診可能正常。 無創(chuàng)性檢查難以確診， 肺功能提示氣道阻塞。 BAL 基本正常， 肺血管造影可確診。右心導(dǎo)管提示肺動(dòng)脈壓升高，而肺毛楔壓正常。治療使用激素（ 2mg/kg/d ）。第 4 節(jié) 原發(fā)性免疫缺陷導(dǎo)致的肺內(nèi)感

41、染 肺部的免疫反應(yīng)在肺臟的防御中起著致關(guān)重要的作用。正常人體在吸入外源性物體后，可通過肺部正常的 高效防御機(jī)制避免損傷、 感染， 或通過非特異性和特異性途徑發(fā)生抗原刺激反應(yīng)。 如發(fā)生原發(fā)性免疫功能紊亂， 可導(dǎo)致嚴(yán)重的肺部或上呼吸道感染。原發(fā)性免疫功能缺陷是指免疫系統(tǒng)先天性功能障礙，有別于化療后、自身免疫病、器官移植、或慢性系統(tǒng) 性疾病等引起的繼發(fā)性免疫功能不全。呼吸道的免疫反應(yīng)與全身性免疫反應(yīng)相似， 在抗原進(jìn)入肺泡后， 經(jīng)氣道和肺內(nèi)的大量 APC 細(xì)胞（吞噬細(xì)胞 或樹突細(xì)胞） 吞飲和處理， 繼之在細(xì)胞表面呈現(xiàn)相應(yīng)的抗原決定簇，為 MHC （major histocompatibility co

42、mplex ）II型基因產(chǎn)物，并分泌細(xì)胞因子。作為免疫系統(tǒng)的抗原活性細(xì)胞 -淋巴細(xì)胞，識(shí)別抗原和APC表面上的II型MHC 抗原決定簇，另外， APC 細(xì)胞釋放的 IL-1 與輔助 T 細(xì)胞表面的 IL-1 受體結(jié)合，使后者活化和其表面的 IL-2 受 體上調(diào)。繼之活化的輔助 T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，并表達(dá) CD40配體，然后與B細(xì)胞的CD40相結(jié)合，使B細(xì)胞增生分化，形成原始漿細(xì)胞和成熟漿細(xì)胞分泌特異性抗體或形成記憶B細(xì)胞，參與繼發(fā)性免疫反應(yīng)。 同時(shí)，IL-2作用于CD8+毒性T細(xì)胞后，也可使其增生，并經(jīng)與病毒感染細(xì)胞表面的病毒抗原結(jié)合后發(fā)生反應(yīng)。產(chǎn)生的細(xì)胞因子（IL-1、TNF-:.和IFN-

43、等）激活內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞，使粘附分子的表達(dá)增加，促使白細(xì)胞 的粘附和跨膜遷移，產(chǎn)生局部作用。IFN-并激活吞噬細(xì)胞，后者對(duì)維持肺的正常結(jié)構(gòu)和功能發(fā)揮著重要作用。如抗原能夠逃避呼吸道的清除機(jī)制（濾過、阻塞、咳嗽、噴嚏、上皮屏障、粘液纖毛轉(zhuǎn)運(yùn)）、鐵結(jié)合蛋白、分泌型免疫球蛋白抗體活性或表面細(xì)胞吞噬等，則將產(chǎn)生上述一系列反應(yīng)?？乖高^這些屏障之后可能被粘膜 下淋巴樣組織中的 APC細(xì)胞攝取，也可能通過血流進(jìn)入周身其他器官，或通過淋巴引流到達(dá)局部淋巴結(jié)。在傳導(dǎo)性氣道粘膜表面表達(dá)的免疫反應(yīng)，可引起粘膜下淋巴樣細(xì)胞合成和表達(dá)特異性抗體。而對(duì)在氣體交換單位肺 實(shí)質(zhì)中分布的間質(zhì)組織中表達(dá)的免疫反應(yīng)，則取決于局部

44、已致敏的記憶淋巴樣細(xì)胞，后者既往來源于血循環(huán)， 經(jīng)作用于肺內(nèi)抗原后，出現(xiàn)增殖分化。局部肺門和氣管支氣管淋巴結(jié)開始對(duì)來源于肺內(nèi)部不同部位的抗原產(chǎn)生B細(xì)胞和T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。既往已激活的記憶細(xì)胞可從血循環(huán)中遷移至肺組織局部。臨床上的主要問題是如何評(píng)價(jià)免疫系統(tǒng)，包括慢性或復(fù)發(fā)性皮膚、鼻竇、呼吸道和消化道的細(xì)菌或真菌感 染，以及反復(fù)少見的病毒性感染。其他癥狀和體征可表現(xiàn)為持續(xù)性非典型皮疹、慢性腹瀉、倦怠、淋巴樣組織 缺乏、淋巴結(jié)腫大、慢性結(jié)膜炎和對(duì)活病毒疫苗的異常反應(yīng)。評(píng)價(jià)復(fù)發(fā)性感染時(shí)應(yīng)分析宿主所有的防御系統(tǒng)，包括解剖結(jié)構(gòu)、粘膜纖毛功能、B-和T-細(xì)胞活性、吞噬細(xì)胞功能和補(bǔ)體活性。表 14列舉了目

