糖尿病的胰島素治療(湘雅醫(yī)院)

1、 胰島素概論胰島素概論 胰島素分泌與血糖的關(guān)系胰島素分泌與血糖的關(guān)系 胰島素治療的適應(yīng)證胰島素治療的適應(yīng)證 胰島素治療的方法胰島素治療的方法 胰島素替代治療注意點(diǎn)胰島素替代治療注意點(diǎn)細(xì)胞種類細(xì)胞種類( (主要類型主要類型) )約占胰島細(xì)胞約占胰島細(xì)胞總數(shù)的總數(shù)的% %分泌物分泌物A A細(xì)胞細(xì)胞( ( ) )20%20%胰胰高血糖素高血糖素B B細(xì)胞細(xì)胞( ( ) )75%75%胰島胰島素、素、C C肽及胰島肽及胰島素原素原D D細(xì)胞細(xì)胞( ( ) )3-5%3-5%生長抑素及小量胃泌生長抑素及小量胃泌素素F F細(xì)胞細(xì)胞(PP)(PP)2%2%胰多肽胰多肽SSA A鏈鏈B B鏈鏈GLyLIeVa

2、lGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS胰島素胰島素結(jié)構(gòu)基因結(jié)構(gòu)基因m mRNARNA前前胰島素原胰島素原翻譯翻譯核糖體核糖體胰島素原胰島素原(86(86個(gè)氨基酸個(gè)氨基酸) )內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊折疊鋅鋅- -胰島素胰島素原六聚體原六聚體鋅鋅- -胰島素六聚體胰島素六聚體C C肽肽(31(31個(gè)氨基酸個(gè)氨

3、基酸) )酶酶高爾基體高爾基體儲(chǔ)存在同一個(gè)分泌顆粒中，儲(chǔ)存在同一個(gè)分泌顆粒中，總儲(chǔ)存量為總儲(chǔ)存量為300U300U酶酶葡萄糖葡萄糖葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶葡萄糖激酶G-6-PG-6-P代謝代謝信號(hào)信號(hào)ATPATPADPADPK K+ +ATPATP去極化去極化鈣內(nèi)流鈣內(nèi)流胰島素分泌胰島素分泌分泌顆粒分泌顆粒鈣內(nèi)流鈣內(nèi)流時(shí)間時(shí)間 ( (分鐘分鐘) )血漿胰島素血漿胰島素 U/LU/L0 020204040606080801001000 0303060609090第一時(shí)相第一時(shí)相第二時(shí)相第二時(shí)相靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌早餐午餐晚餐30302

4、02010100 07 78 89 9 1010 1111 1212 1 12 23 34 45 56 67 78 89 9a.ma.m. .p.m.p.m.7575505025250 0基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素胰島素胰島素(U/mL)(U/mL)血糖血糖(mg/dL)(mg/dL)時(shí)間時(shí)間基礎(chǔ)分泌：基礎(chǔ)分泌：24 24 單位單位/ /天天餐后分泌：餐后分泌：242426 26 單位單位/ /天天低血糖時(shí)低血糖時(shí) ( (血糖血糖30mg/dl,1.67mmol/L ):30mg/dl,1.67mmol/L ):停止分泌停止分泌內(nèi)源胰島素先進(jìn)入肝臟內(nèi)源胰島素先進(jìn)入肝臟,50%-6

5、0%,50%-60%在肝臟代謝在肝臟代謝; ;門脈血胰島素是外周動(dòng)脈的門脈血胰島素是外周動(dòng)脈的2-32-3倍倍, ,靜脈的靜脈的3-43-4倍倍半衰期半衰期: :內(nèi)源胰島素內(nèi)源胰島素5 5分鐘分鐘, , 靜脈注射外源胰島素靜脈注射外源胰島素2020分鐘分鐘C C肽肽 :5%:5%在肝臟代謝在肝臟代謝; ;C C肽半壽期肽半壽期:11.1 :11.1 分鐘分鐘; ; C C肽外周血濃度是胰島素的肽外周血濃度是胰島素的5 5倍倍胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷：胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷：2 2型糖尿病發(fā)病機(jī)理型糖尿病發(fā)病機(jī)理 胰島素胰島素 敏感性敏感性 胰島素胰島素 分泌分泌大血管病變大血管病變 30

6、% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10%100% 100% 2型型 糖尿病糖尿病 糖耐量低減糖耐量低減 出現(xiàn)胰島出現(xiàn)胰島 素抵抗素抵抗 正常糖代謝正常糖代謝 細(xì)胞功能衰竭細(xì)胞功能衰竭 細(xì)胞功能細(xì)胞功能(%)(%)Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-12580 02020404060608080100100- - -12-12- - -10-10- - -8-8- - -6-6- - -4-4- - -