45、前大多數(shù)臨床醫(yī)師所采用的過篩和確定性診斷檢查。大多數(shù)原發(fā)性免疫缺陷在嬰幼兒或兒童時(shí)期即可通過其癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果確診，早期確診和對(duì) 肺部疾病采用積極有效的治療措施，可延長(zhǎng)病患的生存期和改善其生存質(zhì)量，否則此類患者常較早死于由支氣 管擴(kuò)張和/或肺間質(zhì)纖維化反復(fù)感染所致的進(jìn)行性呼吸衰竭。1抗體（B細(xì)胞）缺乏抗體缺乏在原發(fā)性免疫缺陷性疾病中最為常見。免疫球蛋白產(chǎn)生缺乏可發(fā)生在B細(xì)胞成熟/活化、分泌抗體的任何階段、甚或 T細(xì)胞和B細(xì)胞的相互作用等過程，其結(jié)果是血清中抗體水平降低或特異性抗體對(duì)抗原的反 應(yīng)喪失?；颊叩湫偷谋憩F(xiàn)為由包膜性細(xì)菌所致的反復(fù)鼻竇炎和肺炎，如肺炎球菌、流感嗜血桿菌（b型和非

46、特征型）和金葡萄球菌。有時(shí)肺炎支原體、腸病毒和腸道寄生蟲也可引起相應(yīng)病理改變。大多這些缺陷的治療依賴于-球蛋白治療，免疫球蛋白替代治療主要是經(jīng)靜脈途徑，并同時(shí)進(jìn)行短期和長(zhǎng)期給予抗生素，以及必要時(shí)給予更有效的治療措施。表15中列舉了已采用的或正試用的治療低球蛋白血癥的不同方案。因?yàn)榇祟惢颊叩姆尾考膊】沙孰[匿性發(fā)生或進(jìn)行性發(fā)展，所以每年給予胸片和肺功能檢查十分必要。 表1.免疫檢查方案可疑異常篩選實(shí)驗(yàn)確定實(shí)驗(yàn)抗體缺乏血清IgM、IgG、IgA水平IgG對(duì)蛋白（白喉、破傷風(fēng)、流感）和脂多糖（肺炎球菌、流感嗜血桿菌）的反應(yīng)IgM抗體的等血凝素滴度反應(yīng)B細(xì)胞數(shù)量（總B細(xì)胞CD20和B細(xì)胞表面產(chǎn)生的IgM

47、-、IgG-、IgA-、IgD體外免疫球蛋白合成血清IgG亞型的水平細(xì)胞介導(dǎo)的免疫缺陷總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)遲發(fā)性皮膚變態(tài)反應(yīng)（白喉、破 傷風(fēng)、念珠菌、PPD）HIV抗體檢測(cè)補(bǔ)體缺陷CH50或CH100對(duì)經(jīng)典途徑的活性APH50對(duì)選擇途徑的活性血清C2、C3、C4、C5和因子B 的水平吞噬細(xì)胞缺乏NBT檢測(cè)：呼吸爆發(fā)活性（CGD缺乏）血清IgE水平：HIE總T細(xì)胞數(shù)量和 T細(xì)胞亞群（CD3、CD4、CD8）T細(xì)胞功能測(cè)定：用有絲分裂原、抗原或同種異體抗原（混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)）刺激測(cè)定其反應(yīng)，淋巴因子的產(chǎn)生，細(xì)胞毒產(chǎn)生Th和Ts活性的測(cè)定酶學(xué)檢查（ADA、PNP）:確定相應(yīng)酶缺乏其他特異性成分的水平C1酯

48、酶抑制水平C1酯酶功能成分白細(xì)胞粘附蛋白分析：CD11a/CD18、CD11KbCD18、CD11c/CD18粘附和聚集趨化和隨機(jī)運(yùn)動(dòng)吞噬檢測(cè)呼吸爆發(fā)活性：化學(xué)發(fā)光、氧自由根產(chǎn)生殺菌活性實(shí)驗(yàn)酶學(xué)檢測(cè)：MPO、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶細(xì)胞色素b或細(xì)胞蛋白測(cè)定（CGD）1）X-連鎖-球蛋白缺乏血癥X-連鎖-球蛋白缺乏血癥（XLA或Brut on ' s-球蛋白缺乏血癥）是一種常見的先天性免疫缺陷，新生兒的 發(fā)生率約1/50,000。產(chǎn)生免疫球蛋白的 B細(xì)胞成熟受抑（VhDJh重組被阻斷）導(dǎo)致血清免疫球蛋白缺乏或嚴(yán)重 減少、循環(huán)成熟B細(xì)胞缺乏、所有淋巴組織中的漿細(xì)胞缺乏。T淋巴細(xì)胞數(shù)量和功能完

49、整。遺傳缺陷為性連鎖隱性遺傳。新近研究證實(shí)其異?？赡芪挥赬染色體近端（q21.3-q22 ），并與酪氨酸蛋白激酶基因缺陷有關(guān)（Bruton ' s酪氨酸激酶，btk ）。在母體抗體消耗之后（出生后4-6個(gè)月），患者即發(fā)展為鼻竇炎、肺炎、菌血癥、及帶包膜的G+/G-菌性腦膜炎，如流感嗜血桿菌、肺炎球菌、金葡菌、綠膿桿菌和肺炎支原體等?？ㄊ戏文蚁x所致的呼 吸道疾病和蘭氏賈第鞭毛蟲所致的消化道感染也常見，盡管病毒感染較少見，但腸病毒（polio & echo ）和肝炎病毒也可引起嚴(yán)重的或致死性感染。多達(dá)20%的患者發(fā)生自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。近5%的患者發(fā)生淋巴瘤和其他淋巴

50、網(wǎng)狀性惡性病變。IgG水平很低（100 mg/dl），而且IgA和IgM也常難以發(fā)現(xiàn)。治療每3-4周給予IVIG，維持免疫球蛋白水平不低于500mg/dl。對(duì)進(jìn)行性慢性支擴(kuò)、肺纖維化并導(dǎo)致心肺衰竭的患者，在積極給予抗生素和IVIG治療的同時(shí)，可行支氣管肺灌洗術(shù)。必須避免接種活病毒減毒疫苗。近來已經(jīng)敲除小鼠btk基因，探索基因治療的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。?低球蛋白血癥的治療I.靜脈免疫球蛋白或肌肉 球蛋白指征：靜脈途徑用于因嚴(yán)重抗體形成障礙導(dǎo)致的原發(fā)性免疫缺陷肌肉-球蛋白可用于經(jīng)費(fèi)不足的原發(fā)性免疫缺陷劑量：IVIG : 400-700mg/kg q3-4w，維持血漿谷水平 >500mg/dl。IMI

51、G : 100 mg/kg q3w 或 1/3 前劑量 qwII .抗生素A .靜脈抗生素：根據(jù)病人的臨床和肺功能、結(jié)合痰培養(yǎng)及藥敏結(jié)果，可考慮給予長(zhǎng)期間的治療（>2-3周）。B.吸入抗生素：將靜脈抗生素（尤其是頭孢菌素）霧化后進(jìn)行治療，可在靜脈治療結(jié)束后維持1-3個(gè)月，如病情有輕度加重，可結(jié)合口服抗生素治療。C. 口服抗生素：根據(jù)癥狀、肺功能和胸片，有必要連用2-3種抗生素，并進(jìn)行循環(huán)使用之，可取得一定療效。III 肺部物理治療A 拍擊和體位引流B. 呼吸正壓面罩通氣C. 扣擊背心IV . Dnase增強(qiáng)對(duì)粘液性分泌物的運(yùn)動(dòng)、清除和排出V.Cimetidi ne實(shí)驗(yàn)性治療VI .IL-

52、2、IFN-實(shí)驗(yàn)性治療2）普通變異性免疫缺陷普通變異性免疫缺陷（common variable immunodeficiency, CVI ）并不常見，一般來說是由于B細(xì)胞激活或分化不同程度的缺陷，導(dǎo)致IgG低血漿水平和IgA或IgM水平受抑。B細(xì)胞可能正常、增高或降低,T細(xì)胞數(shù)量和功能隨時(shí)間推移而惡化。CVI發(fā)生機(jī)制可能包括 TH-產(chǎn)生的細(xì)胞因子受體缺陷，內(nèi)源性同型免疫球蛋白轉(zhuǎn)位受抑，自身抗體介導(dǎo)的 B或T淋巴細(xì)胞損傷。有時(shí)因 TH細(xì)胞因子產(chǎn)生紊亂，導(dǎo)致細(xì)胞性免疫缺陷。本病呈家族性遺傳，并不限于X-連鎖或常染色體遺傳，有些患者出現(xiàn)6號(hào)染色體MHC區(qū)域的異常。臨床上以幼兒或成人復(fù)發(fā)性鼻竇-肺感