7、2-20 02 24 46 6診斷后年數(shù)診斷后年數(shù)UKPDSUKPDS單用格列本脲、氯磺丙脲、二甲雙胍單用格列本脲、氯磺丙脲、二甲雙胍( (肥胖肥胖) )HbA1cHbA1c控制在控制在8%8%以下病例以下病例 3 3年年 半數(shù)半數(shù) 6 6年年 35-38%35-38% 9 9年年 16-21%16-21%結(jié)論：結(jié)論： 單一藥物治療效差，逐年減退。早期聯(lián)合治療對(duì)單一藥物治療效差，逐年減退。早期聯(lián)合治療對(duì)強(qiáng)化血糖控制、延緩胰島細(xì)胞功能衰竭至關(guān)重要強(qiáng)化血糖控制、延緩胰島細(xì)胞功能衰竭至關(guān)重要Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000Matthaei S, et

8、 al. Endocr Rev 21:585,2000病人教育病人教育飲食控制飲食控制鍛煉鍛煉二甲雙胍二甲雙胍噻唑烷二酮噻唑烷二酮磺脲類磺脲類胰島素胰島素80 120 160 80 120 160 200 200空腹血糖空腹血糖 ( (mg/dl)mg/dl)10010080806060404020200 0OGTTOGTT時(shí)平均時(shí)平均胰島素水平胰島素水平( (mU/l)mU/l)l 對(duì)合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未對(duì)合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達(dá)標(biāo)的患者達(dá)標(biāo)的患者l 口服降糖藥治療繼發(fā)失效，可予胰島素聯(lián)合治療口服降糖藥治療繼發(fā)失效，可予胰島素聯(lián)合治療l 對(duì)難以分型的

9、消瘦患者（對(duì)難以分型的消瘦患者（BMI18.5kg/mBMI22次胰島素注射次胰島素注射, , 可考慮停用胰島素促分可考慮停用胰島素促分泌劑泌劑 外源胰島素用量接近生理劑量時(shí)改成替代治療外源胰島素用量接近生理劑量時(shí)改成替代治療 先停用口服藥改為先停用口服藥改為INS INS 替代治療替代治療 INSINS替代后，日劑量需求大（替代后，日劑量需求大（IR IR 狀態(tài)）再聯(lián)合口狀態(tài)）再聯(lián)合口服藥治療：如增敏劑，服藥治療：如增敏劑，aa糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑 替代治療：內(nèi)生胰島功能很差或存在口服藥治療禁忌證替代治療：內(nèi)生胰島功能很差或存在口服藥治療禁忌證 多使用基礎(chǔ)胰島素給藥及針對(duì)餐后高血糖的胰島

10、素給藥多使用基礎(chǔ)胰島素給藥及針對(duì)餐后高血糖的胰島素給藥聯(lián)合聯(lián)合 基礎(chǔ)胰島素設(shè)定：基礎(chǔ)胰島素設(shè)定： NPH:NPH:起效時(shí)間起效時(shí)間3 3小時(shí)，達(dá)峰時(shí)間小時(shí)，達(dá)峰時(shí)間6 68 8小時(shí)，持續(xù)時(shí)間小時(shí)，持續(xù)時(shí)間14141616小時(shí)。小時(shí)。 NPHNPH睡前劑量設(shè)定要個(gè)體化，逐漸調(diào)至滿意劑量。睡前劑量設(shè)定要個(gè)體化，逐漸調(diào)至滿意劑量。 基礎(chǔ)量設(shè)置過?。翰颓把窍陆挡粷M意基礎(chǔ)量設(shè)置過小：餐前血糖下降不滿意 基礎(chǔ)量設(shè)置過大：可能造成夜間低血糖基礎(chǔ)量設(shè)置過大：可能造成夜間低血糖替代治療要求：替代治療要求：基礎(chǔ)鋪墊好，餐前基礎(chǔ)鋪墊好，餐前R R不應(yīng)過大不應(yīng)過大替代治療的胰島素日劑量：應(yīng)在生理劑量范圍。替代治療的

11、胰島素日劑量：應(yīng)在生理劑量范圍。過低，不利于血糖控制過低，不利于血糖控制過高，外源性高胰島素血癥，易發(fā)生低血糖及體重增加過高，外源性高胰島素血癥，易發(fā)生低血糖及體重增加 兩次注射兩次注射/ /日日兩次預(yù)混胰島素或自己混合短效兩次預(yù)混胰島素或自己混合短效中長效胰島素中長效胰島素 優(yōu)點(diǎn)：簡單優(yōu)點(diǎn)：簡單注意點(diǎn)：注意點(diǎn)：1 1）早餐后）早餐后2 2h h血糖滿意時(shí)血糖滿意時(shí)1111AmAm左右可能發(fā)生低血糖左右可能發(fā)生低血糖 2 2）午飯后血糖控制可能不理想，考慮加用口服藥，如）午飯后血糖控制可能不理想，考慮加用口服藥，如 糖糖 苷酶抑制劑或二甲雙胍，苷酶抑制劑或二甲雙胍， 3 3）晚餐前）晚餐前NP

12、HNPH用量過大，可能導(dǎo)致前半夜低血糖用量過大，可能導(dǎo)致前半夜低血糖 4 4）晚餐前）晚餐前NPHNPH用量不足，可導(dǎo)致用量不足，可導(dǎo)致FPGFPG控制不滿意控制不滿意三次注射三次注射 早餐前早餐前 午餐前午餐前 晚餐前晚餐前 R R R + NPHR R R + NPH接近生理狀態(tài)接近生理狀態(tài) 注意點(diǎn)：注意點(diǎn)： 量大時(shí)量大時(shí) 12 12Am-3AmAm-3Am低血糖低血糖 NPH NPH晚餐前晚餐前 量小時(shí)量小時(shí) FBGFBG控制不好控制不好四次注射四次注射 R R R NPH R R R NPH 睡前睡前目前臨床上常使用的方案目前臨床上常使用的方案符合大部分替代治療符合大部分替代治療五次注

13、射五次注射 R R R R R R 三餐前三餐前 NPH 8AmNPH 8Am左右左右 NPHNPH睡前睡前 兩次兩次NPHNPH占占30305050日劑量，三次日劑量，三次R R占其余部分占其余部分 是皮下注射給藥方式中非常符合生理模式的給是皮下注射給藥方式中非常符合生理模式的給藥方式藥方式胰島素泵治療胰島素泵治療采用連續(xù)皮下胰島素輸注方式采用連續(xù)皮下胰島素輸注方式符合生理需要符合生理需要適用于胰島素敏感，容易發(fā)生低血糖的患者適用于胰島素敏感，容易發(fā)生低血糖的患者多用于多用于1 1型糖尿病患者型糖尿病患者費(fèi)用昂貴費(fèi)用昂貴 1 1型糖尿病型糖尿病 妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病 妊娠合并糖尿病妊娠合

14、并糖尿病 初發(fā)初發(fā)2 2型糖尿病型糖尿病, ,血糖較高時(shí)血糖較高時(shí), ,短期強(qiáng)化短期強(qiáng)化 在理解力和自覺性高的在理解力和自覺性高的2 2型糖尿病病人型糖尿病病人, ,當(dāng)用當(dāng)用相對(duì)簡單的胰島素治療方案不能達(dá)到目的時(shí)相對(duì)簡單的胰島素治療方案不能達(dá)到目的時(shí), ,可考慮強(qiáng)化治療可考慮強(qiáng)化治療 2 2型糖尿病型糖尿病, ,發(fā)生各種應(yīng)激發(fā)生各種應(yīng)激, ,感染感染, ,手術(shù)等手術(shù)等, ,血血糖控制不佳時(shí)糖控制不佳時(shí)1.1.有嚴(yán)重低血糖危險(xiǎn)增加的病人有嚴(yán)重低血糖危險(xiǎn)增加的病人 例如例如: : 最近有嚴(yán)重低血糖史者、對(duì)低血糖缺乏感知者、最近有嚴(yán)重低血糖史者、對(duì)低血糖缺乏感知者、AddisonAddison氏病、

15、氏病、 阻滯劑治療者、阻滯劑治療者、 垂體功能低下者垂體功能低下者2.2.幼年和高年齡患者幼年和高年齡患者3.3.有糖尿病晚期并發(fā)癥者有糖尿病晚期并發(fā)癥者( (已行腎移植除外已行腎移植除外) )4.4.有其它縮短預(yù)期壽命的疾病或醫(yī)療情況有其它縮短預(yù)期壽命的疾病或醫(yī)療情況5.5.酒精中毒和有藥物成癮者酒精中毒和有藥物成癮者6.6.精神病或精神遲緩者精神病或精神遲緩者 美國美國DCCTDCCT對(duì)對(duì)14411441例例1 1型型DM6.5DM6.5年研究年研究,INS,INS強(qiáng)化治療組強(qiáng)化治療組: : 視網(wǎng)脈病變危險(xiǎn)視網(wǎng)脈病變危險(xiǎn)76%,76%,進(jìn)展進(jìn)展54%,54%,增殖性增殖性視網(wǎng)脈病變等視網(wǎng)脈