53、染或慢性支擴(kuò)為特征。胸部影象可見肺不張、支擴(kuò)、和/或間質(zhì)病變，伴阻塞性或限制性肺功能障礙，其發(fā)生率為XLA的2倍（XLA肺部病變的發(fā)生率為 30-40% ）。從而提示CVI患者易出現(xiàn)T細(xì)胞功能缺陷，而 XLA則發(fā)生較少。部分CVI患者發(fā)展為少見的肺實(shí)質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)或結(jié)節(jié)病樣肉芽腫。另外,CVI也可伴惡性貧血（30% ）、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、SLE、特發(fā)性血小板減少性紫癜、白血病、淋巴瘤（尤多見于女性）、胃腸道腫瘤（胃癌）和惡性胸腺瘤（10%）?？傮w而言，CVI患者腫瘤的發(fā)生率近正常人的10倍。治療同XLA。目前所采用的試驗(yàn)性治療主要是基于對(duì)淋巴細(xì)胞生物學(xué)活性的研究,如使用樹脂酸（retinoicac

54、id。類似物促進(jìn)B淋巴細(xì)胞分化，組胺受體拮抗劑（ cimitidine?？煽朔M胺受體對(duì)T細(xì)胞抑制的調(diào)節(jié)，并增加免疫球蛋白的產(chǎn)生。最近的研究表明，每月一次皮下給予聚乙二醇結(jié)合性IL-2，詣在通過調(diào)節(jié) T淋巴細(xì)胞的功能（產(chǎn)生IFN-、IL-2、IL-4等）促進(jìn)B細(xì)胞的功能。3）選擇性IgG亞型缺乏選擇性IgG亞型（1、2、3或4亞型）缺乏者常可導(dǎo)致反復(fù)鼻竇-肺感染。lgG2亞型缺乏雖可產(chǎn)生抗體，但抗感染的能力下降，導(dǎo)致反復(fù)感染。研究結(jié)果提示IFN-和IL-6可提升IgG亞型的生成，但對(duì)lgG2亞型缺乏者無效，因?yàn)镮gG2亞型抗體的產(chǎn)生主要是靠脂多糖殘基的刺激，而對(duì)破傷風(fēng)或白喉類毒素蛋白抗原的反應(yīng)

55、正常。IgG2缺乏可同時(shí)伴IgG4亞型缺乏、IgA缺乏、Wiskott-Aldrich 綜合癥和ataxia-telangiectasia。此類患者易發(fā)生 嚴(yán)重肺炎和中耳炎。選擇性lgG3缺乏也易出現(xiàn)反復(fù)鼻竇-肺部感染，但其具體機(jī)制仍不明，此類患者對(duì)流感或風(fēng)疹病毒的反應(yīng)異常。在治療上可根據(jù)病情選擇抗生素、肺灌洗，對(duì)特異性抗原反應(yīng)無效者可給予IVIG替代療法。4）選擇性IgA缺乏選擇性IgA缺乏為最常見的先天性體液免疫缺陷，發(fā)生率為1/700人，其中約1%的兒童反復(fù)發(fā)生感染?？赡苤饕怯绊懏a(chǎn)生IgA的B細(xì)胞的分化受抑。典型的表現(xiàn)是 IgA缺陷患者外周血不僅成熟B細(xì)胞的數(shù)量正常，而且CD4+和CD

56、8+的數(shù)量和比例均正常。選擇性IgA缺乏的定義為：血清lgA5mg/dl為重度缺乏；5mg/dl血清IgA水平2 SD年齡，為部分缺陷。 近50%IgA缺乏的患者伴lgG2或其他類型的IgG缺乏。治療同上。5）高IgM免疫缺陷高IgM免疫缺陷主要是由于正常個(gè)體發(fā)生的B淋巴細(xì)胞中產(chǎn)生的lgM+的B細(xì)胞分化為IgG-和IgA-分泌型細(xì)胞的過程被阻斷，使患者缺乏或IgA、IgE和IgG水平明顯降低，而IgM水平明顯升高，循環(huán)血液中可見僅產(chǎn)生IgM或IgD的成熟B細(xì)胞和漿細(xì)胞，以及淋巴組織高度增生。反復(fù)中性粒細(xì)胞減少， 可能繼發(fā)于自身免疫，并與體液免疫缺陷同時(shí)存在。目前的研究數(shù)據(jù)提示高IgM缺陷是由于T細(xì)胞的B細(xì)胞配體DC40異常表達(dá)或功能缺陷的結(jié)果。CD40為共刺激受體，介導(dǎo)同型免疫球蛋白之間的轉(zhuǎn)換?？梢娪赬-連鎖和常染色體隱性遺傳。X-連鎖病患是由于T細(xì)胞分子CD40配體異常，其物理圖譜位