16、病變等47%;47%; 尿蛋白尿蛋白40mg/24h40mg/24h風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)39%,39%,尿蛋白尿蛋白300mg/24h300mg/24h風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)54%;54%; 臨床神經(jīng)病變發(fā)生率臨床神經(jīng)病變發(fā)生率60%60%日本熊本（日本熊本（KumamotoKumamoto）110110例例2 2型型DM 6DM 6年研究年研究,INS,INS強(qiáng)化強(qiáng)化治療治療: : 強(qiáng)化組強(qiáng)化組 對(duì)照組對(duì)照組 p p視網(wǎng)脈病變發(fā)生視網(wǎng)脈病變發(fā)生 7.7% 32% 0.0397.7% 32% 0.039視網(wǎng)脈病變惡化視網(wǎng)脈病變惡化 19.2% 44% 0.04919.2% 44% 0.049DMDM腎病發(fā)生腎病發(fā)生 7

17、.7% 28% 0.037.7% 28% 0.03原原DMDM腎病加重腎病加重 11.5% 32% 0.04411.5% 32% 0.04451025102例例DM2DM2治療研究治療研究, , 強(qiáng)化治療可使強(qiáng)化治療可使: : DMDM任何并發(fā)癥發(fā)生任何并發(fā)癥發(fā)生 25%25% 微血管病變微血管病變 25% P = 0.009925% P = 0.0099 心肌梗塞心肌梗塞 16% P = 0.05216% P = 0.052 白內(nèi)障摘除白內(nèi)障摘除 24% P = 0.04624% P = 0.046 視網(wǎng)膜病變視網(wǎng)膜病變 21% P = 0.01521% P = 0.015 白蛋白尿白蛋白尿

18、 33% P = 0.000633% P = 0.0006 胰島素強(qiáng)化治療常見方案胰島素強(qiáng)化治療常見方案類型類型 早餐前早餐前 中餐前中餐前 晚餐前晚餐前 睡前睡前注射胰島素注射胰島素方案方案1 RI RI RI NPH1 RI RI RI NPH方案方案2 RI RI RI2 RI RI RIULUL方案方案3 RI3 RIUL RI RIUL RI RIULUL方案方案4 RI RI RI UL4 RI RI RI UL方案方案5 RI5 RINPH NPH / /RI RI NPHRI RI NPHCSII RI RI RI CSII RI RI RI 按病情輕重估計(jì)按病情輕重估計(jì): :

19、全胰切除病人日需要全胰切除病人日需要4040- -5050單位；單位；多數(shù)病人可從每日多數(shù)病人可從每日1818- -2424單位開始單位開始國外主張國外主張 1 1型病人按型病人按0.50.5- -0.8u/Kg0.8u/Kg體重體重, ,不超過不超過1.0u/Kg1.0u/Kg體重體重. .2 2型初始劑量按型初始劑量按0.30.3- -0.8u/Kg0.8u/Kg體重體重, ,最大劑量可超過最大劑量可超過1.0u/Kg1.0u/Kg體重體重. .早餐多早餐多 中餐少中餐少 晚餐中量晚餐中量 睡前小睡前小RI 25RI 25 30% RI1530% RI15 20% RI 2020% RI

20、20 25% NPH20%25% NPH20% 胰島素泵（胰島素泵（CSIICSII） 基礎(chǔ)胰島素（基礎(chǔ)胰島素（Basal） 基礎(chǔ)胰島素用來調(diào)整兩餐間和夜間的肝糖原輸出。基礎(chǔ)胰島素用來調(diào)整兩餐間和夜間的肝糖原輸出。 餐前大劑量（餐前大劑量（Bolus） 用來處理食物中的葡萄糖使其進(jìn)入肝臟、骨骼肌等用來處理食物中的葡萄糖使其進(jìn)入肝臟、骨骼肌等的胰島素的胰島素每日胰島素總量每日胰島素總量 根據(jù)體重計(jì)算（尚未使用胰島素）根據(jù)體重計(jì)算（尚未使用胰島素）一日總量體重一日總量體重0.440.44（0.3-1.0U0.3-1.0U） 根據(jù)用泵前的用量計(jì)算（血糖控制尚可）根據(jù)用泵前的用量計(jì)算（血糖控制尚可） 一日總量用泵前胰島素用量一日總量用泵前胰島素用量(75%-80%)(75%-80%) 根據(jù)胰島素總量計(jì)算根據(jù)胰島素總量計(jì)算起始基礎(chǔ)量一日總量起始基礎(chǔ)量一日總量5050注意：注意：1 1）一般個(gè)人用戶可從單一基礎(chǔ)率開始，將基礎(chǔ)率總量）一般個(gè)人用戶可從單一基礎(chǔ)率開始，將基礎(chǔ)率總量平均分配到平均分配到2424小時(shí)內(nèi)，根據(jù)次日一天的血糖監(jiān)測結(jié)果小時(shí)內(nèi)，根據(jù)次日一天的血糖監(jiān)測結(jié)果判斷是否要增加第二個(gè)基礎(chǔ)率。判斷是否要增加第二個(gè)基礎(chǔ)率。2 2）臨床一般分三至五段：）臨床一般分三至五段：0 0：00-00-4 4：0000amam； 4 4：00am-9